一类2-芳基取代的偕二氟环丁烷类化合物及其制备方法

摘要

本发明公开了一类2‑芳基取代的偕二氟环丁烷类化合物及其制备方法。本发明的偕二氟环丁烷类化合物结构较为稳定，可以作为原料，更简单、方便、快捷地制备在医药学上具有高价值的化合物。此外，所述化合物的制备方法简单，以方便易得的取代亚甲基环丙烷为起始原料，在亲电氟试剂、亲核氟试剂和碱添加剂的作用下即可反应得到目标产物。所述反应底物适用性广，可制备多种取代偕二氟环丁烷类化合物。

权利要求

1.一种偕二氟环丁烷类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：式II化合物 在亲电氟试剂、亲核氟试剂、碱添加剂和溶剂存在的条件下发生反应即可得到目标产物；所述亲电氟试剂选自1‑氯甲基‑4‑氟‑1,4‑二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐、1‑氟‑4‑甲基‑1,4‑二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐或N‑氟代二苯磺酰亚胺；所述亲核氟试剂选自氟化氢吡啶溶液或氟化氢吡啶络合盐；所述碱添加剂选自吡啶、三乙胺、N,N‑二异丙基乙胺、二(三氟甲基磺酰)胺、乙酸钠、碳酸钠或叔丁醇钾；

所述偕二氟环丁烷类化合物或其药学上可接受的盐如式I：其中：Ar选自苯基、R1单取代或多取代苯基、杂环芳基；R选自氢、C1～C4烷基、苯基；R1选自卤素、氰基、硝基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基、C1～C4卤代烷氧基、C1～C4酯基、苯基、烷氧基苯。

2.根据权利要求1所述的偕二氟环丁烷类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：R1选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基、C1～C4卤代烷氧基、C1～C4酯基、苯基、C1～C4烷氧基苯。

3.根据权利要求1所述的偕二氟环丁烷类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：所述杂环芳基选自含有N、O、S或P的C5～C12芳香环。

4.根据权利要求1所述的偕二氟环丁烷类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：所述杂环芳基选自含有N、O、S或P的五元芳香环、六元芳香环、十一元芳香环或十二元芳香环。

5.根据权利要求1所述的偕二氟环丁烷类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、硝基甲烷、乙腈或取代苯；所述取代苯可为甲苯、联苯、苄氧基苯、异丙基苯、氟苯、氯苯、溴苯、碘苯、硝基苯、氰基苯、甲酸甲酯苯、萘的任意一种。

说明书

一类2‑芳基取代的偕二氟环丁烷类化合物及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类2‑芳基取代的偕二氟环丁烷类化合物及其制备方法。

背景技术

[0002] 偕二氟基团引入药物分子中可以改善药物的化学及生理性质，如增加亲脂性，提高稳定性，调节生物利用度等。目前只有少数几种可以合成邻位取代的偕二氟环丁烷类化
合物的方法，如下图所示，包括：a)烯烃和偕二氟烯烃发生环加成反应，反应机理如图1所
示；b)烯丙基偕二氟化物发生分子内自由基环化反应，反应机理如图2所示。

[0003] 上述方法虽然可以得到邻位取代的偕二氟环丁烷类化合物，但存在不少限制，如方法a)需要使用气体作为原料并在高温条件下反应，反应选择性差；方法b)需要对底物进
行预官能化。

发明内容

[0004] 本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明的第一个方面提出偕二氟环丁烷类化合物。

[0005] 本发明第二个方面提出上述偕二氟环丁烷类化合物的制备方法。

[0006] 根据本发明的第一个方面，提出了具有式I偕二氟环丁烷类化合物或其药学上可接受的盐：

[0007]

[0008] 其中：Ar选自苯基、R1单取代或多取代苯基、杂环芳基；R选自氢、C1～C4烷基、苯基。

[0009] 在本发明的一些实施方式中，R1选自卤素、氰基、硝基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基、C1～C4卤代烷氧基、C1～C4酯基、苯基、烷氧基苯。

[0010] 在本发明的一些优选的实施方式中，R1为氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基、C1～C4卤代烷氧基、C1～C4酯基、苯基、C1～C4烷氧基苯。

[0011] 在本发明的一些更优选的实施方式中，R1选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲酸甲酯基、苯基、苄氧基。

[0012] 在本发明的一些更优选的实施方式中，所述杂环芳基选自含有N、O、S或P的C5～C12芳香环。

[0013] 在本发明的一些更优选的实施方式中，所述杂环芳基选自含有N、O、S或P的五元芳香环、六元芳香环、十一元芳香环或十二元芳香环。

[0014] 在本发明的一些更优选的实施方式中，所述杂环芳基选自含有N或O的五元芳香环、六元芳香环、苯并五元芳香环或苯并六元芳香环。

[0015] 在本 发明 的一 些更 优选的 实 施方式 中 ，所述 杂环 芳基 选自自

[0016] 在本发明的一些更优选的实施方式中，Ar选自苯基、2‑氯苯基、2‑氰基取代苯基、2‑硝基取代苯基、3‑氰基取代苯基、4‑氟苯基、4‑氯苯基、4‑溴苯基、4‑碘苯基、4‑苯甲基、4‑
苯‑异丙基、4‑氰基取代苯基、4‑硝基取代苯基、4‑苯甲酸甲酯、4‑苯基取代苯基、4‑苄氧基
取代苯基、2,4‑二氯‑苯基、2‑溴‑4‑甲基‑苯基、2,2‑二氟‑1,3‑苯并二噁茂‑5‑基、联苯基。

