无定形喹啉甲酰胺衍生物的制备方法

摘要

本发明涉及无定形喹啉甲酰胺衍生物的制备方法，包括将仑伐替尼甲磺酸盐晶型C溶于叔丁醇/水混合溶剂、搅拌、过滤、收集滤液，冻干得到无定形。该方法得到的无定形纯度高，冻干均匀，样品外观蓬松，含水量低，溶残合格，冻干溶剂对仪器设备损伤小、操作安全适于工业生产，得到的无定形在制剂过程中不会发生凝胶现象，以无定形为原料制成的胶囊具有溶出快的优点。

权利要求

1.无定形甲磺酸仑伐替尼的制备方法，其特征在于：将甲磺酸仑伐替尼C型晶体加入醇/水混合体系溶解、搅拌、过滤、收集滤液，冻干得到无定形甲磺酸仑伐替尼，所述醇选自叔丁醇，其中叔丁醇与水的体积比为1：1～1：5；采用冻干条件为：(1)预冻

导热油温度达到‑45℃，保持4小时；

(2)一次干燥

导热油温度在4小时达到‑10℃，真空度10帕，保持12小时；

导热油温度在2小时升至0℃，真空度10帕，保持12小时；

导热油温度在2小时升至10℃，真空度10帕，保持24小时；

(3)解析干燥

导热油温度升至20℃，真空度10帕，保持4小时；

导热油温度升至35℃，真空度10帕，保持4小时。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的叔丁醇/水混合体系中的叔丁醇与水的体积比为1:1～1:3。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的叔丁醇/水混合体系中的叔丁醇与水的体积比为1:1～1:2。

4.根据权利要求1所述的方法，搅拌温度为10～30℃。

5.根据权利要求4所述的方法，搅拌温度为15～25℃。

说明书

无定形喹啉甲酰胺衍生物的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药化领域，具体涉及无定形喹啉甲酰胺衍生物的制备方法。

背景技术

[0002] 4‑[3‑氯‑4‑(N'‑环丙基脲基)苯氧基]‑7‑甲氧基喹啉‑6‑甲酰胺甲磺酸盐，即甲磺酸仑伐替尼，是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗侵袭性、局部晚期或转移性分
化型甲状腺癌、晚期肾细胞癌、肝癌等，其结构如式I所示：

[0003]

[0004] CN102470133A公开了4‑[3‑氯‑4‑(N'‑环丙基脲基)苯氧基]‑7‑甲氧基喹啉‑6‑甲酰胺甲磺酸盐(简称式I)的A、B、C晶型及水合物或其他盐形式的多种晶型。CN101233111A、
CN104755463A公开了无定形晶体及其制备方法。

[0005] CN102470133A公开式I晶型C形式的药物制剂，由于C晶型易于产生凝胶化，导致溶出延迟，为提高药物溶出速度，克服凝胶化现象，专利用碳酸钙等碱性辅料抑制凝胶化促进
药物崩散。申请人意外发现，式I的无定形形式不会发生凝胶化，制剂即使不加碱性辅料也
可快速溶出。

[0006] 然而现有技术CN101233111A公开的无定形制备方法不适于工艺放大，专利用干冰乙醇浴冻结，由于纯乙醇的冰点是‑114℃左右，预冻情况不理想，而且易挥发，不便于升华
实验。冻干工艺是利用高真空状态下，水在固体(冰)状态能升华的特点，将升华的水分子，
在冷井里捕集，达到干燥的目的。冷井的温度一般在‑45℃到‑60℃，达不到乙醇的冰点，冻
干机无法将其冻结捕获，最终进入真空泵中。乙醇与真空泵油混合乳化，将会降低真空度，
对真空泵损伤较大，真空泵油须频繁更换。真空尾气中会带有高浓度乙醇，工业生产危险性
较大。

[0007] CN101233111A和CN104755463A记载的减压浓缩蒸馏、加热沸腾等操作会导致甲磺酸仑伐替尼发生降解，杂质含量升高，不利于药物的安全性和质量控制，且得到的无定形易
结块，不适于批量放大生产。

