一种2-氯烟酸的制备方法

摘要

本发明涉及一种2‑氯烟酸的制备方法，在有机溶剂中，一定温度下以2‑羟基吡啶经由羧基化、氯化等二步反应得到产物2‑氯烟酸。本发明方法原料来源多且成本优势明显，制备方法更加安全、方便，总收率高且三废较少，特别是能够避开三氯氧膦或三光气的使用，有利于工业化。

权利要求

1.一种2‑氯烟酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）在氮气保护下向反应容器中依次加入含杂原子的强极性溶剂、2‑羟基‑吡啶、碱、二氧化碳，搅拌均匀后升至设定温度140‑190℃、设定二氧化碳的压力为0.1MPa‑6MPa；在此温度下保温至总物料中2‑羟基‑吡啶液相色谱归一含量＜1%；降温、酸洗结晶烘干得到2‑羟基烟酸；所述含杂原子的强极性溶剂为DMF、DMA、DMSO、NMP、环丁砜、DMI中的一种或多种，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、碳酸氢钠、醋酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氟化钾、吡啶、三乙胺中的任意一种；

（2）在氮气保护下向反应容器中依次加入卤代烃类溶剂、2‑羟基烟酸、氯化试剂，搅拌均匀后升至140‑190℃；在此温度下保温至总物料中2‑羟基烟酸液相色谱归一含量＜1%；降温、碱洗、结晶烘干得到2‑氯烟酸，所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿中的一种或多种；

步骤（1）、步骤（2）的反应式为：

。

2.根据权利要求1所述的一种2‑氯烟酸的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述2‑羟基‑吡啶和所述碱的摩尔比为1:1‑10，所述含杂原子的强极性溶剂的用量和所述2‑羟基‑吡啶的摩尔比为1‑10:1，步骤（2）中，所述的2‑羟基烟酸和所述氯化试剂的摩尔比为1:1‑10，所述卤代烃类溶剂的用量和所述2‑羟基烟酸的摩尔比为1‑10:1。

3.根据权利要求1所述的一种2‑氯烟酸的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述氯化试剂为氯气、氯化氢、二氯亚砜、氯化铜、氯化铁、次氯酸钠、亚氯酸钠中的任意一种。

说明书

一种2‑氯烟酸的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种2‑氯烟酸的制备方法，具体涉及一种以2‑羟基吡啶经由羧基化、氯化等二步反应得到产物2‑氯烟酸的方法。

背景技术

[0002] 2‑氯烟酸是医药和农药中间体，在农药方面，可用于合成除草剂烟嘧磺隆、吡氟酰草胺、杀菌剂啶酰菌胺等，在医药方面，可用于合成抗艾滋病药奈韦拉平、抗抑郁药米氮平、
消炎药普拉洛芬、抗炎镇痛药尼氟灭酸和烟甲灭酸等。文献中报道的合成方法主要有两种：
一是多步环合法合成，过程复杂且收率不稳定，用到三光气或者三氯氧膦为原料，由于全国
园区限制使用，其使用受限制并且三废较多不好控制；二是采用烟酸氧化、三氯氧膦氯化工
艺合成，过程中同样采用易产生大量含磷废水的三氯氧膦，很难放量至生产阶段。

发明内容

[0003] 本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种2‑氯烟酸的制备方法。

[0004] 实现本发明目的的技术方案是：一种2‑氯烟酸的制备方法，包括以下步骤：

[0005] (1)在有机溶剂中，一定温度下加入2‑羟基‑吡啶和碱、二氧化碳带压羧基化反应得到产物2‑羟基烟酸；

[0006] (2)在有机溶剂中，一定温度下加入2‑羟基‑烟酸和氯化试剂氯化化反应得到产物2‑氯烟酸；

[0007] 步骤(1)、步骤(2)的反应式为：

[0008]

[0009] 上述技术方案包括以下步骤：

[0010] (1)在氮气保护下向反应容器中依次加入有机溶剂、2‑羟基‑吡啶、碱、二氧化碳，搅拌均匀后升至设定温度、设定压力；在此温度下保温至总物料中2‑羟基‑吡啶液相色谱归
一含量＜1％；降温、酸洗结晶烘干得到2‑羟基烟酸；

[0011] (2)在氮气保护下向反应容器中依次加入有机溶剂、2‑羟基烟酸、氯化试剂，搅拌均匀后升至设定温度；在此温度下保温至总物料中2‑羟基烟酸液相色谱归一含量＜1％；降
温、碱洗、结晶烘干得到2‑氯烟酸。

