一种肾移植抗感染药物剂量预测模型的构建方法转让专利
申请号 : CN202110259617.5
文献号 : CN113035369B
文献日 : 2021-12-03
发明人 : 楼燕 , 洪东升 , 何玲娟 , 杨希
申请人 : 浙江大学
摘要 :
权利要求 :
1.一种肾移植抗感染药物给药剂量预测模型的构建方法,其特征在于,包括以下步骤:S1. 采集患者的临床信息及血浆样本,经HPLC方法检测,得到目标药物的血药浓度数据;
S2. 使用非线性混合效应模型程序对血药浓度数据进行分析,采用一室模型或二室模型的一级消除动力学估算方法得到血药浓度的模拟数据,计算相应模型的药代动力学参数;
采用公式(1)来表示个体间变异(IIV):Pi = TV(P) × exp(ηi) (1);
公式(1)中,TV(P)为药代动力学参数的典型值,ηi是指第i患者的药代动力学参数随机2
变量,正态分布的均值为零,方差ω;
采用公式(2)、公式(3)或公式(4)表示原因不明的变异:Y = IPRED + ε (2);
Y = IPRED × exp(ε) (3);
Y = IPRED × exp(ε1) + ε2 (4);
公式(2)、(3)和(4)中,Y为观测值,IPRED为个体预测浓度,而ε是对称分布的变量,均值2
为零,而方差为σ;
S3. 引入协变量,进行模型拟合,考察不同因素对药动学参数的影响,构建群体药动学模型;所述协变量包括连续协变量和分类协变量;所述连续协变量包括性别、年龄、身高、体重、身体质量指数、肾小球滤过率、血清肌酐、血尿素氮、葡萄糖、谷丙转氨酶、天冬氨酸转氨酶、白蛋白、球蛋白、总蛋白、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、白细胞、血红蛋白、红细胞比容和/或血小板;所述分类协变量包括性别、清除率和/或分布体积;
S4. 模型评价:通过诊断拟合优度曲线的可视化检验来评估最终模型的性能;使用非参数bootstrap评估模型的稳健性,在1000次重复的蒙特卡罗模拟的基础上,采用可视化检验来评估模型的预测性能;计算每个采样时间模拟数据分布的5%、50%和95%分位数,将模拟数据的百分位数与观测数据的相应百分位数进行比较;在蒙特卡罗 模拟的基础上,采用归一化预测分布误差评价模型的预测性能;
所述药物为达托霉素。
2.根据权利要求1所述的构建方法,其特征在于,步骤S1中,所述HPLC方法的色谱条件为:
色谱柱的规格为长度250 mm、内径4.6 mm、粒度3.5~5 μm;
采用A为(NH4)3PO4溶液、B为乙腈的二元流动相体系,用体积分数为66%~70% A溶液作为流动相,进行等度洗脱;
流速:1.0~2.0 mL/min;
进样量20~30 μL;
柱温33~35℃;
检测波长214 nm。
3.根据权利要求2所述的构建方法,其特征在于,所述色谱柱采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充物的反相色谱柱。
4.根据权利要求2所述的构建方法,其特征在于,所述(NH4)3PO4溶液浓度为20~24 mM,pH为3.3~3.4。
5.根据权利要求1所述的构建方法,其特征在于,步骤S1中,所述临床信息包括基本信息、疾病状态指标和肝肾功能指标。
6.根据权利要求1所述的构建方法,其特征在于,步骤S3中,所述协变量的选择方法为:采用指数模型对个体间变异和原因不明的变异进行估算,利用似然比检验方法对目标函数值(OFV)的差异进行统计比较,最终根据OFV值的变化、参数估计和拟合优度图以及生理合理性来选择不同的协变量。
7.根据权利要求6所述的构建方法,其特征在于,检验水平定为0.05,若加入某一因素后,OFV的改变大于3.83,则将该因素加入模型,反之则剔除;将检验水平定为0.01,逐一向后剔除全量回归模型中各影响因素,若OFV的改变大于6.63,认为该因素有显著意义,予以保留,反之则剔除,得到最终模型。