[0008] 根据《化学药物杂质研究技术指导原则》的规定，对于日剂量小于2g的药物，原料药的杂质质控限度为0.15％或1.0mg(取最小值)，甲磺酸仑伐替尼胶囊的剂量为小于等于
60Kg患者，8mg/天，因此应控制甲磺酸仑伐替尼原料药的已知单杂含量小于等于0.15％。

[0009] 甲磺酸仑伐替尼原料I和其降解杂质II、杂质III结构如下：

[0010]

[0011] 因此，研究无定形甲磺酸仑伐替尼的制备工艺，提高原料药的纯度，稳定地提供可供生产及制剂制备批量的药物，对于提供更为优秀的快速释放制剂，简化制剂成分，减少碳
酸钙盐使用有着重要意义。

发明内容

[0012] 本发明的目的是提供一种稳定安全的大批量生产无定形甲磺酸仑伐替尼的方法，得到的无定形纯度高，冻干均匀，样品外观蓬松，含水量低，溶残合格，成片剂时不加碱性物
质也可快速溶出。

[0013] 本发明涉及一种无定形甲磺酸仑伐替尼的制备方法，其特征在于：将甲磺酸仑伐替尼C型晶体加入醇/水混合体系溶解、搅拌、过滤、收集滤液，冻干得到无定形甲磺酸仑伐
替尼，所述醇选自叔丁醇或异丙醇。

[0014] 在一些实施方案中，所述醇选自叔丁醇。

[0015] 本发明的一些实施方式中，所述的叔丁醇/水体积比为1:1～1:5。

[0016] 本发明的一些实施方式中，所述的叔丁醇/水体积比为1:1～1:3。

[0017] 本发明的一些实施方式中，所述的叔丁醇/水体积比为1:1～1:2。

[0018] 在一些实施方式中，所述的冻干条件为：

[0019] (1)预冻

[0020] 导热油温度达到‑45℃，保持4小时；

[0021] (2)一次干燥

[0022] 导热油温度在4小时达到‑10℃，真空度10帕，保持12小时；

[0023] 导热油温度在2小时升至0℃，真空度10帕，保持12小时；

[0024] 导热油温度在2小时升至10℃，真空度10帕，保持24小时；

[0025] (3)解析干燥

[0026] 导热油温度升温至20℃，真空度10帕，保持4小时；

[0027] 导热油温度升温至35℃，真空度10帕，保持4小时。

[0028] 本发明的一些实施方式中，所述的搅拌温度为10～30℃。

[0029] 本发明的一些实施方式中，所述的搅拌温度为15～25℃。

[0030] 本发明所用原料甲磺酸仑伐替尼晶型C按照专利CN101233111A参考例10的4‑(3‑氯‑4‑(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)‑7‑甲氧基‑6‑喹啉羧酸酰胺甲磺酸盐的结晶(C)(制
法3)的方法制备得到。

[0031] 所用仪器如下：

[0032] 东富龙lyo‑0.5真空冷冻干燥机

[0033] 岛津LC‑20AD高效液相色谱仪

[0034] 布鲁克D2 PHASER X射线衍射仪

[0035] 本发明中溶剂比例为体积比，如叔丁醇/水＝1:1表示叔丁醇和水的体积比为1:1。

[0036] 本发明原料和有关物质的分析检测方法如下：

[0037] 按照高效液相色谱法(《中国药典》2015版四部通则0512)规定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(色谱柱为Agilent Zorbax SB‑C18，250mm×4.6mm，5μm或效能相当的色谱
柱)，以30mmol/L乙酸铵溶液为流动相A，以乙腈/甲醇(75:25)为流动相B，按下表进行梯度
洗脱，流速为1.0mL/min；柱温为45℃，检测波长为240nm，出峰顺序分别为杂质II、杂质III
和原料I。

[0038]时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 88 12
35 50 50
45 10 90
49 10 90
50 88 12
60 88 12

