一种手性α-二氟甲基氨基酸类化合物及其制备方法转让专利
申请号 : CN202110389209.1
文献号 : CN113072456B
文献日 : 2022-04-19
发明人 : 郭昌 , 彭凌子 , 王弘毅
申请人 : 中国科学技术大学
摘要 :
权利要求 :
1.一种手性α‑二氟甲基氨基酸类化合物的制备方法,其特征在于包括如下路线:路线(1):在有机溶剂中,碱和催化剂的作用下,化合物1与化合物2发生不对称二氟甲基化反应,制得关键中间体3;在有机溶剂中,中间体3在酸的作用下水解,分离提纯后得到目标产物I;
路线(2):在有机溶剂中,碱和催化剂的作用下,化合物1与化合物2发生不对称二氟甲基化反应,制得关键中间体3;在有机溶剂中,中间体3在酸的作用下水解,分离提纯后得到目标产物I;目标产物I在酸的作用下进一步水解,分离提纯后得到目标产物II;
路线(3):在有机溶剂中,碱和催化剂的作用下,化合物1与化合物4发生不对称二氟甲基化反应,分离提纯后得到目标产物III;
反应路线如下所示:
1 8 2
上式中:取代基R、R选自烷基、芳基或苄基;取代基R选自烷基、苄基、烯丙基、C3‑10的环
3 4 5 6 7
烷基、C6‑20的芳基;取代基R 、R 、R 、R 、R 分别选自氢、烷基、芳基;X取自氟、氯、溴、碘或‑
5 5
OR,其中R选自乙酰基、叔丁氧基羰基、苄氧羰基、磺酰基或烷基;
*表示立体异构中心,化合物I、II、III为R构型或为S构型;
所述催化剂是由手性膦配体与金属催化剂前体络合获得,具体是在惰性气氛、有机溶剂中,于‑78℃~100℃下反应10分钟~1小时而得到的络合物;
所述手性膦配体具有如下结构:
6 7 8 9 10 11 12 13式中:R 、R 、R、R 、R 、R 、R 、R 分别独立地选自氢、卤素、或者取代或未取代的以下基团:C1‑10烷基、C3‑10的环烷基、2‑呋喃基或C6‑20的芳基;
所述金属催化剂前体为四氟硼酸四(乙腈)铜。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述碱为碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基胺、叔丁醇钾、甲醇钠、氢氧化钠、双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钾、氢化钠中的一种或两种以上。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述手性膦配体优选为
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述手性膦配体与金属催化剂前体的摩尔比为1~10:1。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:路线(1)中,催化剂以及目标产物I的合成采用一步法制备,碱、金属催化剂前体、手性膦配体、化合物1与化合物2的投料摩尔比例为1~100:0.001~0.1:0.0012~0.12:1~100:
1。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:路线(3)中,催化剂以及目标产物III的合成采用一步法制备,碱、金属催化剂前体、手性膦配体、化合物1与化合物4的投料摩尔比例为1~100:0.001~0.1:0.0012~0.12:1~
100:1。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:路线(1)(3)的反应过程中,不对称二氟甲基化反应的反应温度为‑78℃~120℃,反应时间为24‑240小时,薄层色谱点板确定反应终点。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于:不对称二氟甲基化反应的反应温度为0℃~50℃,反应时间为24~96小时。
说明书 :
一种手性α‑二氟甲基氨基酸类化合物及其制备方法
技术领域
背景技术
的二氟甲基化是氟化学的热门研究领域。近年来,各类二氟甲基化试剂(含氟甲烷类、TMS
类、含氟羧酸类等)以高效、安全、经济的优点应用于二氟甲基化反应,但是不对称二氟甲基
化反应目前鲜有报道。由于氨基酸类化合物具有独特的生物特性,并且α‑二氟甲基氨基酸
类化合物也具有潜在的药用价值,在氨基酸类化合物中引入二氟甲基在医药科学中具有很
高的研究价值和应用前景。
α‑二氟甲基氨基酸类化合物设计为其他自杀抑制剂的潜在候选药物。例如,鸟氨酸脱羧酶
(ODC)是多胺生物合成的关键调节因子,而ODC的异常表达是导致肿瘤发生的关键因素,使
其成为治疗干预的可能靶点。而α‑二氟甲基鸟氨酸(DFMO)作为一种ODC的抑制剂,具有一定
