一种抗凝剂的速释药物制剂及其制备方法

摘要

本发明涉及一种抗凝剂的速释药物制剂及其制备方法，属于医药技术领域。所述抗凝剂的速释药物制剂包含维卡格雷化合物或其药学上可以接受的形式，其中所述制剂为片剂、胶囊的形式，所述维卡格雷或其药学上可接受形式以适当粒径提供，其D90＜50μm。本发明获得的含药颗粒，其形成的药物制剂在体外溶出测试中表现出快速释放的特征，并且在体内药代动力学上表现出相当的优势，表现为更大的药物吸收程度(AUC)和速率(Cmax)。本发明还提供了所述抗凝剂的速释药物制剂制备方法，根据本发明公开的含药颗粒处方，通过可选制备步骤的组合，可以得到稳定性优异的胶囊或片剂速释制剂。

权利要求

1.一种抗凝剂的速释药物制剂，包含维卡格雷化合物或其药学上可以接受的盐形式，所述维卡格雷或其药学上可接受的盐形式是微粉化的维卡格雷活性成分粉末，其以适当粒径提供，D90＜50 μm，所述制剂为片剂、胶囊的形式；其特征在于，由下述组分组成：a)所述维卡格雷活性成分占片剂或胶囊填充物的0.5％～30％wt；

b)填充剂以片剂或胶囊填充物的1％～95％wt范围内存在；

c)粘合剂以片剂或胶囊填充物的0％～20％wt范围内存在；

d)崩解剂以片剂或胶囊填充物的0％～20％wt范围内存在；

e)助流剂和/或润滑剂以片剂或胶囊填充物的0％～5％wt范围内存在；

f)稳定剂以0.2%～5％wt范围内存在；

所述稳定剂选自富马酸或山嵛酸甘油酯；所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇或山梨醇；所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮；所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或乙基纤维素；所述助流/润滑剂选自氢化植物油、二氧化硅、硬脂酸镁或硬脂酰富马酸钠；所有组成的百分比总和为100％。

2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述粒径D90＜30 μm。

3.根据权利要求2所述的制剂，其特征在于，所述粒径D90＜15 μm。

4.一种如权利要求1所述的抗凝剂的速释药物制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：a)提供微粉化的维卡格雷活性成分粉末，D90＜50 μm；

b)将维卡格雷活性成分粉末与助剂混合制成含药颗粒；

c)在含药颗粒中加入一种或多种稳定剂后进行填充，压片或灌装，压片或灌装的方法得到维卡格雷胶囊或片剂。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，对于c)中得到的片剂，进一步采取包衣步骤，得到维卡格雷包衣片，所述包衣成分中不含聚乙二醇及滑石粉。

说明书

一种抗凝剂的速释药物制剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明提供速释药物制剂，具体包括含有抗凝剂维卡格雷及其可接受的盐载体的速释片剂或胶囊，本发明同时提供了该速释药物制剂的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

[0002] 维卡格雷是一种新型抗血小板聚集药物，可用以克服现有抗血小板药物的临床应用缺陷，如“氯吡格雷抵抗”及普拉格雷的高出血风险等。维卡格雷已进入临床研究阶段，有望开发成为更为安全有效的抗血小板新药。

[0003] 专利CN103254211B已经公开了维卡格雷及其衍生物的制备方法，专利CN103720700A公开了维卡格雷与阿司匹林的组合物，用于预防或治疗血栓引起的疾病，但目前，尚未有对维卡格雷单一活性成分制剂处方工艺的报道。作为抗凝药物，需要在体内迅速达到有效血药浓度发挥疗效，其口服速释制剂开发尤为必要。

发明内容

[0004] 本发明的目的是提供一种维卡格雷的速释制剂。基于此，本发明设计了一种用于速释、可为胶囊剂或片剂或颗粒剂形式的口服药用制剂，其包含具有维卡格雷或其药学上可接受形式。

[0005] 本发明所采用的技术方案是：

[0006] 一种抗凝剂的速释药物制剂，包含维卡格雷化合物或其药学上可以接受形式，其特征在于，其中所述制剂为片剂、胶囊的形式，所述维卡格雷或其药学上可接受的盐以适当粒径提供，其D90＜50μm。

