一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法和纯化方法

摘要

本发明公开了一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法和纯化方法，以式Ⅰ阿瑞匹坦为原料，在适当的有机溶剂及纯化水的存在下，通过饱和碳酸氢钠调节pH，与磷试剂在膦酶的作用下进行缩合反应得到产品溶液；产品溶液经过超滤膜过滤除去膦酶，经过柱层析除掉过量的磷试剂后，再经酸化洗脱，低温浓缩至干后，加入甲醇析出固体，抽滤，甲醇洗涤，收集固体，该固体即为粗产品；在粗产品中加入适量甲醇，再加入2当量葡甲胺，搅拌溶解后再次经低温浓缩，少量甲醇溶解并滴入乙醇/乙腈体系的溶剂中，低温搅拌析晶，抽滤后得式Ⅱ所示的产品福沙匹坦二甲葡胺。本发明提供的制备方法和纯化方法反应条件比较温和，对设备要求低，安全性高。

权利要求

1.一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法和纯化方法，其特征在于，所述制备方法主要包括以下内容：以式Ⅰ阿瑞匹坦为原料，在适当的有机溶剂及纯化水的存在下，通过饱和碳酸氢钠调节pH，与磷试剂在膦酶的作用下进行缩合反应得到产品溶液；产品溶液经过超滤膜过滤除去膦酶，经过柱层析除掉过量的磷试剂后，再经酸化洗脱，低温浓缩至干后，加入甲醇析出固体，抽滤，甲醇洗涤，收集固体，该固体即为粗产品；

所述粗产品的纯化方法包括以下内容：在粗产品中加入适量甲醇，再加入2当量葡甲胺，搅拌溶解后再次经低温浓缩，少量甲醇溶解并滴入乙醇/乙腈体系的溶剂中，低温搅拌析晶，抽滤后得式Ⅱ所示的产品福沙匹坦二甲葡胺；

2.如权利要求1所述的一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法和纯化方法，其特征在于：所述的有机溶剂为甲酸乙酯、醋酸乙酯、醋酸异丙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯中的任意一种或几种的组合。

3.如权利要求1所述的一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法和纯化方法，其特征在于：所述的磷试剂为磷酸、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠中的任意一种或几种的组合。

4.如权利要求1所述的一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法和纯化方法，其特征在于：所述制备方法中，阿瑞匹坦、有机溶剂、纯化水、磷试剂、膦酶的质量比是：4.0～6.0：45～48：

90～95：60～70：1。

5.如权利要求1所述的一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法和纯化方法，其特征在于：所述缩合反应的温度为15～25℃；所述缩合反应的时间为8～12小时。

6.如权利要求1所述的一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法和纯化方法，其特征在于：所述柱层析是以大孔吸附树脂层析，洗脱剂为纯化水。

7.如权利要求1所述的一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法和纯化方法，其特征在于：所述膦酶为PPDK。

8.如权利要求1所述的一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法和纯化方法，其特征在于：所述乙醇/乙腈体系中，乙醇与乙腈的体积比例为1：2～5。

说明书

一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法和纯化方法

技术领域

[0001] 本发明涉及医药化工技术领域，具体而言涉及一种福沙匹坦二甲葡胺的制备和纯化方法。

背景技术

[0002] 由于铂类、阿霉素等多种抗肿瘤药物在使用过程中会产生严重的呕吐反应，急性剧烈的恶心、呕吐可能导致患者脱水、电解质紊乱、营养不良，严重者可能因消化道粘膜损伤而出血、感染甚至死亡，从而使患者对化疗心存恐惧，依从性明显降低，结果导致化疗减量或中止治疗，严重影响治疗效果。因而，止吐药物是抗肿瘤的辅助治疗领域；同时，止吐药物也被用于手术呕吐的预防和治疗。随着近代社会肿瘤发病率的不断提高，止吐药物的市场容量也水涨船高，一直呈增长态势。2005年止吐药物的用药金额为2.5亿元，到2009年已达到5.7亿元。

[0003] NK‑1受体拮抗剂是一种具有全新作用机制的止吐药物，通过抑制P物质向脑神经发送一种产生恶心和呕吐的信号，从而起到止吐作用。2003年阿瑞匹坦作为第一个NK‑1受体拮抗剂首次在美国上市，开启该领域新的研究方向。它可以有效的预防化疗引起的急性恶心和呕吐，而其突出优点是还可以同时预防化疗中的呕吐和延迟性呕吐。2009年默克公司阿瑞匹坦销售额为3.13亿美元，且自从其上市以来其用药金额就一直呈现良好的增长态势。而福沙匹坦是阿瑞匹坦的前体药物，他们在药效上是相当的，且是注射剂型。在治疗过程中，有时呕吐患者口服给药难以实现,这时就需要通过直肠或静脉给药的方式，所以福沙匹坦对于口服阿瑞匹坦来说是个很好的补充。