程度抗癌和化学预防的潜在作用。然而DFMO的对映异构体及其外消旋体表现出不同的药理
特性,其中手性DFMO表现出更加出色的药效。由于目前氨基酸类化合物引入手性二氟甲基
难以实现,使得上述α‑二氟甲基氨基酸类药物仍作为两种对映体的混合物销售。因此,实现
氨基酸立体选择性二氟甲基化的合成催化方法可能对新药物的发现和开发具有一定促进
作用。
需要较多的强碱,涉及多步合成和苛刻的条件。因此,迫切需要开发一种从简单易得的骨架
出发,以精准、快速的方式高收率、高对映选择性制备结构多样的手性α‑二氟甲基氨基酸类
化合物的通用策略。
发明内容
现出良好的生物活性,从而进一步拓展手性α‑二氟甲基氨基酸类化合物在生物医学上的应
用。
苄基、烯丙基、C3‑10的环烷基、C6‑20的芳基;取代基R 、R、R 分别选自氢、烷基、芳基。其中,所
述芳基为苯基、亚苯基、萘基、亚奈基、芘基、蒽基或菲基。
标产物I;
6 7 8 9 10 11 12 13
R、R、R 、R、R 、R 、R 、R 分别独立地选自氢、卤素、C1‑10烷基、C3‑10环烷基、2‑呋喃基或芳
基。其中,所述芳基为苯基、亚苯基、萘基、亚奈基、芘基、蒽基或菲基。
产率和较高的立体选择性的手性α‑二氟甲基氨基酸类化合物,详见实施例1‑4。
酸银、高氯酸银、四氟硼酸银、三异丙氧基氯化钛、二溴化锌、溴化锂、碘化锂、三氟甲磺酸钪
中的一种或两种以上。
1,优选比例为10:0.1:0.12:10:1。
100:1;优选比例为10:0.1:0.12:10:1。
小时。
C3‑10的环烷基、C6‑20的芳基;取代基R 、R、R 、R 、R 分别选自氢、烷基、芳基。其中,所述芳基
为苯基、亚苯基、萘基、亚奈基、芘基、蒽基或菲基。
120小时,薄层色谱点板确定反应终点;随后向反应体系中加入1mol/L盐酸水溶液调节pH值
至1‑7之间,搅拌3‑12小时,薄层色谱点板确定反应终点;随后向混合液中加入碱调节pH值
至8‑15之间,然后将水相用乙酸乙酯萃取,合并有机相后减压浓缩,通过柱层析分离得到目
标产物I。
120小时,薄层色谱点板确定反应终点;将反应液减压浓缩;随后向反应体系中加入1mol/L
盐酸水溶液调节pH值至1‑7之间,搅拌3‑12小时,薄层色谱点板确定反应终点;随后水相用
氯仿洗涤,水相减压浓缩,通过柱层析分离,得到化合物I;再将化合物I溶于12mol/L盐酸水
溶液中,120~200℃下回流搅拌12‑24小时,减压浓缩,直接得到目标产物II。
加入混合体系中,在‑78℃~120℃下反应24‑120小时,薄层色谱点板确定反应终点,通过柱
层析分离得到目标产物III。
率、高对映选择性及接近克级规模以精准、快速的方式制备手性α‑二氟甲基氨基酸类化合
物,具有生物医学实用性和工业应用前景。
具体实施方式
(7.3mg,0.012mmol,12mol%)和1mL一氯二氟甲烷储存溶液(1M,10.0当量)搅拌30分钟。碳
酸铯(325mg,1.0mmol,10.0当量)和醛亚胺酯1a(26.7mg,0.1mmol,1.0当量)依次加入到反
应管中。在25℃下搅拌约24小时,直到底物1a完全消耗(通过TLC监测);随后在该反应体系
中加入4毫升1摩尔每升盐酸水溶液,搅拌3小时(通过TLC监测);随后在混合液中加入碳酸
钾调节酸碱度至碱性,然后将水相用乙酸乙酯萃取,合并有机相后减压浓缩,然后以石油
醚/乙酸乙酯按照体积比10:1混合作为洗脱剂,通过柱层析分离得到手性二氟甲基丙氨酸
苄酯2a(17.4mg,76%yield,96%ee),为无色液体。
1.72(brs,2H),1.41(s,3H). C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.93(d,J=4.9Hz),135.17,
19
128.81,128.69,128.25,116.24(t,J=246.9Hz),67.74,60.50(t,J=21.2Hz),20.49. F
NMR(375MHz,CDCl3)δ‑128.91(d,J=277.7Hz),‑132.42(d,J=277.5Hz).ESI‑MS:
+ 20
calculated[C11H13F2NO2+H] :230.0987,found:230.0986.[α] D=+10.8(c=0.60,CH2Cl2)
.The product was analyzed by HPLC to determine the enantiomeric excess:96%ee
(CHIRALPAK IC,hexane/i‑PrOH=85/15,detector:211nm,T=30℃,flow rate:1mL/min),
t1(major)=6.40min,t2(minor)=6.95min.