[0017] 在本发明的一些更优选的实施方式中，所述具有式I偕二氟环丁烷类化合物或其药学上可接受的盐选自：

[0018] 根据本发明的第二个方面，提出了上述偕二氟环丁烷类化合物的制备方法，包括如下步骤：式II化合物 在亲电氟试剂、亲核氟试剂、碱添加剂和溶剂存在的条件下
发生反应即可得到目标产物。

[0019] 本发明中，所述反应的机理为：亲电氟试剂进攻式II化合物 的双键，发生双电子转移生成β氟取代的 再发生Wagner‑Meerwein重排(瓦格纳‑梅尔外因重
排)生成α氟取代 最后与亲核氟试剂进攻即可得到目标产物。

[0020] 在本发明的一些实施方式中，式II化合物 中，Ar和R的定义与上述相同。

[0021] 在本发明的一些优选的实施方式中，以4‑(2,2‑二氟环丁基)‑1,1'‑联苯制备为例，亲电氟试剂Selectfluor(1‑氯甲基‑4‑氟‑1,4‑二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)
盐)进攻4‑(环丙基亚甲基)‑1,1’‑联苯的双键，发生电子转移生成β氟取代的4‑(环丙基甲
基)‑1,1’‑联苯正离子，再发生Wagner‑Meerwein重排生成α氟取代的4‑(环丁烷)‑1,1’‑联
苯正离子，最后亲核氟试剂氟化氢吡啶进攻得到4‑(2,2‑二氟环丁基)‑1,1'‑联苯，其反应
机理如图3所示。

[0022] 在本发明的一些更优选实施方式中，所述亲电氟试剂选自1‑氯甲基‑4‑氟‑1,4‑二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(CAS号为：140681‑55‑6)、1‑氟‑4‑甲基‑1,4‑二氮杂
双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(CAS号为：159269‑48‑4)或N‑氟代二苯磺酰亚胺(CAS号
为：133745‑75‑2)。

[0023] 在本发明的一些更优选的实施方式中，所述亲核氟试剂选自氟化氢吡啶溶液或氟化氢吡啶络合盐。

[0024] 在本发明的一些更优选的实施方式中，所述碱添加剂选自吡啶、三乙胺、N,N‑二异丙基乙胺、二(三氟甲基磺酰)胺、乙酸钠、碳酸钠或叔丁醇钾。

[0025] 在本发明的一些更优选的实施方式中，所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、硝基甲烷、乙腈或取代苯；所述取代苯可为甲苯、联苯、苄氧基苯、异丙基苯、氟苯、氯苯、
溴苯、碘苯、硝基苯、氰基苯、甲酸甲酯苯、萘等。

[0026] 在本发明的一些更优选的实施方式中，所述式II化合物 与所述亲电氟试剂的摩尔比不小于1:1。

[0027] 在本发明的一些更优选的实施方式中，所述式II化合物 与所述亲核氟试剂的摩尔比不小于1:1。

[0028] 在本发明的一些更优选的实施方式中，所述式II化合物 与所述碱添加剂的摩尔比不小于1:1。

[0029] 本发明技术方案的有益效果为：

[0030] 本发明的偕二氟环丁烷类化合物结构较为稳定，可以作为原料，更简单、方便、快捷地制备在医药学上具有高价值的化合物。此外，所述化合物的制备方法简单，以方便易得
的取代亚甲基环丙烷为起始原料，在亲电氟试剂、亲核氟试剂和碱添加剂的作用下即可反
应得到目标产物。所述反应底物适用性广，可制备多种取代偕二氟环丁烷类化合物；同时，
所述方法反应条件温和，无需金属试剂，无需高温或高压，无需氮气保护，操作简便且后处
理简单，是一种高效合成取代偕二氟环丁烷类化合物的方法。

附图说明

[0031] 下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，其中：

[0032] 图1为背景技术中反应a)的反应机理示意图。

[0033] 图2为背景技术中反应b)的反应机理示意图。

[0034] 图3为本发明制备4‑(2,2‑二氟环丁基)‑1,1'‑联苯的反应机理示意图。

具体实施方式

[0035] 以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施
例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前
提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。

[0036] 实施例1

[0037] 本实施例制备了化合物2a，4‑(2,2‑二氟环丁基)‑1,1'‑联苯，英文名为4‑(2,2‑difluorocyclobutyl)‑1,1'‑biphenyl，具体过程为：

[0038] 向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(19.2mmol,96equiv HF)，40℃下搅拌15min后，加入4‑(环
丙基亚甲基)‑1,1’‑联苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌4h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸
氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真
空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为白色固体，收率为80％。

[0039] 化合物2a的结构式如下所示：

[0040]

[0041] 对化合物2a进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：

[0042] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.65–7.56(m,4H),7.45(t,J＝7.5Hz,2H),7.39–7.31(m,3H),4.08–3.95(m,1H),2.72–2.49(m,1H),2.32–2.20(m,1H),2.18–2.05(m,1H).