8.根据权利要求1所述的构建方法,其特征在于,所述拟合优度曲线包括:观察值与个体预测值、观察值与群体预测值、条件加权残差与时间、条件加权残差与群体预测值。
说明书 :
一种肾移植抗感染药物剂量预测模型的构建方法
技术领域
背景技术
活水平。目前肾移植术后患者面临的主要问题有两个:排斥反应和感染。目前肾移植患者常
用的抗感染药物包括万古霉素、达托霉素等。万古霉素的广泛使用导致了耐药性和万古霉
素耐药金黄色葡萄球菌的出现,达托霉素是一种安全有效的治疗肾移植患者革兰氏阳性感
染的药物,可作为万古霉素的替代药物来治疗这些感染。达托霉素为环脂类抗生素,通常用
于革兰氏阳性感染包括复杂的皮肤和皮肤结构感染,右侧感染性心内膜炎、菌血症、脑膜
炎、败血症、尿路感染,甚至对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA),耐万古霉素阳性菌(VRE)
和抗肺炎链球菌均有效。临床上对达托霉素耐药的革兰氏阳性细菌并不常见,而达托霉素
的肾毒性较低,因此对于肾功能低下的新近肾移植患者,达托霉素比万古霉素更适用。而在
肾脏移植临床治疗过程中发现,不同的肾脏移植患者即使对于同一种药物治疗存在明显差
异。
疗效反应进一步做出调整。但是这种给药方案对于一部分肾脏移植患者却收效甚差,甚至
还有患者会出现严重的不良反应。药物是把“双刃剑”,合理应用有效而安全的药物可以防
治疾病,但如果用药失当,则可能会对人体造成伤害。据统计目前全球有1/3病人死于不合
理用药,而不是疾病本身。
际药物代谢能力和疾病状态出发来制定个体化的精准给药剂量的推荐,通过个体化的用药
指导,降低肾脏移植患者不良事件发生的风险,提高有效性,以期达到“精准医疗”、“个性化
用药”、“合理用药”的目标,更好的保障人民群众的身体健康与安全,提高医院合理用药的
水平。
的模型是否可以外推到肾移植患者身上。因此,研究达托霉素在肾移植患者体内的群体药
代动力学模型具有重要意义。
发明内容
算相应模型药动学参数;基于自举法、可视化预测检验和归一化预测分布误差对得到的模
型药动学参数进行相关假设检验及估计,完成稳定性和预测能力评价等步骤。
代动力学参数;
随机变量η,正态分布的均值为零,方差ω;
均值为零,而方差为σ;
视化检验(VPC)来评估模型的预测性能;计算每个采样时间模拟数据分布的5%、50%和
95%分位数,将模拟数据的百分位数与观测数据的相应百分位数进行比较;在蒙特卡罗 模
拟的基础上,采用归一化预测分布误差(NPDE)评价模型的预测性能;
和不同体重的虚拟患者进行模拟,分析预估各种治疗方案对该患者个体的预期药效和不良
反应风险,进一步判断候选方案与患者是否匹配,以确定患者最合适的个体化用药方案,最
终生成初步治疗方案报告。
乙腈加入体积为1、2、4倍时的提取率。结果表明,乙腈加入体积为3倍时,达托霉素的提取效
率较高。考虑到不同品牌牙膏样品的致密性、黏度等不同,为了避免由于已经加入量过低而
导致回收偏低,故乙腈加入体积选择3倍。
速:1.0~2.0mL/min;进样量20~30μL;柱温33~35℃;检测波长214nm。
的使用寿命。
标物在色谱柱上的保留时间和分离度,本发明采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充物的反相
色谱柱可以实现目标物达托霉素的快速有效分离,并能保障良好的峰形。
指标(如心电图、血压、血脂)、和肝肾功能指标(如肾小球滤过率、肝酶水平、尿素水平) 等。
终根据OFV值的变化、参数估计和拟合优度图以及生理合理性来选择不同的协变量。
纳入具有显著性;当△OFV(χ,df=1,P<0.01)降低时,其变化幅度为6.63,认为后向剔除具
有显著性。即:将检验水平定为0.05,若加入某一因素后,OFV的改变大于3.83,则将该因素
加入模型,反之则剔除;将检验水平定为0.01,逐一向后剔除全量回归模型中各影响因素,
若OFV的改变大于6.63,认为该因素有显著意义,予以保留,反之则剔除,得到最终模型。
算,利用似然比检验方法对目标函数值(OFV)的差异进行统计比较,最终根据OFV值的变化、