0.012mmol,12mol%)和1mL一氯二氟甲烷储存溶液(1M,10.0当量)搅拌30分钟。碳酸铯
(325mg,1.0mmol,10.0当量)和醛亚胺酯1a(26.7mg,0.1mmol,1.0当量)依次加入到反应管
中。在25℃下搅拌约24小时,直到底物1a完全消耗(通过TLC监测);随后在该反应体系中加
入4毫升1摩尔每升盐酸水溶液,搅拌3小时(通过TLC监测);随后在混合液中加入碳酸钾调
节酸碱度至碱性,然后将水相用乙酸乙酯萃取,合并有机相后减压浓缩,然后以石油醚/乙
酸乙酯按照体积比10:1混合作为洗脱剂,通过柱层析分离得到手性二氟甲基丙氨酸苄酯2a
(11.7mg,51%yield,72%ee),为无色液体。
1.72(brs,2H),1.41(s,3H). C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.93(d,J=4.9Hz),135.17,
19
128.81,128.69,128.25,116.24(t,J=246.9Hz),67.74,60.50(t,J=21.2Hz),20.49. F
NMR(375MHz,CDCl3)δ‑128.91(d,J=277.7Hz),‑132.42(d,J=277.5Hz).ESI‑MS:
+
calculated[C11H13F2NO2+H]:230.0987,found:230.0986.The product was analyzed by
HPLC to determine the enantiomeric excess:72%ee(CHIRALPAK IC,hexane/i‑PrOH=
85/15,detector:211nm,T=30℃,flow rate:1mL/min),t1(major)=6.05min,t2(minor)=
6.55min.
0.012mmol,12mol%)和1mL一氯二氟甲烷储存溶液(1M,10.0当量)搅拌30分钟。碳酸铯
(325mg,1.0mmol,10.0当量)和醛亚胺酯1a(26.7mg,0.1mmol,1.0当量)依次加入到反应管
中。在25℃下搅拌约24小时,直到底物1a完全消耗(通过TLC监测);随后在该反应体系中加
入4毫升1摩尔每升盐酸水溶液,搅拌3小时(通过TLC监测);随后在混合液中加入碳酸钾调
节酸碱度至碱性,然后将水相用乙酸乙酯萃取,合并有机相后减压浓缩,然后以石油醚/乙
酸乙酯按照体积比10:1混合作为洗脱剂,通过柱层析分离得到手性二氟甲基丙氨酸苄酯2a
(13.3mg,76%yield,92%ee),为无色液体。
1.72(brs,2H),1.41(s,3H). C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.93(d,J=4.9Hz),135.17,
19
128.81,128.69,128.25,116.24(t,J=246.9Hz),67.74,60.50(t,J=21.2Hz),20.49. F
NMR(375MHz,CDCl3)δ‑128.91(d,J=277.7Hz),‑132.42(d,J=277.5Hz).ESI‑MS:
+
calculated[C11H13F2NO2+H]:230.0987,found:230.0986.The product was analyzed by
HPLC to determine the enantiomeric excess:96%ee(CHIRALPAK IC,hexane/i‑PrOH=
85/15,detector:211nm,T=30℃,flow rate:1mL/min),t1(major)=6.06min,t2(minor)=
6.56min.
0.012mmol,12mol%)和1mL一氯二氟甲烷储存溶液(1M,10.0当量)搅拌30分钟。碳酸铯
(325mg,1.0mmol,10.0当量)和醛亚胺酯1a(26.7mg,0.1mmol,1.0当量)依次加入到反应管
中。在25℃下搅拌约24小时,直到底物1a完全消耗(通过TLC监测);随后在该反应体系中加
入4毫升1摩尔每升盐酸水溶液,搅拌3小时(通过TLC监测);随后在混合液中加入碳酸钾调
节酸碱度至碱性,然后将水相用乙酸乙酯萃取,合并有机相后减压浓缩,然后以石油醚/乙
酸乙酯按照体积比10:1混合作为洗脱剂,通过柱层析分离得到手性二氟甲基丙氨酸苄酯2a
(15.1mg,66%yield,94%ee),为无色液体。
1.72(brs,2H),1.41(s,3H). C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.93(d,J=4.9Hz),135.17,
19
128.81,128.69,128.25,116.24(t,J=246.9Hz),67.74,60.50(t,J=21.2Hz),20.49. F
NMR(375MHz,CDCl3)δ‑128.91(d,J=277.7Hz),‑132.42(d,J=277.5Hz).ESI‑MS:
+
calculated[C11H13F2NO2+H]:230.0987,found:230.0986.The product was analyzed by
HPLC to determine the enantiomeric excess:94%ee(CHIRALPAK IC,hexane/i‑PrOH=
85/15,detector:211nm,T=30℃,flow rate:1mL/min),t1(major)=6.07min,t2(minor)=
6.58min.