[0012] 上述技术方案步骤(1)中，所述2‑羟基‑吡啶和所述碱的摩尔比为1:1‑10，所述有机溶剂的用量和所述2‑羟基‑吡啶的摩尔比为1‑10:1，所述二氧化碳的压力为0.1MPa‑
6MPa；步骤(2)中，所述的2‑羟基烟酸和所述氯化试剂的摩尔比为1:1‑10，所述有机溶剂的
用量和所述2‑羟基烟酸的摩尔比为1‑10:1。

[0013] 上述技术方案步骤(1)、步骤(2)中，所述设定温度为20‑200℃。

[0014] 上述技术方案步骤(1)、步骤(2)中，所述有机溶剂为卤代烃类溶剂、芳香族类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、醇类溶剂、含杂原子的强极性溶剂中的任意一种。

[0015] 上述技术方案步骤(1)中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、碳酸氢钠、醋酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氟化钾、吡啶、三乙胺中的任意一种。

[0016] 上述技术方案步骤(2)中，所述氯化试剂为氯气、氯化氢、二氯亚砜、氯化铜、氯化铁、次氯酸钠、亚氯酸钠中的任意一种。

[0017] 较优地，上述技术方案所述设定温度为140‑190℃。

[0018] 上述技术方案所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿中的一种或多种，所述芳香族类溶剂为氯苯、甲苯、二甲苯中的一种或多种，所述醚类溶剂为四氢呋喃，所述酯
类溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯中的一种或两种，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一
种或多种，所述含杂原子的强极性溶剂DMF、DMA、DMSO、NMP、环丁砜、DMI中的一种或多种。

[0019] 采用上述技术方案后，本发明具有以下积极的效果：

[0020] 本发明提供一种2‑氯烟酸的制备方法，在有机溶剂中，一定温度下以2‑羟基吡啶经由羧基化、氯化等二步反应得到产物2‑氯烟酸。本发明方法原料来源多且成本优势明显，
制备方法更加安全、方便，总收率高且三废较少，特别是能够避开三氯氧膦或三光气的使
用，有利于工业化。

具体实施方式

[0021] 为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明
一部分实施例，而不是全部的实施例。

[0022] (实施例1)制备2‑羟基烟酸

[0023] 小试制备目标产物：

[0024] 500mL高压釜中投入2‑羟基‑吡啶19g(0.20mol)、碳酸钾55.2g(0.4mol)、NMP100g，加热搅拌，设定二氧化碳0.6MP，升温至180℃反应5h，降温，泄压后减压回收NMP，回收率
95％，加入50mL水，调pH＝2后搅拌结晶、抽滤得＞98％的目标物2‑羟基烟酸23.6g，收率
85％。

[0025] (实施例2)制备2‑羟基烟酸

[0026] 中试制备目标产物：

[0027] 3000L的不锈钢高压反应釜投入190kg2‑羟基‑吡啶、552kg碳酸钾、600kgNMP、设定二氧化碳0.8MPa，缓慢升温至180℃反应5h，降温，泄压后减压回收NMP，回收率93％；回收毕
加入水500kg，用浓盐酸调节pH＝2，20℃搅拌30min离心得到＞98％的目标物2‑羟基烟酸
220kg，收率83％。

[0028] (实施例3)制备2‑氯烟酸

[0029] 小试制备目标产物：

[0030] 500mL反应瓶中投入2‑羟基烟酸27.8g(0.20mol)、二氯亚砜14.2g(0.24mol)、二氯乙烷100g，加热搅拌回流，反应4h，先常压、后减压回收含多余二氯亚砜的二氯乙烷，可以直
接套用，回收率95％，降温加入50mL水，调pH＝7后搅拌结晶、抽滤得＞97％的目标物2‑氯烟
酸27.6g，收率88％。

[0031] (实施例4)制备2‑氯烟酸

[0032] 中试制备目标产物：

[0033] 3000L的搪瓷反应釜投入278kg2‑羟基烟酸、142kg二氯亚砜、600kg二氯乙烷，加热搅拌回流，反应4h，先常压、后减压回收含多余二氯亚砜的二氯乙烷，可以直接套用，回收率
92％；回收毕加入水500kg，用氢氧化钠调节pH＝7，20℃搅拌30min离心得到＞97％的目标
物2‑氯烟酸265kg，收率85％。

[0034] 以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡
在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保
护范围之内。