附图说明

[0039] 图1对比例1方法得到的无定形HPLC图谱；

[0040] 图2对比例2方法得到的无定形HPLC图谱；

[0041] 图3实施例4得到的无定形的X射线粉末衍射图谱；

[0042] 图4实施例4得到的无定形HPLC图谱；

[0043] 图5无定形和C晶型制成的胶囊在pH4.5醋酸介质的溶出曲线；

[0044] 图6无定形和C晶型制成的胶囊在pH6.8磷酸介质的溶出曲线；

[0045] 图7无定形和C晶型制成的胶囊在水介质的溶出曲线。

具体实施方式

[0046] 对比例1按照CN101233111A实施例1方法制备无定形

[0047] 在室温下向甲磺酸仑伐替尼晶型C(200mg，0.382mmol)中加入乙醇(8mL)。在室温下加入水(8mL)使其溶解。过滤溶液，减压浓缩，蒸馏除去乙醇。在干冰乙醇浴中使溶液冻
结，冻干约3天，得到淡黄色固体无定形晶体，纯度96.53％，其中杂质II含量0.94％，杂质
III含量0.49％+0.63％为1.12％(峰裂分)，其HPLC图谱见附图1。

[0048] 对比例2参考CN104755463A实施例1方法制备无定形

[0049] 称量300mg甲磺酸仑伐替尼晶型C，置于200mL容积的烧杯中并且添加40mL叔丁醇，将其在加热板上加热至沸腾，并添加适量的叔丁醇至其溶解，添加10mL水。然后对其进行轻
微加热以使得该溶液不发生沸腾，从而制备样品溶液。最终，调节溶剂体积为60mL。将200mL
容积的茄形烧瓶在浸于用干冰冷却的叔丁醇中同时进行旋转。将样品溶液滴加到该烧瓶中
并冷却。冷却总量的样品溶液之后，将烧瓶口用擦拭布擦拭并且进行冷冻干燥，得到无定形
晶体，纯度96.79％，杂质II含量2.61％，杂质III含量0.10％+0.06％为0.16％(峰裂分)，其
HPLC图谱见附图2。

[0050] 由上可以看出，对比例1和对比例2得到的无定形晶体纯度较低，杂质含量高，单杂大于0.15％。

[0051] 实施例1冻干溶剂的考察

[0052] 将甲磺酸仑伐替尼晶型C(5g)，加入不同溶剂体系溶解，20±5℃搅拌溶清，过滤，收集滤液冻干，具体冻干方法如下：

[0053] 1)预冻

[0054] 导热油温度在1.5h达到‑40℃，保持4h；

[0055] 2)一次干燥

[0056] 第一阶段导热油温度在4h达到‑10℃，真空度10帕，保持24h；

[0057] 第二阶段导热油温度在2h达到10℃，真空度10帕，保持24h；

[0058] 3)解析干燥

[0059] 第一阶段导热油温度在2h达到20℃，真空度10帕，保持4h；

[0060] 第二阶段导热油温度在1h达到35℃，真空度10帕，保持4h。

[0061] 表1冻干溶剂的筛选

[0062]

[0063] 备注：“‑‑”代表实验失败，未测试纯度。

[0064] 由表1可以看出，单一的醇不适合作为冻干溶剂，乙醇/水、异丙醇/水体系得到的产品溶残较高。使用乙醇/水、异丙醇/水为冻干体系得到的产品杂质II合格但杂质III超
标，使用叔丁醇/水为冻干体系杂质II和杂质III均合格且批间比较稳定。选用叔丁醇/水为
最佳冻干体系，溶解性好、容易抽滤，得到的无定形纯度高，单杂含量小于0.15％，溶残低。

[0065] 实施例2叔丁醇/水体系考察

[0066] 为了更有效的溶解，考察不同比例的叔丁醇/水体系对溶解度的影响，实验数据如表2所示。

[0067] 表2不同比例叔丁醇/水体系对溶解度的影响

[0068]编号 溶剂比例(体积比) 溶解温度 溶清体积 溶解现象
1. 叔丁醇/水＝2:1 20±5℃ 18倍 形成透明的凝胶状物
2. 叔丁醇/水＝1:1 20±5℃ 45倍 形成低粘度透明溶液
3. 叔丁醇/水＝1:2 20±5℃ 70倍 形成低粘度透明溶液
4. 叔丁醇/水＝1:3 20±5℃ 129倍 形成低粘度透明溶液