参数估计和拟合优度图以及生理合理性来选择不同的协变量。
氮)、GLU(葡萄糖)、ALT(谷丙转氨酶)、AST(天冬氨酸转氨酶)、ALB(白蛋白)、GLB(球蛋白)、
TP(总蛋白)、TCHO(总胆固醇)、LDL(低密度脂蛋白)、 HDL(高密度脂蛋白)、WBC(白细胞)、HB
(血红蛋白)、HCT(红细胞比容)和PLT (血小板);所述分类协变量包括性别、清除率和分布
体积。
群体预测值(PRED)。使用(1)NPDE的分位数图,(2)NPDE的直方图, (3)NPDE随时间的散点
图,和(4)NPDE与PRED的散点图来总结NPDE的结果。如果预测性能良好,NPDE得分将遵循均
值为零(t检验)、方差不具有统计学差异(Fisher检验) 的正态分布(Shapiro‑Wilk检验)。
当MIC =1mg/L时,使用最终模型确定的参数计算日剂量:
min、 30mL/min、45mL/min、60mL/min、75mL/min和90mL/min。
单异速模型比基础模型有更好的拟合和性能。
间动态变化的规律,以此来探讨“浓度‑时间‑效应”三者之间的关系,从而较为准确和全面
的量化和评价,抗感染药物在一定的剂量和给药方案下对肾移植术后患者的影响。
随意选取一个跟肾脏疾病的病理情况以及药效相关的指标都可以作为协变量。本发明以临
床大样本为数据基础,通过科学分析,从众多的指标中选择合理的指标对总体药效进行综
合性量化评价,以相应病理状态下肾小球滤过率、清除率和分布体积为“肾移植”关键指标,
以性别、年龄、身高、体重、BMI(身体质量指数)、血清肌酐、BUN(血尿素氮)、GLU(葡萄糖)、
ALT (谷丙转氨酶)、AST(天冬氨酸转氨酶)和PLT(血小板)等为建模关键数据,综合考虑了
样本个体差异的统计学分布,科学设计了能定量评价药物参与的变异动力学系统,建立了
肾移植抗感染治疗评价的关键指标体系和评价支撑点,并经过群体药动学模型验证指标体
系的科学准确性,解决了传统动力学测定均值比较的研究方法的弊端,创造性地提出了肾
移植人群药代动力学(PPK)模型,能有效解决抗感染药物给药过程中具体给药剂量、方案制
定的问题。
应风险,为临床医生调整给药剂量提供参考并不直接用于治疗。
变化说明机体状态的改善。因此,为实现无人为主观选择及偏好的综合评价,本发明基于自
举法、可视化预测检验和归一化预测分布误差对最终模型的稳定性和预测能力进行了评
价,本申请所建立的模型可反映整体药效空间随时间的动力学变化。
确的给药剂量预测,以提高有效性、降低不良反应风险,使医生快速、准确地对患者进行用
药治疗。
附图说明
测值,半透明的蓝色阴影区域代表最终模型基于模拟的95%置信区间。
图;(ⅳ)为NPDE和PRED值的散点图。
具体实施方式
剂、方法和设备。
效学最密切的关联是最大血浆浓度(Cmax)与最小抑菌浓度MIC之比,以及血浆浓度‑时间曲
线 (AUC0‑24h)下面积与MIC之比。针对复杂的皮肤和软组织感染、血液感染、心内膜炎的治疗
用量,FDA推荐剂量的4~6mg/kg/24h,但如果肌酐清除率小于30mL/min,推荐剂量为 4~
6mg/kg/48h,但是不同患者的药代动力学特点差异很大,应进行个体化给药。
于 24.3μg/mL,这一指标可能与CPK升高有关系。因此,给予达托霉素大剂量时应监测CPK水
平。而达托霉素血清谷浓度小于3.18μg/mL与不良预后有独立关系。
以达托霉素为例子,说明肾移植抗感染药物剂量预测模型。
预测检验和归一化预测分布误差对最终模型的稳定性和预测能力进行评价;在建立模型的
基础上,根据肾移植患者的肾功能和体重制定达托霉素个体化用药剂量的推荐,进而生成
初步治疗方案报告。具体如下:
的达托霉素治疗,并且使用常规治疗药物监测至少测定了8个浓度。取样稀疏的患者被排除
在本研究之外。从电子病历中回顾性收集以下信息:年龄、身高、体重、肾小球滤过率水平、
其他肝肾功能的临床实验室检查及相关因素。
待分析。
度洗脱,其保留时间分别在9.3、12.3min。流速:1.0mL/min,分析时间: 16min;进样量30μL。