[0043] 19F NMR(376MHz,Chloroform‑d,composite pulse decoupling)δ‑80.46(d,J＝187.7Hz),‑111.67(d,J＝187.8Hz).

[0044] 13C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ140.9,140.4,134.6,128.9,128.5,127.4,127.3,127.2,121.8(dd,J＝292.2,275.8Hz),51.2(t,J＝21.8Hz),32.8(dd,J＝23.1,
21.3Hz),16.6(d,J＝17.7Hz).

[0045] HRMS(EI):m/z calculated for C16H14F2+(M)+:244.1058；Found:244.1062.

[0046] 实施例2

[0047] 本实施例制备了化合物2b，(2,2‑二氟环丁基)苯，英文名为(2,2‑difluorocyclobutyl)benzene，具体过程为：

[0048] 向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(12.8mmol,64equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入(环丙
基亚甲基)苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌2h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液淬
灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶
剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色液体，收率为75％。

[0049] 化合物2b的结构式如下所示：

[0050]

[0051] 对化合物2b进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：

[0052] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.41–7.35(m,2H),7.34–7.26(m,3H),4.07–3.91(m,1H),2.70–2.46(m,2H),2.29–2.03(m,2H).

[0053] 19F NMR(471MHz,Chloroform‑d,composite pulse decoupling)δ‑80.54(d,J＝187.9Hz),‑111.82(d,J＝188.0Hz).

[0054] 13C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ135.6,128.5,128.0,127.4,121.8(dd,J＝291.9,275.8Hz),51.4(t,J＝21.7Hz),32.7(dd,J＝23.1,21.0Hz),16.4(d,J＝17.7Hz).

[0055] HRMS(EI):m/z calculated for C10H10F2+[M]+:168.0745；found:168.0746.

[0056] 实施例3

[0057] 本实施例制备了化合物2c，1‑(2,2‑二氟环丁基)‑4‑甲基苯，英文名为1‑(2,2‑Difluorocyclobutyl)‑4‑methylbenzene，具体过程为：

[0058] 向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(12.8mmol,64equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入1‑(环
丙基亚甲基)‑4‑甲基苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌3h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸
氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真
空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为无色液体，收率为74％。

[0059] 化合物2c的结构式如下所示：

[0060]

[0061] 对化合物2c进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：

[0062] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.19–7.13(m,4H),4.02–3.84(m,1H),2.66–2.41(m,2H),2.34(s,3H),2.24–2.12(m,1H),2.11–2.00(m,1H).

[0063] 19F NMR(376MHz,Chloroform‑d,composite pulse decoupling)δ‑80.81(d,J＝187.4Hz),‑111.83(d,J＝187.5Hz).

[0064] 13C NMR(126MHz,Chloroform‑d)δ137.1,132.5,129.2,127.9,121.8(dd,J＝290.6,275.6Hz),51.1(t,J＝21.8Hz),32.7(dd,J＝23.2,21.3Hz),21.2,16.5(d,J＝
17.8Hz).

[0065] HRMS(EI):m/z calculated for C11H12F2+[M]+:182.0902；found:182.0901.

[0066] 实施例4

[0067] 本实施例制备了化合物2d，1‑(苄氧基)‑4‑(2,2‑二氟环丁基)苯，英文名为1‑(benzyloxy)‑4‑(2,2‑difluorocyclobutyl)benzene，具体过程为：

[0068] 向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(12.8mmol,64equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入1‑(苄
氧基)‑4‑(环丙基亚甲基)‑4‑甲基苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌3h后，加入饱和氯化钠溶液
和饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫
酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为白色固体，收率为42％。

[0069] 化合物2d的结构式如下所示：

[0070]

[0071] 对化合物2d进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：

[0072] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.46–7.37(m,4H),7.36–7.31(m,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,2H),6.97(d,J＝8.7Hz,2H),5.07(s,2H),3.98–3.82(m,1H),2.64–2.45(m,2H),
2.28–2.12(m,1H),2.08–1.95(m,1H).

[0073] 19F NMR(376MHz,Chloroform‑d,composite pulse decoupling)δ‑80.99(d,J＝187.5Hz),‑112.08(d,J＝187.5Hz).

[0074] 13C NMR(126MHz,Chloroform‑d)δ158.2,137.1,129.2,128.7,128.1,127.9,127.6,121.9(dd,J＝291.7,275.8Hz),114.9,70.2,50.8(t,J＝21.8Hz),32.7(t,J＝
22.8Hz),16.8(d,J＝18.0Hz).

[0075] HRMS(EI):m/z calculated for C17H16OF2+[M]+:274.1164；found:274.1165.

[0076] 实施例5

[0077] 本实施例制备了化合物2e，1‑(2,2‑二氟环丁基)‑4‑异丙苯，英文名为1‑(2,2‑difluorocyclobutyl)‑4‑isopropylbenzene，具体过程为：

[0078] 向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(19.2mmol,96equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入1‑(环
丙基亚甲基)‑4‑异丙基苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌2h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳
酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。
真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色液体，收率为34％。

[0079] 化合物2e的结构式如下所示：

[0080]

[0081] 对化合物2e进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：

[0082] 1H NMR(500MHz,Chloroform‑d)δ7.25–7.16(m,4H),3.93(dq,J＝15.3,10.2Hz,1H),2.91(hept,J＝6.9Hz,1H),2.65–2.45(m,2H),2.24–2.13(m,1H),2.11–2.01(m,1H),
1.25(d,J＝6.9Hz,6H).