[0007] 本发明中所述的维卡格雷药学上可接受的形式，包括但不限于维卡格雷的盐、溶剂化物和其他药学上可接受的载体，它们具有维卡格雷的药学活性。

[0008] 本发明所提供的速释制剂，原料药经过粉碎，其粒径优选D90＜50μm，进一步优选D90＜30μm，最佳的是D90＜15μm。

[0009] 在本发明的一个实施方案中，速释药物制剂为用于填充到胶囊中或形成片剂的含药颗粒形式，其包括：

[0010] a)维卡格雷活性成分：维卡格雷或其药学上可接受的形式；

[0011] b)一种或多种填充剂；

[0012] c)一种或多种崩解剂；

[0013] d)一种或多种粘合剂；

[0014] e)一种或多种助流剂/润滑剂。

[0015] 优选地，其组成比例如下：

[0016] a)所述维卡格雷活性成分占片剂或胶囊填充物的0.5％～30％wt；

[0017] b)填充剂以片剂或胶囊填充物的1％～95％wt范围内存在；

[0018] c)粘合剂以片剂或胶囊填充物的0％～20％wt范围内存在；

[0019] d)崩解剂以片剂或胶囊填充物的0％～20％wt范围内存在；

[0020] e)助流剂/润滑剂以片剂或胶囊填充物的0％～5％wt范围内存在；

[0021] f)稳定剂以0％～5％wt范围内存在；

[0022] 所有组成的百分比总合为100％。

[0023] 在一个实施方案中，含药颗粒包括维卡格雷和一种或多种填充剂。适合的填充剂包括如微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉/淀粉、甘露醇的一种或多种的组合或本领域已知的其他常用填充剂。在其他实施方案中，含药颗粒任选包含下列辅料的一种或多种：(1)一种或多种粘合剂；(2)一种或多种崩解剂；(3)一种或多种助流/润滑剂。适合的粘合剂包括如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮及本领域已知的其他物质。适合的崩解剂包括例如低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮及本领域已知其他物质。适合的助流/润滑剂包括如二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠及本领域已知其他物质。

[0024] 所述含药颗粒当其填充于胶囊或压制成片剂后，维卡格雷以每单位制剂含1～30mg形式存在，每日日剂量为1～30mg，可以是单剂量或多剂量给予，每日1～4次。

[0025] 本发明提供速释药物制剂，包括片剂和胶囊制剂，其含有抗凝药物维卡格雷或维卡格雷盐、溶剂化物或其它药学上可接受的载体。

[0026] 本发明的速释制剂，可以是胶囊、片，所述速释制剂具体体现为填充到胶囊或压制成片剂的含药颗粒。

[0027] 本文所描述的“含药颗粒”，包括但不限于用如高剪切制粒，滚压制粒，喷雾干燥制粒，层积制粒等方法将内加辅料制得粒子与后外加辅料混合形成的颗粒，还包括通过适当赋形剂的选择与API直接混合后形成的混合粉末。

[0028] 本发明的速释制剂，可包含本文所示的药物赋形剂，以有助于形成颗粒、微粒、粉末的形式，用于填充胶囊或压片。

[0029] 本发明所述含药颗粒中的占比，在度量上等同于物料压片或填充胶囊前未加入稳定剂(可选地)的重量百分比。

[0030] 本发明所述含药颗粒中，维卡格雷或其药学可接受形式在含药颗粒中占比为0.5％～30％wt，优选占比为1％～20％。

[0031] 含药颗粒中填充剂以占含药颗粒1％～95％wt范围内存在，更为优选地，填充剂以含药颗粒10％～85％wt范围内量存在。所述填充剂包括但不限于微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、和已知本领域常用填充剂。优选微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉及甘露醇，其中乳糖以含药颗粒的10％～75％范围内存在，甘露醇以含药颗粒的10％～75％范围存在，预胶化淀粉以含药颗粒填充物的5％～65％范围存在，微晶纤维素以含药颗粒的10％～60％范围内存在；

[0032] 粘合剂以含药颗粒0％～20％wt范围内的量存在，优选1％～10％wt范围。适用的粘合剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素及其它常规粘合剂的一种或多种混合。优选羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素。