素检测结果的影响。研究发现,洗脱体积为62%A时,达托霉素出峰时间太长,均在20min 以
上;洗脱体积为70%A~74%A时,达托霉素出峰时间明显缩短,出峰较早,但在70%A~
74%A洗脱时,部分样品在达托霉素出峰位置附近出现干扰峰,综合考虑分离时效性和分离
效果,选择洗脱体积为66%A检测效果最佳。
发现,不同pH值模式下,实际样品检测中达托霉素出峰位置附近的干扰峰较多,对达托霉素
的检测存在一定干扰;而且会影响检出限。采用pH为3.3进行检测,既可减少干扰峰,又可获
得合适的检出限。
http://www.r‑project.org)和Xpose(版本4.5.3;http://xpose.sourceforge.net)。在整
个模型建立过程中,采用了一阶条件估算方法(FOCE‑I)。
ADVAN3‑TRANS4。采用公式(1)来解释个体间变异性(IIV):
随机变量η,正态分布的均值为零,方差ω;
均值为零,而方差为σ,参数在模型拟合过程中进行估计。
氮)、GLU(葡萄糖)、ALT(谷丙转氨酶)、AST(天冬氨酸转氨酶)、ALB(白蛋白)、GLB(球蛋白)、
TP(总蛋白)、TCHO(总胆固醇)、LDL(低密度脂蛋白)、HDL (高密度脂蛋白)、WBC(白细胞)、HB
(血红蛋白)、HCT(红细胞比容)和PLT(血小板)。分类协变量包括性别、清除率和分布体积。
择不同的协变量。当△OFV(χ,df=1,P<0.05)降低时,其变化幅度为3.83,认为前向纳入具
2
有显著性;当△OFV(χ,df=1,P<0.01)降低时,其变化幅度为6.63,认为后向剔除具有显著
性。
(PRED)。
果参数估计值的 95%置信区间中有任何一个值为零,则认为其不可靠。
评估一个模型的模拟是否能够再现观察数据的中心趋势和随时间变化的情况。将模拟数据
的百分位数与观测数据的相应百分位数进行比较。
PRED的散点图来总结NPDE的结果。如果预测性能良好,NPDE得分将遵循均值为零(t检验)、
方差不具有统计学差异(Fisher检验)的正态分布(Shapiro‑Wilk检验)。
配,以确定患者最合适的个体化用药方案,最终生成初步治疗方案报告。该初步治疗方案包
括具体药物治疗方案、药物剂量、预期药效和不良反应风险。
在这些患者中,纳入分析的患者的临床特征总结见表1。
(CL)上的WT和GFR,V1上的WT的简单异速模型比基础模型具有更好的拟合和性能。达托霉素
的最终模型表示为:
室分布容积为2.46L。在建立模型的基础上,本发明能够根据肾移植患者的肾功能和体重制
定个性化推荐剂量方案。
积,V2为外周室分布容积。
分布体积为“肾移植”关键指标,以性别、年龄、身高、体重、BMI(身体质量指数)、血清肌酐、
BUN(血尿素氮)、GLU(葡萄糖)、ALT(谷丙转氨酶)、AST(天冬氨酸转氨酶) 和PLT(血小板)等
为建模关键数据,综合考虑了样本个体差异的统计学分布,科学设计了能定量评价药物参
与的变异动力学系统,建立了肾移植抗感染治疗评价的关键指标体系和评价支撑点,并经
过群体药动学模型验证指标体系的科学准确性,解决了传统动力学测定均值比较的研究方
法的弊端,创造性地提出了肾移植人群药代动力学(PPK)模型,能有效解决个体化治疗过程
中具体剂量推荐方案制定的问题。
的拟合数据有较大提高。
功,说明模型较为稳定。
性检验p值为0.004,Fisher方差测试假定值是0.405,t检验p值是0.008),结合QQ图和直方
图也证实了NPDE的正态分布。
点,可能提示毒性风险增加;同时,根据患者的真实药物浓度,可以通过该模型的贝叶斯方
法提供更合适的推荐剂量和个体化的给药方案。
间动态变化的规律,以此来探讨“浓度‑时间‑效应”三者之间的关系,从而较为准确和全面
的量化和评价,抗感染药物在一定的剂量和给药方案下对肾移植术后患者的影响。
域的技术人员应该明了,对本发明的任何改进,对本发明所选用原料的等效替换及辅助成
分的添加、具体方式的选择等,均落在本发明的保护范围和公开范围之内。