(7.3mg,0.012mmol,12mol%)和1mL一氯二氟甲烷储存溶液(1M,10.0当量)搅拌30分钟。碳
酸铯(325mg,1.0mmol,10.0当量)和醛亚胺酯1b(30.8mg,0.1mmol,1.0当量)依次加入到反
应管中。在25℃下搅拌约72小时(通过TLC监测);随后在该反应体系中加入4毫升1摩尔每升
盐酸水溶液,搅拌3小时(通过TLC监测);随后在混合液中加入碳酸钾调节酸碱度至碱性,然
后将水相用乙酸乙酯萃取,合并有机相后减压浓缩,然后以石油醚/乙酸乙酯按照体积比
10:1混合作为洗脱剂,通过柱层析分离得到手性二氟甲基亮氨酸苄酯2b(14.0mg,52%
yield,92%ee),为无色液体。
13
6.2Hz,3H). C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.86(d,J=5.8Hz),135.00,128.79,128.75,
128.59,116.54(dd,J=247.8,246.7Hz),67.81,63.93(t,J=19.6Hz),42.15,24.56,
19
23.84,22.83. F NMR(471MHz,CDCl3)δ‑128.02(d,J=275.7Hz),‑132.96(d,J=275.7Hz)
+ 20
.ESI‑MS:calculated[C14H19F2NO2+H]:272.1457,found:272.1461.[α] D=‑2.4(c=0.47,
CH2Cl2).The product was analyzed by HPLC to determine the enantiomeric excess:
92%ee(CHIRALPAK IC,hexane/i‑PrOH=85/15,detector:211nm,T=30℃,flow rate:
1mL/min),t1(major)=5.96min,t2(minor)=6.70min.
(7.3mg,0.012mmol,12mol%)和1mL一氯二氟甲烷储存溶液(1M,10.0当量)搅拌30分钟。碳
酸铯(325mg,1.0mmol,10.0当量)和醛亚胺酯1c(25.0mg,0.1mmol,1.0当量)依次加入到反
应管中。在25℃下搅拌约120小时(通过TLC监测);随后在该反应体系中加入4毫升1摩尔每
升盐酸水溶液,搅拌3小时(通过TLC监测);随后在混合液中加入碳酸钾调节酸碱度至碱性,
然后将水相用乙酸乙酯萃取,合并有机相后减压浓缩,然后以石油醚/乙酸乙酯按照体积比
10:1混合作为洗脱剂,通过柱层析分离得到手性二氟甲基蛋氨酸甲酯2c(14.0mg,66%
yield,97%ee),为无色液体。
2.47–2.36(m,1H),2.21–2.03(m,4H),1.93–1.82(m,1H),1.67(brs,2H). C NMR(125MHz,
CDCl3)δ171.18(d,J=6.3Hz),116.01(t,J=246.8Hz),63.85(t,J=20.3Hz),53.17,33.72
19
(dd,J=3.7,1.8Hz),28.14,15.68. F NMR(470MHz,CDCl3)δ‑128.05(d,J=278.0Hz),‑
+
132.46(d,J=278.4Hz).ESI‑MS:calculated[C7H13F2NO2S+H]:214.0708,found:214.0718.
20
[α] D=‑11.5(c=0.27,CH2Cl2).The product was analyzed by HPLC to determine the
enantiomeric excess:97%ee(CHIRALPAK AD‑H,hexane/i‑PrOH=90/10,detector:
211nm,T=30℃,flow rate:1mL/min),t1(minor)=7.42min,t2(major)=8.10min.
(7.3mg,0.012mmol,12mol%)和1mL一氯二氟甲烷储存溶液(1M,10.0当量)搅拌30分钟。碳
酸铯(325mg,1.0mmol,10.0当量)和醛亚胺酯1d(40.1mg,0.1mmol,1.0当量)依次加入到反
应管中。在25℃下搅拌约96小时(通过TLC监测);随后在该反应体系中加入4毫升1摩尔每升
盐酸水溶液,搅拌3小时(通过TLC监测);随后在混合液中加入碳酸钾调节酸碱度至碱性,然
后将水相用乙酸乙酯萃取,合并有机相后减压浓缩,然后以石油醚/乙酸乙酯按照体积比
10:1混合作为洗脱剂,通过柱层析分离得到手性二氟甲基天冬氨酸二苄酯2d(24.0mg,66%
yield,90%ee),为无色液体。
5.10–5.03(m,2H),3.09(d,J=16.4Hz,1H),2.71(d,J=16.4Hz,1H),2.14(brs,2H). C NMR
(125MHz,CDCl3)δ170.41(d,J=3.7Hz),169.74,135.27,135.01,128.75,128.68,128.64,
128.52,128.42,115.55(t,J=249.6Hz),68.19,67.13,62.24(t,J=20.9Hz),38.10(t,J=
19
3.8Hz). F NMR(470MHz,CDCl3)δ‑128.53(d,J=279.2Hz),‑130.80(d,J=279.2Hz).ESI‑
+ 20
MS:calculated[C19H19F2NO4+Na] :386.1174,found:386.1174.[α] D=+10.9(c=0.80,
CH2Cl2).The product was analyzed by HPLC to determine the enantiomeric excess:
90%ee(CHIRALPAK AD‑H,hexane/i‑PrOH=85/15,detector:211nm,T=30℃,flow rate:
1mL/min),t1(minor)=12.43min,t2(major)=15.41min.