[0083] 19F NMR(376MHz,Chloroform‑d,composite pulse decoupling)δ‑80.71(d,J＝187.6Hz),‑111.76(d,J＝187.5Hz).

[0084] 13C NMR(126MHz,Chloroform‑d)δ148.0,132.9,128.0,126.6,121.9(dd,J＝291.9,276.1Hz),51.2(t,J＝21.8Hz),33.9,32.8(dd,J＝23.2,21.3Hz),24.1,16.6(d,J＝
17.8Hz).

[0085] HRMS(EI):m/z calculated for C13H16F2+[M]+:210.1215；found:210.1216.

[0086] 实施例6

[0087] 本实施例制备了化合物2f，1‑(2,2‑二氟环丁基)‑4‑氟苯，英文名为1‑(2,2‑difluorocyclobutyl)‑4‑fluorobenzene，具体过程为：

[0088] 向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(19.2mmol,96equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入1‑(环
丙基亚甲基)‑4‑氟苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌4h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢
钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空
旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为无色液体，收率为43％。

[0089] 化合物2f的结构式如下所示：

[0090]

[0091] 对化合物2f进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：

[0092] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.25–7.17(m,2H),7.04(t,J＝8.7Hz,2H),3.99–3.85(m,1H),2.69–2.43(m,2H),2.28–2.13(m,1H),2.10–1.96(m,1H).

[0093] 19F NMR(376MHz,Chloroform‑d,composite pulse decoupling)δ‑80.80(d,J＝188.0Hz),‑112.34(d,J＝188.0Hz),‑115.47.

[0094] 13C NMR(126MHz,Chloroform‑d)δ162.2(d,J＝245.4Hz),131.3(d,J＝3.1Hz),129.6(d,J＝8.1Hz),121.6(dd,J＝292.3,275.4Hz),115.4(d,J＝21.4Hz),50.7(t,J＝
21.9Hz),32.7(dd,J＝23.2,21.2Hz),16.8(d,J＝17.7Hz).

[0095] 实施例7

[0096] 本实施例制备了化合物2g，1‑氯‑4‑(2,2‑二氟环丁基)苯，英文名为1‑chloro‑4‑(2,2‑difluorocyclobutyl)benzene，具体过程为：

[0097] 向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(19.2mmol,96equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入1‑(环
丙基亚甲基)‑4‑氯苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌3h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢
钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空
旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为无色液体，收率为60％。

[0098] 化合物2g的结构式如下所示：

[0099]

[0100] 对化合物2g进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：

[0101] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.34–7.29(m,2H),7.20–7.15(m,2H),4.06–3.79(m,1H),2.70–2.42(m,2H),2.29–2.14(m,1H),2.10–1.96(m,1H).

[0102] 19F NMR(376MHz,Chloroform‑d,composite pulse decoupling)δ‑80.58(d,J＝188.2Hz),‑112.03(d,J＝188.2Hz).

[0103] 13C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ134.0,133.3,129.4,128.7,121.5(dd,J＝293.5,276.7Hz),50.8(t,J＝21.9Hz),32.7(dd,J＝23.5,21.4Hz),16.6(d,J＝17.7Hz).

[0104] HRMS(EI):m/z calculated for C10H9ClF2+[M]+:202.0355；found:202.0356.

[0105] 实施例8

[0106] 本实施例制备了化合物2h，1‑溴‑4‑(2,2‑二氟环丁基)苯，英文名为1‑bromo‑4‑(2,2‑difluorocyclobutyl)benzene，具体过程为：

[0107] 向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(19.2mmol,96equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入1‑(环
丙基亚甲基)‑4‑溴苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌6h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢
钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空
旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为无色液体，收率为66％。

[0108] 化合物2h的结构式如下所示：

[0109]

[0110] 对化合物2h进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：

[0111] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.52–7.44(m,2H),7.16–7.09(m,2H),4.00–3.80(m,1H),2.69–2.44(m,2H),2.28–2.12(m,1H),2.10–1.94(m,1H).

[0112] 19F NMR(376MHz,Chloroform‑d,composite pulse decoupling)δ‑80.53(d,J＝188.2Hz),‑111.98(d,J＝188.2Hz).

[0113] 13C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ134.6,131.6,129.7,121.5(dd,J＝292.7,276.5Hz),121.4,50.87(t,J＝22.0Hz),32.7(t,J＝22.3Hz),16.5(d,J＝17.6Hz).

[0114] HRMS(EI):m/z calculated for C10H9BrF2+[M]+:245.9850；found:245.9851.