[0033] 崩解剂以含药颗粒0％～20％wt范围内的量存在，优选1％～10％wt范围。适用的崩解剂包括但不限于低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮。优选羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素。

[0034] 助流/润滑剂以含药颗粒0％～5％wt范围内的量存在，优选0.2％～2％范围。适用的助流/润滑剂包括氢化植物油、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、优选硬脂酸、硬脂酰富马酸钠。

[0035] 根据本发明，优选的含药颗粒处方构成如下：

[0036]

[0037]

[0038] 本发明进一步提供了所述速释制剂制备方法，其包括如下步骤：

[0039] a)提供微粉化的维卡格雷活性成分粉末，D90＜50μm；维卡格雷活性粉末是指维卡格雷或其药学上可接受的形式的微粉化形式；

[0040] b)将维卡格雷活性成分粉末与助剂混合制成含药颗粒；

[0041] c)将含药颗粒通过填充，压片或灌装的方法得到维卡格雷胶囊或片。

[0042] 本发明方法步骤a)中，微粉化的粉碎方法采用本领域常规粉碎技术进行，所述技术包括但不限于研磨、挤压、碰撞、切割，所用粉碎装置包括但不限于球磨机、气流粉碎机、锤式粉碎机。更为优选地使用气流粉碎装置。

[0043] 本发明方法步骤b)中，含药颗粒的制备可采用干法制粒、湿法制粒或直接混合的方式，具体可以是：

[0044] b1)按任意所需顺序将维卡格雷活性成分与一种或多种填充剂一起混合；在其他实施方案中，可以以任意顺序将维卡格雷或其药学可接受载体与一种或多种填充剂及任选的一种或多种下列化合物一起混合：一种或多种粘合剂；一种或多种崩解剂；一种或多种助流/润滑剂；所述混合方法采用本领域常规混合设备，包括但不限于三维混合机、V型混合机、搅拌混合，流化混合。

[0045] b2)可选地，采用湿法或干法的方法制粒。采用湿法造粒的方法，将b1)中混合后的物料通过湿法造粒设备，喷洒粘合剂使之聚结形成粒子，之后干燥整粒；采用干法制粒的方法，将b1)中混合后的物料加入润滑剂后通过干法制粒机滚压后形成物料条带，将条带粉碎筛分后得到粒子。所述湿法制粒方法包括用高剪切混合制粒、流化床制粒、无孔锅层积制粒等常规方法。所述干法制粒指通过预压实物料后将物料通过水平或垂直位滚轴碾压后形成物料条带后打碎形成粒子。

[0046] b3)可选地，若采用湿法制粒的方法，需要干燥颗粒，干燥过程中物料温度控制在60℃以下；所述干燥过程采用的设备包括但不限于鼓风式干燥箱，流化床干燥。

[0047] b4)将经过b1)b2)或b3)步骤的粒子，与助流剂/润滑剂混合和/或需要外加的崩解剂、填充剂混合，得到含药颗粒。

[0048] 本发明方法的步骤c)中，还可以在含药颗粒中加入一种或多种稳定剂后进行填充，压片或灌装；稳定剂与含药颗粒重量比为0～5：100，优选0.2～1:100。

[0049] 所述稳定剂选自富马酸、枸橼酸、柠檬酸、氢化蓖麻油、氢化大豆油及山嵛酸甘油酯、甲基硅油、二甲基硅油。

[0050] 更进一步地，对于c)中得到的片剂，可采取包衣步骤，得到维卡格雷包衣片，所述包衣成分中不含聚乙二醇及滑石粉。包衣液成膜成分可以是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或聚乙烯醇，可加入色淀调整颜色包括氧化铁、二氧化钛等本领域常用包衣用色淀/色素。对于市售包衣处方，常含有增塑剂聚乙二醇及抗粘剂滑石粉，而本发明不含聚乙二醇及滑石粉。

[0051] 根据本发明获得的含药颗粒，其形成的药物制剂在体外溶出测试中表现出快速释放的特征，并且在体内药代动力学上表现出相当的优势，表现为更大的药物吸收程度(AUC)和速率(Cmax)。