(7.3mg,0.012mmol,12mol%)和1mL一氯二氟甲烷储存溶液(1M,10.0当量)搅拌30分钟。碳
酸铯(325mg,1.0mmol,10.0当量)和醛亚胺酯1e(41.5mg,0.1mmol,1.0当量)依次加入到反
应管中。在25℃下搅拌约96小时(通过TLC监测);随后在该反应体系中加入4毫升1摩尔每升
盐酸水溶液,搅拌3小时(通过TLC监测);随后在混合液中加入碳酸钾调节酸碱度至碱性,然
后将水相用乙酸乙酯萃取,合并有机相后减压浓缩,然后以石油醚/乙酸乙酯按照体积比
10:1混合作为洗脱剂,通过柱层析分离得到手性二氟甲基谷氨酸二苄酯2e(23.6mg,62%
yield,97%ee),为无色液体。
13
1.82(m,3H). C NMR(125MHz,CD3CN)δ173.84,171.89(d,J=5.4Hz),137.89,137.09,
130.01,129.96,129.85,129.64,129.54,129.49,118.02(t,J=245.8Hz),68.78,67.43,
19
64.67(t,J=20.2Hz),29.95(dd,J=4.1,2.5Hz),29.44. F NMR(470MHz,CD3CN)δ‑128.77
+
(d,J=278.0Hz),‑133.04(d,J=278.4Hz).ESI‑MS:calculated[C20H21F2NO4+H] :
20
378.1511,found:378.1507.[α] D=+29.3(c=0.33,CH2Cl2).The product was analyzed
by HPLC to determine the enantiomeric excess:97%ee(CHIRALPAK IC,hexane/i‑
PrOH=85/15,detector:211nm,T=30℃,flow rate:1mL/min),t1(major)=11.13min,t2
(minor)=12.16min.
(7.3mg,0.012mmol,12mol%)和1mL一氯二氟甲烷储存溶液(1M,10.0当量)搅拌30分钟。碳
酸铯(325mg,1.0mmol,10.0当量)和醛亚胺酯1f(31.9mg,0.1mmol,1.0当量)依次加入到反
应管中。在25℃下搅拌约144小时(通过TLC监测);随后在该反应体系中加入4毫升1摩尔每
升盐酸水溶液,搅拌3小时(通过TLC监测);随后在混合液中加入碳酸钾调节酸碱度至碱性,
然后将水相用乙酸乙酯萃取,合并有机相后减压浓缩,然后以石油醚/乙酸乙酯按照体积比
10:1混合作为洗脱剂,通过柱层析分离得到手性二氟甲基高苯丙氨酸苄酯2f(22.0mg,69%
yield,96%ee),为无色液体。
13
2.32(m,1H),2.17–2.07(m,1H),1.91–1.82(m,1H),1.71(brs,2H). C NMR(125MHz,CDCl3)δ
170.95(d,J=5.9Hz),140.72,135.11,128.87,128.67,128.62,128.47,126.37,116.23(t,
19
J=246.8Hz),67.85,64.09(t,J=20.1Hz),36.16,29.59. F NMR(470MHz,CDCl3)δ‑127.57
+
(d,J=278.8Hz),‑132.72(d,J=278.8Hz).ESI‑MS:calculated[C18H19F2NO2+H] :
20
320.1457,found:320.1458.[α] D=‑10.3(c=0.53,CH2Cl2).The product was analyzed
by HPLC to determine the enantiomeric excess:96%ee(CHIRALPAK IE,hexane/i‑
PrOH=95/5,detector:211nm,T=30℃,flow rate:1mL/min),t1(minor)=10.20min,t2
(major)=10.93min.
(7.3mg,0.012mmol,12mol%)和1mL一氯二氟甲烷储存溶液(1M,10.0当量)搅拌30分钟。碳
酸铯(325mg,1.0mmol,10.0当量)和醛亚胺酯1g(30.5mg,0.1mmol,1.0当量)依次加入到反
应管中。在25℃下搅拌约96小时(通过TLC监测);随后在该反应体系中加入4毫升1摩尔每升
盐酸水溶液,搅拌3小时(通过TLC监测);随后在混合液中加入碳酸钾调节酸碱度至碱性,然
后将水相用乙酸乙酯萃取,合并有机相后减压浓缩,然后以石油醚/乙酸乙酯按照体积比
10:1混合作为洗脱剂,通过柱层析分离得到手性二氟甲基苯丙氨酸苄酯2g(22.0mg,72%
yield,91%ee),为无色液体。
13
2.87(d,J=13.4Hz,1H),1.67(brs,2H). C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.08(d,J=5.5Hz),
134.89,133.86,130.13,128.80,128.78,128.75,127.63,116.38(t,J=248.0Hz),67.89,
19
64.85(t,J=19.6Hz),40.17(t,J=2.5Hz). F NMR(470MHz,CDCl3)δ‑127.52(d,J=
+
279.0Hz),‑132.61(d,J=278.0Hz).ESI‑MS:calculated[C17H17F2NO2+H] :306.1300,
20
found:306.1299.[α] D=+48.2(c=0.53,CH2Cl2).The product was analyzed by HPLC
to determine the enantiomeric excess:91%ee(CHIRALPAK IC,hexane/i‑PrOH=97/3,
detector:211nm,T=30℃,flow rate:1mL/min),t1(major)=12.32min,t2(minor)=
14.54min.