[0115] 实施例9

[0116] 本实施例制备了化合物2i，1‑(2,2‑二氟环丁基)‑4‑碘苯，英文名为1‑(2,2‑difluorocyclobutyl)‑4‑iodobenzene，具体过程为：

[0117] 向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(19.2mmol,96equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入1‑(环
丙基亚甲基)‑4‑碘苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌2h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢
钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空
旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为白色固体，收率为17％。

[0118] 化合物2i的结构式如下所示：

[0119]

[0120] 对化合物2i进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：

[0121] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.67(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(d,J＝8.2Hz,2H),4.01–3.81(m,1H),2.67–2.42(m,2H),2.27–2.12(m,1H),2.08–1.94(m,1H).

[0122] 19F NMR(376MHz,Chloroform‑d,composite pulse decoupling)δ‑80.49(d,J＝188.1Hz),‑111.90(d,J＝188.3Hz).

[0123] 13C NMR(126MHz,Chloroform‑d)δ137.6,135.2,130.0,121.4(dd,J＝292.4,275.7Hz),92.9,50.9(t,J＝21.9Hz),32.7(dd,J＝23.1,21.2Hz),16.4(d,J＝17.5Hz).

[0124] HRMS(EI):m/z calculated for C10H9F2I+[M]+:293.9712；found:293.9713.

[0125] 实施例10

[0126] 本实施例制备了化合物2j，1‑(2,2‑二氟环丁基)‑4‑硝基苯，英文名为1‑(2,2‑difluorocyclobutyl)‑4‑nitrobenzene，具体过程为：

[0127] 向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、氯化银(0.04mmol,20mmol％)和氟化氢吡啶(19.2mmol,96equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入1‑
(环丙基亚甲基)‑4‑硝基苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌24h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和
碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干
燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色液体，收率为68％。

[0128] 化合物2j的结构式如下所示：

[0129]

[0130] 对化合物2j进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：

[0131] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ8.26–8.19(m,2H),7.43–7.38(m,2H),4.14–3.99(m,1H),2.75–2.48(m,2H),2.36–2.22(m,1H),2.17–2.04(m,1H).

[0132] 19F NMR(376MHz,Chloroform‑d,composite pulse decoupling)δ‑79.78(d,J＝188.8Hz),‑111.68(d,J＝188.9Hz).

[0133] 13C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ147.3,143.0,128.9,123.7,121.2(dd,J＝293.3,275.5Hz),51.0(t,J＝22.0Hz),32.8(t,J＝22.0Hz),16.5(d,J＝17.1Hz).

[0134] HRMS(EI):m/z calculated for C10H9O2NF2+[M]+:213.0596；found:213.0595.

[0135] 实施例11

[0136] 本实施例制备了化合物2k，4‑(2,2‑二氟环丁基)苄腈，英文名为4‑(2,2‑difluorocyclobutyl)benzonitrile，具体过程为：

[0137] 向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(19.2mmol,96equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入4‑(环
丙基亚甲基)苯甲腈(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌24h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢
钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空
旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色液体，收率为64％。

[0138] 化合物2k的结构式如下所示：

[0139]

[0140] 对化合物2k进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：

[0141] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.68–7.61(m,2H),7.39–7.31(m,2H),4.09–3.92(m,1H),2.72–2.48(m,2H),2.32–2.20(m,1H),2.14–2.00(m,1H).

[0142] 19F NMR(376MHz,Chloroform‑d,composite pulse decoupling)δ‑79.87(d,J＝188.7Hz),‑111.73(d,J＝188.7Hz).

[0143] 13C NMR(126MHz,Chloroform‑d)δ140.9,132.3,128.8,121.2(dd,J＝292.5,274.6Hz),118.9,111.3,51.2(t,J＝22.2Hz),32.8(dd,J＝23.0,21.1Hz),16.3(d,J＝
17.3Hz).

[0144] HRMS(ESI‑TOF):m/z calculated for C11H9F2+[M+H]+:194.0776；found:194.0748.

[0145] 实施例12

[0146] 本实施例制备了化合物2l，4‑(2,2‑二氟环丁基)苯甲酸甲酯，英文名为methyl4‑(2,2‑difluorocyclobutyl)benzoate，具体过程为：

[0147] 向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(19.2mmol,96equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入4‑(环
丙基亚甲基)苯基乙酸酯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌10h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳
酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。
真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为无色液体，收率为73％。

[0148] 化合物2l的结构式如下所示：

[0149]

[0150] 对化合物2l进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：

[0151] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ8.05–7.97(m,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),4.09–3.94(m,1H),3.91(s,3H),2.68–2.47(m,2H),2.30–2.16(m,1H),2.15–2.04(m,1H).

[0152] 19F NMR(376MHz,Chloroform‑d,composite pulse decoupling)δ‑80.12(d,J＝188.4Hz),‑111.53(d,J＝188.3Hz).

[0153] 13C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ167.0,140.7,129.8,129.2,128.0,121.5(dd,J＝292.5,275.8Hz),52.2,51.3(t,J＝21.8Hz),32.8(dd,J＝23.2,21.3Hz),16.4(d,J＝
17.2Hz).