发明内容

[0004] 针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法和纯化方法。

[0005] 本发明解决技术问题所采用的技术方案是：一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法和纯化方法，所述制备方法主要包括以下内容：以式Ⅰ阿瑞匹坦为原料，在适当的有机溶剂及纯化水的存在下，通过饱和碳酸氢钠调节pH，与磷试剂在膦酶的作用下进行缩合反应得到产品溶液；产品溶液经过超滤膜过滤除去膦酶，经过柱层析除掉过量的磷试剂后，再经酸化洗脱，低温浓缩至干后，加入甲醇析出固体，抽滤，甲醇洗涤，收集固体，该固体即为粗产品；

[0006] 所述粗产品的纯化方法包括以下内容：在粗产品中加入适量甲醇，再加入2当量葡甲胺，搅拌溶解后再次经低温浓缩，少量甲醇溶解并滴入乙醇/乙腈体系的溶剂中，低温搅拌析晶，抽滤后得式Ⅱ所示的产品福沙匹坦二甲葡胺；

[0007]

[0008] 进一步地，所述的有机溶剂为甲酸乙酯、醋酸乙酯、醋酸异丙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯中的任意一种或几种的组合。优选地有机溶剂为乙酸丁酯。

[0009] 进一步地，所述的磷试剂为磷酸、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠中的任意一种或几种的组合。优选地磷试剂为磷酸氢钠。

[0010] 进一步地，所述制备方法中，阿瑞匹坦、有机溶剂、纯化水、磷试剂、膦酶的质量比是：4.0～6.0：45～48：90～95：60～70：1。

[0011] 进一步地，所述缩合反应的温度为15～25℃，优选地温度为20～25℃；所述缩合反应的时间为8～12小时。

[0012] 进一步地，所述柱层析是以大孔吸附树脂层析，洗脱剂为纯化水。

[0013] 进一步地，所述膦酶为PPDK(pyruvate phosphate dikinase)。

[0014] 进一步地，所述乙醇/乙腈体系中，乙醇与乙腈的体积比例为1：2～5。优选地比例为1:1。

[0015] 本发明的有益效果是：现有技术中采用的制备方法，通常需要使用丁基锂、六甲基二硅基氨基钠或六甲基二硅基氨基钾等强碱作为缩合试剂；再经过氢化获得目标产品。强碱及氢化对设备及反应条件要求苛刻，安全性比较低。本发明提供的制备方法和纯化方法反应条件比较温和，对设备要求低，安全性高。

附图说明

[0016] 图1为根据实施例4的制备方法所得目标化合物的1H NMR图。

[0017] 图2为根据实施例4的制备方法所得目标化合物的HPLC图。

具体实施方式

[0018] 下面通过具体实施例来进一步说明本发明。但这些实例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。

[0019] 实施例1

[0020] 于500mL三口烧瓶中加入10.68g中间体(式Ⅰ所示化合物)，加入100mL甲酸乙酯溶解固体，开启搅拌，加入纯化水(50mL)，控制温度至15～20℃，加入磷化酶PPDK(pyruvate phosphate dikinase，2.15克)，通过缓慢加入磷酸氢钠的水溶液(14.2克溶于150mL水中)。同时通过点位滴定仪滴加饱和碳酸氢钠溶液控制体系内的pH值在8.3～8.6之间。TLC(n‑hexane/EtOA＝1/2)显示原料消失，约8小时，停止反应，静置分相。水相经过超滤膜过滤滤去磷化酶。收集滤液，经过大孔树脂滤去过量的磷酸氢钠。使用0.05mol/L稀盐酸洗脱产品，收集滤液，25℃减压浓缩蒸干，所得剩余物溶于甲醇中，继续搅拌2小时后析出白色固体，抽滤，甲醇洗涤，抽干得白色固体(8.0g，13.03mmol)。将固体加入24mL甲醇中，并加入葡甲胺(5.09克，26.05mmol)，室温搅拌1小时后体系澄清。将甲醇溶液滴入乙醇/乙腈(240.0mL,1:
1)，低温析晶后抽滤。收集固体，得固体：10.3克，总收率：51.3％,HPLC纯度95.2％。计算值:
C,44.23；H,5.62；O,25.48，检测值:C,44.21；H,5.62；O,25.47。

[0021] 实施例2

[0022] 于500mL三口烧瓶中加入10.68g中间体(式Ⅰ所示化合物)，加入100mL醋酸乙酯溶解固体，开启搅拌，加入纯化水(50mL)，控制温度至15～20℃，加入磷化酶PPDK(pyruvate phosphate dikinase，2.15克)，通过缓慢加入磷酸氢钠的水溶液(14.2克溶于150mL水中)。同时通过点位滴定仪滴加饱和碳酸氢钠溶液控制体系内的pH值在8.3～8.6之间TLC(n‑hexane/EtOA＝1/2)显示原料消失，约8小时，停止反应，静置分相。水相经过超滤膜过滤滤去磷化酶。收集滤液，经过大孔树脂滤去过量的磷酸氢钠。使用0.05mol/L稀盐酸洗脱产品，收集滤液，25℃减压浓缩蒸干，所得剩余物溶于甲醇中，继续搅拌2小时后析出白色固体，抽滤，甲醇洗涤，抽干得白色固体(9.38g，15.27mmol)。将固体加入28mL甲醇中，并加入葡甲胺(5.96克，30.53mmol)，室温搅拌1小时后体系澄清。将甲醇溶液滴入乙醇/乙腈(281.4mL,1:
1)，低温析晶后抽滤。收集固体，得固体：9.2克，总收率：45.8％,HPLC纯度94.3％。计算值:
C,44.23；H,5.62；O,25.48，检测值:C,44.21；H,5.63；O,25.43。