(7.3mg,0.012mmol,12mol%)和1mL一氯二氟甲烷储存溶液(1M,10.0当量)搅拌30分钟。碳
酸铯(325mg,1.0mmol,10.0当量)和醛亚胺酯1h(35.7mg,0.1mmol,1.0当量)依次加入到反
应管中。在25℃下搅拌约120小时(通过TLC监测);随后在该反应体系中加入4毫升1摩尔每
升盐酸水溶液,搅拌3小时(通过TLC监测);随后在混合液中加入碳酸钾调节酸碱度至碱性,
然后将水相用乙酸乙酯萃取,合并有机相后减压浓缩,然后以石油醚/乙酸乙酯按照体积比
10:1混合作为洗脱剂,通过柱层析分离得到手性二氟甲基‑O‑苄基‑酪氨酸苄酯2h(29.1mg,
71%yield,90%ee),为无色液体。
13
1H),2.81(d,J=13.6Hz,1H),1.67(brs,2H). C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.16(d,J=
5.6Hz),158.34,137.01,134.94,131.17,128.79,128.77,128.75,128.15,127.60,126.00,
19
116.42(t,J=247.9Hz),115.05,70.11,67.84,64.92(t,J=19.4Hz),39.34. F NMR
(470MHz,CDCl3)δ‑127.48(d,J=278.3Hz),‑132.63(d,J=279.0Hz).ESI‑MS:calculated
+ 20
[C24H23F2NO3+H] :412.1719,found:412.1732.[α] D=+64.6(c=0.50,CH2Cl2).The
product was analyzed by HPLC to determine the enantiomeric excess:90%ee
(CHIRALPAK IC,hexane/i‑PrOH=95/5,detector:211nm,T=30℃,flow rate:1mL/min),
t1(major)=14.94min,t2(minor)=16.84min.
(7.3mg,0.012mmol,12mol%)和1mL一氯二氟甲烷储存溶液(1M,10.0当量)搅拌30分钟。碳
酸铯(325mg,1.0mmol,10.0当量)和醛亚胺酯1i(35.8mg,0.1mmol,1.0当量)依次加入到反
应管中。在25℃下搅拌约96小时(通过TLC监测);随后在该反应体系中加入4毫升1摩尔每升
盐酸水溶液,搅拌3小时(通过TLC监测);随后在混合液中加入碳酸钾调节酸碱度至碱性,然
后将水相用乙酸乙酯萃取,合并有机相后减压浓缩,然后以石油醚/乙酸乙酯按照体积比
10:1混合作为洗脱剂,通过柱层析分离得到手性二氟甲基‑N‑苄基色氨酸甲酯2f(24.2mg,
67%yield,89%ee),为无色液体。
13
3.38(d,J=14.4Hz,1H),3.10(d,J=14.4Hz,1H),1.75(brs,2H). C NMR(125MHz,CDCl3)δ
172.24(d,J=5.0Hz),137.38,136.59,128.94,128.59,127.84,127.76,126.90,122.23,
119.78,119.08,116.58(t,J=247.7Hz),109.95,107.27,65.03(t,J=19.2Hz),52.80,
19
50.07,30.09. FNMR(470MHz,CDCl3)δ‑127.36(d,J=278.7Hz),‑132.69(d,J=279.0Hz)
+ 20
.ESI‑MS:calculated[C20H20F2N2O2+H]:359.1566,found:359.1571.[α] D=+4.3(c=0.80,
CH2Cl2).The product was analyzed by HPLC to determine the enantiomeric excess:
89%ee(CHIRALPAK IC,hexane/i‑PrOH=85/15,detector:254nm,T=30℃,flow rate:
1mL/min),t1(major)=11.30min,t2(minor)=13.87min.
(7.3mg,0.012mmol,12mol%)和1mL一氯二氟甲烷储存溶液(1M,10.0当量)搅拌30分钟。碳
酸铯(325mg,1.0mmol,10.0当量)和醛亚胺酯1l(25.5mg,0.1mmol,1.0当量)依次加入到反
应管中。在25℃下搅拌约72小时(通过TLC监测);随后在该反应体系中加入4毫升1摩尔每升
盐酸水溶液,搅拌3小时(通过TLC监测);随后在混合液中加入碳酸钾调节酸碱度至碱性,然
后将水相用乙酸乙酯萃取,合并有机相后减压浓缩,然后以石油醚/乙酸乙酯按照体积比
10:1混合作为洗脱剂,通过柱层析分离得到手性二氟甲基烯丙基甘氨酸苄酯2l(17.0mg,
67%yield,96%ee),为无色液体。
1H),5.27–5.09(m,4H),2.68–2.56(m,1H),2.42–2.30(m,1H),1.71(brs,2H). C NMR
(125MHz,CDCl3)δ171.07(d,J=5.6Hz),135.09,130.31,128.80,128.76,128.51,121.07,
19
116.20(t,J=247.4Hz),67.90,63.58(t,J=20.0Hz),39.62(t,J=3.8Hz). F NMR
(470MHz,CDCl3)δ‑127.63(d,J=279.2Hz),‑132.40(d,J=278.8Hz).ESI‑MS:calculated
+ 20
[C13H15F2NO2+H] :256.1144,found:256.1144.[α] D=+19.6(c=0.43,CH2Cl2).The
product was analyzed by HPLC to determine the enantiomeric excess:96%ee
(CHIRALPAK IC,hexane/i‑PrOH=85/15,detector:211nm,T=30℃,flow rate:1mL/min),
t1(major)=6.65min,t2(minor)=7.51min.