[0069] 结论：叔丁醇/水配比在1:1～1:3范围均可形成低粘度的透明溶液，溶解均一，考虑到冻干固含物的收率，优选叔丁醇/水比例在1：1～1：2。

[0070] 实施例3冻干曲线优化

[0071] 为了更有效的冻干，选用体积比为1:1的叔丁醇/水的冻干溶剂，对预冻阶段、升华阶段、解吸阶段的温度、时间做了考察，研究冻干曲线，实验结果如表3所示，其中真空度均
为10帕。

[0072] 表3冻干曲线优化实验结果

[0073]

[0074]

[0075] 结论：叔丁醇/水体系冻干在一次干燥采用阶段缓慢升温以及分步解析干燥，可以保证药品的外观蓬松不塌陷，样品水分含量低，残留溶剂低。

[0076] 实施例4

[0077] 将50g甲磺酸仑伐替尼晶型C加入到3.5L叔丁醇/水＝1:2的混合液中，15～25℃搅拌溶清，过滤，收集滤液冻干，‑45℃预冻4h，一次干燥真空度10帕，4h升温至‑10℃，维持
12h，2h升温至0℃，维持12h，2h升温至10℃，维持24h，解析干燥真空度10帕，升温至20℃，维
持4小时，升温至35℃，维持4小时，得到淡黄色海绵状固体48g，纯度99.78％，杂质II未检
出，杂质III含量0.07％。其X射线粉末衍射图谱如图3所示，HPLC图谱如图4所示。

[0078] 实施例5

[0079] 将350g甲磺酸仑伐替尼晶型C加入到15.8L叔丁醇/水＝1:1的混合液中，15～25℃搅拌溶清，过滤，收集滤液冻干，‑45℃预冻4h，一次干燥真空度10帕，4h升温至‑10℃，维持
12h，2h升温至0℃，维持12h，2h升温至10℃，维持24h，解析干燥真空度10帕，升温至20℃，维
持4小时，升温至35℃，维持4小时，得到淡黄色海绵状固体337.6g，纯度99.81％，杂质II未
检出，杂质III含量为0.06％。

[0080] 实施例4和实施例5得到的固体均为无定形形式。

[0081] 实施例6溶出考察

[0082] 分别以晶型C、本发明得到的无定形为原料，制备甲磺酸仑伐替尼胶囊，在不同介质中测定其溶出度，处方组成如表4所示。

[0083] 表4胶囊处方

[0084]

[0085] A组：将甲磺酸仑伐替尼无定形、微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素、甘露醇过1.2mm筛混合于高剪切湿法制粒锅中搅拌以200rpm搅拌，1min内加入纯化水40g，继续剪切
1min，物料过16目筛整粒，颗粒用鼓风干燥箱55℃干燥至水分≤3.0％，取出过24目筛整粒，
加入滑石粉总混，灌装于3号明胶胶囊。

[0086] B组：将甲磺酸仑伐替尼晶型C、微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素、甘露醇过1.2mm筛混合于高剪切湿法制粒锅中搅拌以200rpm搅拌，1min内加入纯化水40g，继续剪切1min，
物料过16目筛整粒，颗粒用鼓风干燥箱55℃干燥至水分≤3.0％，取出过24目筛整粒，加入
滑石粉总混，灌装于3号明胶胶囊。

[0087] 按照中国药典配制pH4.5醋酸缓冲液，pH6.8磷酸缓冲液，同时使用水，按照中国药典2015版II法测定胶囊溶出，50转/分钟，结果见表5和附图5‑7。

[0088] 表5溶出实验结果

[0089]

[0090]

[0091] 结果：pH4.5介质中，用C晶型制备的胶囊由于凝胶化崩散受阻，发生溶出延迟，但采用无定形甲磺酸仑伐替尼制备的胶囊在120min时溶出可达90％，在pH6.8和水的介质中，
无定形溶出显著高于C晶型，有利于提高体内生物利用度。