[0023] 实施例3

[0024] 于500mL三口烧瓶中加入10.68g中间体(式Ⅰ所示化合物)，加入100mL醋酸异丙酯溶解固体，开启搅拌，加入纯化水(50mL)，控制温度至15～20℃，加入磷化酶PPDK(pyruvate phosphate dikinase，2.15克)，通过缓慢加入磷酸氢钠的水溶液(14.2克溶于150mL水中)。同时通过点位滴定仪滴加饱和碳酸氢钠溶液控制体系内的pH值在8.3～8.6之间。TLC(n‑hexane/EtOA＝1/2)显示原料消失，约8小时，停止反应，静置分相。水相经过超滤膜过滤滤去磷化酶。收集滤液，经过大孔树脂滤去过量的磷酸氢钠。使用0.05mol/L稀盐酸洗脱产品，收集滤液，25℃减压浓缩蒸干，所得剩余物溶于甲醇中，继续搅拌2小时后析出白色固体，抽滤，甲醇洗涤，抽干得白色固体(10.72g，17.45mmol)。将固体加入32mL甲醇中，并加入葡甲胺(6.82克，34.90mmol)，室温搅拌1小时后体系澄清。将甲醇溶液滴入乙醇/乙腈(321.6mL,
1:1)，低温析晶后抽滤。收集固体，得固体：13.7克，总收率：68.2％,HPLC纯度98.6％。计算值:C,44.23；H,5.62；O,25.48，检测值:C,44.22；H,5.65；O,25.49。

[0025] 实施例4

[0026] 于500mL三口烧瓶中加入10.68g中间体(式Ⅰ所示化合物)，加入100mL醋酸异丙酯溶解固体，开启搅拌，加入纯化水(100mL)，控制温度至15～20℃，加入磷化酶PPDK(pyruvate phosphate dikinase，2.15克)，通过缓慢加入磷酸氢钠的水溶液(14.2克溶于150mL水中)，同时通过点位滴定仪滴加饱和碳酸氢钠溶液控制体系内的pH值在8.3～8.6之间。TLC(n‑hexane/EtOA＝1/2)显示原料消失，约8小时，停止反应，静置分相。水相经过超滤膜过滤滤去磷化酶。收集滤液，经过大孔树脂滤去过量的磷酸氢钠。使用0.05mol/L稀盐酸洗脱产品，收集滤液，25℃减压浓缩蒸干，所得剩余物溶于甲醇中，继续搅拌2小时后析出白色固体，抽滤，甲醇洗涤，抽干得白色固体(10.78g，17.55mmol)。将固体加入32mL甲醇中，并加入葡甲胺(6.86克，35.10mmol)，室温搅拌1小时后体系澄清。将甲醇溶液滴入乙醇/乙腈(323.4mL,1:1)，低温析晶后抽滤。收集固体，得固体：15.9克，收率：79.1％,HPLC纯度
99.29％，计算值:C,44.23；H,5.62；O,25.48，检测值:C,44.26；H,5.61；O,25.46。

[0027] 实施例5

[0028] 于500mL三口烧瓶中加入10.68g中间体(式Ⅰ所示化合物)，加入100mL醋酸异丙酯溶解固体，开启搅拌，加入纯化水(50mL)，控制温度至15～20℃，加入磷化酶PPDK(pyruvate phosphate dikinase，2.15克)，通过缓慢加入磷酸氢钠的水溶液(14.2克溶于150mL水中)，同时通过点位滴定仪滴加饱和碳酸氢钠溶液控制体系内的pH值在8.3～8.6之间。TLC(n‑hexane/EtOA＝1/2)显示原料消失，约8小时，停止反应，静置分相。水相经过超滤膜过滤滤去磷化酶。收集滤液，经过大孔树脂滤去过量的磷酸氢钠。使用0.05mol/L稀盐酸洗脱产品，收集滤液，25℃减压浓缩蒸干，所得剩余物溶于甲醇中，继续搅拌2小时后析出白色固体，抽滤，甲醇洗涤，抽干得白色固体(7.73g，12.58mmol)。将固体加入23.2mL甲醇中，并加入葡甲胺(6.86克，35.10mmol)，室温搅拌1小时后体系澄清。将甲醇溶液滴入乙醇/乙腈(232mL,1:1)，低温析晶后抽滤。收集固体，得固体：6.2克，收率：30.86％,HPLC纯度97.7％。计算值:C,
44.23；H,5.62；O,25.48，检测值:C,44.22；H,5.63；O,25.49。

[0029] 以上实施方式仅用于说明本发明，而并非对本发明的限制，有关技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，还可以做出各种变化和变型，因此所有等同的技术方案也属于本发明的范畴，本发明的专利保护范围应由权利要求限定。