(7.3mg,0.012mmol,12mol%)和1mL一氯二氟甲烷储存溶液(1M,10.0当量)搅拌30分钟。碳
酸铯(325mg,1.0mmol,10.0当量)和醛亚胺酯1n(28.8mg,0.1mmol,1.0当量)依次加入到反
应管中。在25℃下搅拌约96小时(通过TLC监测);随后在该反应体系中加入4毫升1摩尔每升
盐酸水溶液,搅拌3小时(通过TLC监测);随后在混合液中加入碳酸钾调节酸碱度至碱性,然
后将水相用乙酸乙酯萃取,合并有机相后减压浓缩,然后以石油醚/乙酸乙酯按照体积比
10:1混合作为洗脱剂,通过柱层析分离得到手性二氟甲基对氯苯甘氨酸甲酯2n(17.0mg,
68%yield,96%ee),为无色液体。
1H),3.81(s,3H),2.03(brs,2H). C NMR(126MHz,CDCl3)δ170.82(d,J=6.4Hz),135.13,
134.57(d,J=4.7Hz),129.10,127.81,115.34(t,J=246.8Hz),65.84(t,J=21.6Hz),
19
53.45. F NMR(470MHz,CDCl3)δ‑128.73(d,J=275.3Hz),‑133.24(d,J=274.6Hz).ESI‑
+ 20
MS:calculated[C10H10ClF2NO2+H]:250.0441,found:250.0439.[α] D=+3.0(c=0.67,
CH2Cl2).The product was analyzed by HPLC to determine the enantiomeric excess:
96%ee(CHIRALPAK IC,hexane/i‑PrOH=85/15,detector:211nm,T=30℃,flow rate:
1mL/min),t1(major)=7.41min,t2(minor)=7.91min.
(7.3mg,0.012mmol,12mol%)和1mL一氯二氟甲烷储存溶液(1M,10.0当量)搅拌30分钟。碳
酸铯(325mg,1.0mmol,10.0当量)和醛亚胺酯1m(25.3mg,0.1mmol,1.0当量)依次加入到反
应管中。在25℃下搅拌约96小时(通过TLC监测);随后在该反应体系中加入4毫升1摩尔每升
盐酸水溶液,搅拌3小时(通过TLC监测);随后在混合液中加入碳酸钾调节酸碱度至碱性,然
后将水相用乙酸乙酯萃取,合并有机相后减压浓缩,然后以石油醚/乙酸乙酯按照体积比
10:1混合作为洗脱剂,通过柱层析分离得到手性二氟甲基苯甘氨酸甲酯2m(13.5mg,63%
yield,98%ee),为无色液体。
1H),3.80(s,3H),2.09(brs,2H). C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.21(d,J=6.7Hz),136.13(d,
J=4.6Hz),128.97,128.95,126.17,115.62(t,J=246.4Hz),66.18(t,J=21.2Hz),
19
53.29. F NMR(470MHz,CDCl3)δ‑128.71(d,J=275.4Hz),‑133.41(d,J=275.1Hz).ESI‑
+ 20
MS:calculated[C10H11F2NO2+H] :216.0831,found:216.0827.[α] D=+5.3(c=0.43,
CH2Cl2).The product was analyzed by HPLC to determine the enantiomeric excess:
98%ee(CHIRALPAK AD‑H,hexane/i‑PrOH=85/15,detector:211nm,T=30℃,flow rate:
1mL/min),t1(minor)=6.79min,t2(major)=7.56min.