[0154] HRMS(ESI‑TOF):m/z calculated for C12H12F2O2+[M+H]+:227.0878；found:227.0881.实施例13

[0155] 本实施例制备了化合物2m，1‑氯‑2‑(2,2‑二氟环丁基)苯，英文名为1‑chloro‑2‑(2,2‑difluorocyclobutyl)benzene，具体过程为：

[0156] 向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(19.2mmol,96equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入1‑氯‑
2‑(环丙基亚甲基)苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌6h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢
钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空
旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为无色液体，收率为35％。

[0157] 化合物2m的结构式如下所示：

[0158]

[0159] 对化合物2m进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：

[0160] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.43–7.36(m,2H),7.31–7.26(m,1H),7.22(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),4.48–4.30(m,1H),2.70–2.45(m,2H),2.30–2.18(m,1H),2.17–2.08(m,
1H).

[0161] 19F NMR(376MHz,Chloroform‑d,composite pulse decoupling)δ‑79.85(d,J＝187.7Hz),‑110.95(d,J＝187.7Hz).

[0162] 13C NMR(126MHz,Chloroform‑d)δ134.5,133.4,129.7,129.2(d,J＝2.5Hz),128.6,126.8,121.8(dd,J＝293.8,276.1Hz),48.4(t,J＝21.9Hz),32.7(dd,J＝22.6,
21.9Hz),16.2(d,J＝16.8Hz).

[0163] HRMS(EI):m/z calculated for C10H9ClF2+[M]+:202.0355；found:202.0357.

[0164] 实施例14

[0165] 本实施例制备了化合物2n，1‑(2,2‑二氟环丁基)‑2‑硝基苯，英文名为1‑(2,2‑difluorocyclobutyl)‑2‑nitrobenzene，具体过程为：

[0166] 向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(19.2mmol,96equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入1‑(环
丙基亚甲基)‑2‑硝基苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌24h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸
氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真
空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色液体，收率为56％。

[0167] 化合物2n的结构式如下所示：

[0168]

[0169] 对化合物2n进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：

[0170] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.86(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.64–7.53(m,2H),7.43(ddd,J＝8.5,7.4,1.6Hz,1H),4.66–4.45(m,1H),2.71–2.44(m,2H),2.37–2.24(m,
1H),2.09–1.95(m,1H).

[0171] 19F NMR(376MHz,Chloroform‑d,composite pulse decoupling)δ‑79.95(d,J＝188.9Hz),‑110.37(d,J＝188.9Hz).

[0172] 13C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ132.7,130.2,129.9,129.9,128.2,124.6,121.4(dd,J＝294.6,275.4Hz),47.2(dd,J＝22.8,20.6Hz),32.7(dd,J＝23.0,21.5Hz),16.8(d,
J＝16.4Hz).

[0173] 实施例15

[0174] 本实施例制备了化合物2o，2‑(2,2‑二氟环丁基)苄腈，英文名为2‑(2,2‑difluorocyclobutyl)benzonitrile，具体过程为：

[0175] 向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(19.2mmol,96equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入2‑(环
丙基亚甲基)苯甲腈(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌24h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢
钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空
旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色液体，收率为58％。

[0176] 化合物2o的结构式如下所示：

[0177]

[0178] 对化合物2o进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：

[0179] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.60–7.52(m,2H),7.50–7.43(m,2H),4.06–3.90(m,1H),2.71–2.48(m,2H),2.31–2.19(m,1H),2.13–1.97(m,1H).

[0180] 19F NMR(376MHz,Chloroform‑d,composite pulse decoupling)δ‑80.18(d,J＝188.8Hz),‑111.99(d,J＝188.9Hz).

[0181] 13C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ137.1(d,J＝1.5Hz),132.6,131.6,131.1,129.3,121.2(dd,J＝293.0,275.2Hz),118.8,112.8,50.7(t,J＝22.0Hz),32.7(dd,J＝
23.1,21.3Hz),16.4(d,J＝17.3Hz).

[0182] HRMS(ESI‑TOF):m/z calculated for C11H9F2N+[M+H]+:194.0776；found:194.0784.实施例16

[0183] 本实施例制备了化合物2p，3‑(2,2‑二氟环丁基)苄腈，英文名为3‑(2,2‑difluorocyclobutyl)benzonitrile，具体过程为：

[0184] 向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(19.2mmol,96equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入3‑(环
丙基亚甲基)苯甲腈(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌24h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢
钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空
旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色液体，收率为52％。

[0185] 化合物2p的结构式如下所示：

[0186]

[0187] 对化合物2p进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：

[0188] 1H NMR(500MHz,Chloroform‑d)δ7.61–7.51(m,2H),7.50–7.43(m,2H),4.07–3.92(m,1H),2.72–2.48(m,2H),2.33–2.20(m,1H),2.13–1.98(m,1H).

[0189] 19F NMR(471MHz,Chloroform‑d,composite pulse decoupling)δ‑80.19(d,J＝188.3Hz),‑111.98(d,J＝188.9Hz).

[0190] 13C NMR(126MHz,Chloroform‑d)δ137.1,132.6,131.6,131.1,129.3,121.2(dd,J＝293.0,275.3Hz),118.8,112.8,50.7(t,J＝22.1Hz),32.7(dd,J＝23.1,21.3Hz),16.4
(d,J＝17.3Hz).

[0191] HRMS(EI):m/z calculated for C11H9NF2+[M]+:193.0698；found:193.0699.

[0192] 实施例17

[0193] 本实施例制备了化合物2q，2,4‑二氯‑1‑(2,2‑二氟环丁基)苯，英文名为2,4‑dichloro‑1‑(2,2‑difluorocyclobutyl)benzene，具体过程为：

[0194] 向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(19.2mmol,96equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入2,4‑
二氯‑1‑(环丙基亚甲基)苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌10h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和
碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干
燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为无色液体，收率为34％。

[0195] 化合物2q的结构式如下所示：

[0196]

[0197] 对化合物2q进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：

[0198] 1H NMR(500MHz,Chloroform‑d)δ7.36(d,J＝2.1Hz,1H),7.24(s,1H),7.23–7.19(m,1H),4.35–4.19(m,1H),2.64–2.39(m,2H),2.29–2.12(m,1H),2.08–1.94(m,1H).

[0199] 19F NMR(471MHz,Chloroform‑d,composite pulse decoupling)δ‑79.74(d,J＝188.1Hz),‑111.17(d,J＝187.7Hz).

[0200] 13C NMR(126MHz,Chloroform‑d)δ135.2,133.8,132.0,130.0(d,J＝2.6Hz),129.5,127.1,121.6(dd,J＝294.3,275.7Hz),48.28–47.65(m),32.7(t,J＝22.3Hz),16.3
(d,J＝16.6Hz).

[0201] HRMS(EI):m/z calculated for C10H8Cl2F2+[M]+:236.9966；found:236.9967.

[0202] 实施例18

[0203] 本实施例制备了化合物2r，2‑溴‑1‑(2,2‑二氟环丁基)‑4‑甲基苯，英文名为2‑bromo‑1‑(2,2‑difluorocyclobutyl)‑4‑methylbenzene，具体过程为：

[0204] 向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(19.2mmol,96equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入2‑溴‑
1‑(环丙基亚甲基)‑4‑甲苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌6h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳
酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。
真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为无色液体，收率为26％。

[0205] 化合物2r的结构式如下所示：

[0206]

[0207] 对化合物2r进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：

[0208] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.41(d,J＝2.2Hz,1H),7.26–7.23(m,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,1H),4.42–4.26(m,1H),2.67–2.44(m,2H),2.30(s,3H),2.26–2.17(m,1H),
2.12–1.98(m,1H).

[0209] 19F NMR(376MHz,Chloroform‑d,composite pulse decoupling)δ‑80.48(d,J＝1.9Hz),‑110.63(d,J＝187.6Hz).

[0210] 13C NMR(126MHz,Chloroform‑d)δ139.1,133.6,131.9,129.0(d,J＝2.7Hz),128.2,124.8,121.9(dd,J＝294.0,276.5Hz),51.1–49.7(m),32.7(t,J＝22.8,21.9Hz),
20.8,16.7(d,J＝16.7Hz).

[0211] HRMS(EI):m/z calculated for C11H11BrF2+[M]+:260.0007；found:260.0003.

[0212] 实施例19

[0213] 本实施例制备了化合物2s，5‑(2,2‑二氟环丁基)‑2,2‑二氟苯并[d][1,3]二恶唑，英文名为5‑(2,2‑difluorocyclobutyl)‑2,2‑difluorobenzo[d][1,3]dioxole，具体过程
为：

[0214] 向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(12.8mmol,64equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入5‑(环
丙基亚甲基)‑2,2‑二氟苯并[d][1,3]二氧杂环(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌11h后，加入饱和
氯化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗
涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为无色液体，收率为63％。

[0215] 化合物2s的结构式如下所示：

[0216]

[0217] 对化合物2s进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：

[0218] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.08–6.90(m,3H),4.03–3.83(m,1H),2.70–2.44(m,2H),2.30–2.14(m,1H),2.09–1.94(m,1H).

[0219] 19F NMR(376MHz,Chloroform‑d,composite pulse decoupling)δ‑49.97,‑80.76(d,J＝188.7Hz),‑112.77(d,J＝188.2Hz).

[0220] 13C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ144.1,143.1,131.8(t,J＝255.0Hz),131.7,123.2,121.4(dd,J＝292.8,275.0Hz),109.3,51.0(t,J＝22.0Hz),32.6(dd,J＝23.0,
21.6Hz),16.9(d,J＝17.7Hz).

[0221] HRMS(EI):m/z calculated for C11H8O2F4+[M]+:248.0455；found:248.0456.

[0222] 实施例20

[0223] 本实施例制备了化合物2t，2‑(2,2‑二氟环丁基)萘，英文名为2‑(2,2‑difluorocyclobutyl)naphthalene，具体过程为：

[0224] 向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(19.2mmol,96equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入2‑(环
丙基亚甲基)萘(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌5h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液
淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶
剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为白色固体，收率为71％。

[0225] 化合物2t的结构式如下所示：

[0226]

[0227] 对化合物2t进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：

[0228] 1H NMR(500MHz,Chloroform‑d)δ7.87–7.80(m,3H),7.69(s,1H),7.51–7.43(m,2H),7.43–7.38(m,1H),4.22–4.08(m,1H),2.74–2.52(m,2H),2.34–2.16(m,2H).