(7.3mg,0.012mmol,12mol%)和1mL一氯二氟甲烷储存溶液(1M,10.0当量)搅拌30分钟。碳
酸铯(325mg,1.0mmol,10.0当量)和醛亚胺酯1m(27.9mg,0.1mmol,1.0当量)依次加入到反
应管中。在25℃下搅拌约96小时(通过TLC监测),然后以石油醚/乙酸乙酯按照体积比10:1
混合作为洗脱剂,通过柱层析分离得到手性2‑(二氟甲基)‑5‑苯基‑3,4‑二氢‑2H‑吡咯‑2‑
羧酸苄酯2p(17.7mg,54%yield,97%ee),为无色液体。
13
2.63–2.50(m,1H),2.46–2.32(m,1H). C NMR(125MHz,CDCl3)δ179.04,169.47(d,J=
8.4Hz),135.33,133.30,131.73,128.74,128.66,128.50,128.48,128.03,115.04(dd,J=
19
245.9,243.9Hz),85.68(dd,J=25.0,22.3Hz),67.61,36.65,24.14(d,J=2.1Hz). F NMR
(470MHz,CDCl3)δ‑128.42(d,J=285.3Hz),‑132.39(d,J=284.6Hz).ESI‑MS:calculated
+ 20
[C19H17F2NO2+H] :330.1300,found:330.1295.[α] D=‑44.4(c=0.47,CH2Cl2).The
product was analyzed by HPLC to determine the enantiomeric excess:97%ee
(CHIRALPAK IC,hexane/i‑PrOH=85/15,detector:254nm,T=30℃,flow rate:1mL/min),
t1(minor)=4.94min,t2(major)=5.52min.
(7.3mg,0.012mmol,12mol%)和1mL一氯二氟甲烷储存溶液(1M,10.0当量)搅拌30分钟。碳
酸铯(325mg,1.0mmol,10.0当量)和醛亚胺酯1q(25.3mg,0.1mmol,1.0当量)依次加入到反
应管中。在25℃下搅拌约216小时(通过TLC监测),然后以石油醚/乙酸乙酯按照体积比10:1
混合作为洗脱剂,通过柱层析分离得到手性2‑(二氟甲基)‑5‑苯基‑3,4‑二氢‑2H‑吡咯‑2‑
羧酸甲酯2q(12.6mg,50%yield,96%ee),为无色液体。
54.9Hz,1H),3.82(s,3H),3.32–3.11(m,2H),2.63–2.52(m,1H),2.46–2.35(m,1H). C NMR
(125MHz,CDCl3)δ179.00,170.13(d,J=8.2Hz),133.29,131.73,128.67,128.48,115.07
(dd,J=246.1,243.8Hz),85.64(dd,J=24.9,22.0Hz),53.16,36.59,24.16(d,J=1.9Hz)
19
. F NMR(470MHz,CDCl3)δ‑128.58(d,J=284.6Hz),‑132.25(d,J=284.5Hz).ESI‑MS:
+ 20
calculated[C13H13F2NO2+H] :254.0987,found:254.0995.[α] D=‑42.0(c=0.40,CH2Cl2)
.The product was analyzed by HPLC to determine the enantiomeric excess:96%ee
(CHIRALPAK IC,hexane/i‑PrOH=95/5,detector:254nm,T=30℃,flow rate:1mL/min),
t1(minor)=6.32min,t2(major)=7.46min.
啉(7.3mg,0.012mmol,12mol%)和1mL一氯二氟甲烷储存溶液(1M,10.0当量)搅拌30分钟。
碳酸铯(325mg,1.0mmol,10.0当量)和醛亚胺酯1u(39.1mg,0.1mmol,1.0当量)依次加入到
反应管中。在25℃下搅拌约48小时(通过TLC监测);随后在该反应体系中加入4毫升1摩尔每
升盐酸水溶液,搅拌12小时(通过TLC监测);随后混合液中加入氯仿(2毫升)洗涤三次,然后
将水相减压浓缩,再以二氯甲烷/甲醇按照体积比5:1混合作为洗脱剂,通过柱层析分离得
到手性二氟甲基鸟氨酸甲酯盐酸盐2v(15.0mg,56%yield,96%ee),为白色固体。
2H),2.35–2.25(m,1H),2.22–2.12(m,1H),2.01–1.88(m,1H),1.80–1.69(m,1H). C NMR
(150MHz,D2O)δ166.96(d,J=6.4Hz),114.02(t,J=249.1Hz),64.87(t,J=20.2Hz),
19
55.42,39.18,28.50,21.21. F NMR(565MHz,D2O)δ‑126.71(d,J=281.1Hz),‑132.05(d,J
+ 20
=281.1Hz).ESI‑MS:calculated[C7H14F2N2O2+Na] :219.0916,found:219.0915.[α] D=
1.5(c=0.75,MeOH).
酸盐3(14.0mg,98%yield),为白色固体。
(m,1H),2.09–1.97(m,1H),1.96–1.86(m,1H),1.79–1.65(m,1H). C NMR(150MHz,D2O)δ
168.65(d,J=5.7Hz),114.84(t,J=247.5Hz),65.06(t,J=18.8Hz),38.88,27.90,
19
21.01. F NMR(565MHz,D2O)δ‑126.61(d,J=282.1Hz),‑132.04(d,J=282.2Hz).ESI‑MS:
+ 20
calculated[C6H12F2N2O2+Na]:205.0759,found:205.0753.[α] D=‑4.9(c=0.50,MeOH)。