[0229] 19F NMR(471MHz,Chloroform‑d,composite pulse decoupling)δ‑80.30(d,J＝187.9Hz),‑111.41(d,J＝188.2Hz).

[0230] 13C NMR(126MHz,Chloroform‑d)δ133.4,133.1,132.8,128.1,127.9,127.8,126.7,126.3,126.2,126.0,121.91(dd,J＝292.0,276.0Hz),51.6(t,J＝21.8Hz),32.8
(dd,J＝23.1,21.3Hz),16.4(d,J＝17.6Hz).

[0231] 实施例21

[0232] 本实施例制备了化合物2u，2‑(2,2‑二氟‑1‑甲基环丁基)萘，英文名为2‑(2,2‑difluoro‑1‑methylcyclobutyl)naphthalene，具体过程为：

[0233] 向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(19.2mmol,96equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入2‑(1‑
环丙基乙基)萘(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌6h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液
淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶
剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为白色固体，收率为54％。

[0234] 化合物2u的结构式如下所示：

[0235]

[0236] 对化合物2u进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：

[0237] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.87–7.81(m,3H),7.63(d,J＝1.7Hz,1H),7.50–7.45(m,2H),7.37(dt,J＝8.6,1.5Hz,1H),2.82–2.62(m,1H),2.57–2.39(m,2H),2.04–1.94
(m,1H),1.61(s,3H).

[0238] 19F NMR(376MHz,Chloroform‑d,composite pulse decoupling)δ‑93.19(d,J＝187.6Hz),‑105.11(d,J＝187.8Hz).

[0239] 13C NMR(126MHz,Chloroform‑d)δ140.3(d,J＝2.8Hz),133.4,132.4,128.1,127.9,127.8,126.2,125.8,124.9,124.5,122.9(dd,J＝297.2,276.3Hz),54.6(dd,J＝
22.1,20.7Hz),31.2(dd,J＝23.8,21.6Hz),26.0(dd,J＝5.4,1.7Hz),23.9(d,J＝15.8Hz).

[0240] HRMS(EI):m/z calculated for C15H14F2+[M]+:232.1058；found:232.1059.

[0241] 实施例22

[0242] 本实施例制备了化合物2v，4‑(2,2‑二氟‑1‑甲基环丁基)‑1,1'‑联苯，英文名为4‑(2,2‑difluoro‑1‑methylcyclobutyl)‑1,1'‑biphenyl，具体过程为：

[0243] 向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(19.2mmol,96equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入4‑(1‑
环丙基乙基)‑1,1'‑联苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌2h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸
氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真
空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为白色固体，收率为54％。

[0244] 化合物2v的结构式如下所示：

[0245]

[0246] 对化合物2v进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：

[0247] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.63–7.57(m,4H),7.49–7.42(m,2H),7.38–7.33(m,1H),7.32–7.28(m,2H),2.81–2.62(m,1H),2.56–2.42(m,1H),2.39–2.28(m,1H),1.99–
1.88(m,1H),1.59–1.57(m,3H).

[0248] 19F NMR(376MHz,Chloroform‑d,composite pulse decoupling)δ‑93.29(d,J＝188.0Hz),‑105.00(d,J＝187.4Hz).

[0249] 13C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ141.7(d,J＝2.7Hz),141.0,139.7,128.9,127.3,127.2,127.2,126.7,122.7(dd,J＝297.4,275.4Hz),54.2(dd,J＝22.3,20.3Hz),
31.2(dd,J＝24.0,21.5Hz),26.0(d,J＝4.9Hz),23.9(d,J＝15.6Hz).

[0250] HRMS(EI):m/z calculated for C17H16F2+[M]+:258.1215；found:258.1213.

[0251] 实施例23

[0252] 本实施例制备了化合物2w，(2,2‑二氟环丁烷‑1,1‑二基)二苯，英文名为(2,2‑difluorocyclobutane‑1,1‑diyl)dibenzene，具体过程为：

[0253] 向PE管中依次加入Selectfluor(0.3mmol，1.5equiv)、1.0mL甲苯溶剂、吡啶(1.2mmol,6equiv)和氟化氢吡啶(19.2mmol,96equiv HF),40℃下搅拌15min后，加入(环丙
基亚甲基)二苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌4h后，加入饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液
淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶
剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为白色固体，收率为34％。

[0254] 化合物2w的结构式如下所示：

[0255]

[0256] 对化合物2w进行核磁共振和高分辨表征，其结果如下：

[0257] 1H NMR(500MHz,Chloroform‑d)δ7.38(d,J＝7.9Hz,4H),7.32(t,J＝7.6Hz,4H),7.22(t,J＝7.3Hz,2H),2.71–2.65(m,2H),2.64–2.54(m,2H).

[0258] 19F NMR(471MHz,Chloroform‑d,composite pulse decoupling)δ‑92.99.

[0259] 13C NMR(126MHz,Chloroform‑d)δ141.9,128.5,127.4,126.9,121.9(t,J＝289.1Hz),63.2(t,J＝21.0Hz),32.2(t,J＝22.7Hz),24.6(t,J＝8.0Hz).

[0260] HRMS(EI):m/z calculated for C16H14F2+[M]+:244.1058；found:244.1062.

[0261] 上面结合附图对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作
出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。