[0052] 根据本发明提供的含药颗粒处方及制备方法，可以提供一种具有高体内生物利用度及血药浓度的速释制剂，并且，根据本发明提供的含药颗粒处方，通过可选制备步骤的组合，可以得到稳定性优异的胶囊或片剂速释制剂。

附图说明

[0053] 图1是不同粒径下维卡格雷制剂的溶出度曲线；

[0054] 图2是犬给予不同粒径制备的维卡格雷制剂后M9‑2血药浓度曲线。A：D90＝23μm；B：D90＝86μm；C：D90＝9μm；D：D90＝49μm；

[0055] 图3是犬给予不同粒径制备的维卡格雷制剂后M15‑1血药浓度曲线。A：D90＝23μm；B：D90＝86μm；C：D90＝9μm；D：D90＝49μm；

[0056] 图4是犬给予不同粒径制备的维卡格雷制剂后M15‑2血药浓度曲线。A：D90＝23μm；B：D90＝86μm；C：D90＝9μm；D：D90＝49μm。

具体实施方式

[0057] 如下给出本发明的具体实施方式，应当理解本发明并不限于这些具体实施方式，本领域技术人员可以在不背离本发明的精神和范围下，可以对本发明进行各种修饰和改变，但这样的改进被认为都包括在本申请所附权利要求的范围内。实施例是对本发明内容的进一步说明，用以说明本发明的创新处。

[0058] 实施例1维卡格雷胶囊

[0059]

[0060]

[0061] 维卡格雷用锤式粉碎机(Frewitt)0.20mm筛网，6000rpm转速，1kg/min下料速率粉碎，测定D90＝43μm。将粉碎后的维卡格雷与微晶纤维素、乳糖于三维混合机中混合15min，加入氢化蓖麻油混合，所得颗粒填充于3号胶囊中。

[0062] 实施例2维卡格雷胶囊

[0063] 原辅料 用量mg/粒维卡格雷 5.5
微晶纤维素 100
乳糖 80
羧甲基淀粉钠 20
羟丙基甲基纤维素 6.5
水 q.s
硬脂酸镁 0.5
总计 212.5

[0064] 采用QL‑100型气流粉碎机粉碎原料，压力0.8MPa，工作温度15℃，粉碎时间10min，D90＝9μm。粉碎后的盐酸维卡格雷与微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素于三维混合机中35rpm混合10min，取出置高剪切湿法制粒机中，500rpm搅拌，1000rpm切割下加入水制粒，粒子过16目筛整粒，鼓风干燥箱中60℃干燥，取出，过24目筛整粒，加入硬脂酸镁总混。将含药颗粒灌装于3号胶囊中得到维卡格雷速释胶囊。

[0065] 实施例3维卡格雷胶囊

[0066]

[0067]

[0068] 将粉碎后的维卡格雷盐与预胶化淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠置于流化床中，开启流化混合10min，配制5％羟丙基甲基纤维素，作为粘合剂。进风温度80℃，维持床层温度40～50℃情况下喷洒粘合剂，形成粒子后维持床层温度50～60℃干燥30min，出料，加入硬脂酰富马酸钠混合5min，灌装胶囊。

[0069] 实施例4

[0070] 将维卡格雷粉碎成不同粒径的粉末，制备含药颗粒并填充于胶囊中，按照USPII法，50rpm，以含0.2％SDS的pH4.0醋酸盐缓冲液为介质，测定溶出率，结果如下表及图1所示：

[0071] 处理1、2、3中，当API粒径在50μm以下时，可以满足在30min＞85％的释放速率，特别地，当粒径＜30μm时，15min释放率＞85％。处理4及处理5中，API粒径＞50μm，其体外释放速率缓慢，45min溶出速率小于85％。

[0072]

[0073] 照实施例2下的方法用不同粒径的原料制备维卡格雷胶囊，给予Beagle犬后测定血药浓度及活性代谢产物药动学参数，具体如下实施：

[0074] 健康比格犬8只，雄性，年龄7‑8个月，体重8～10kg，采用交叉试验设计。试验前禁食12h，给药后4h提供食物，整个试验过程不禁水。周期间清洗期7天。给药时以40ml水送服。给药前(0h)及给药后10min、20min、40min、1.0、1.5、2.0、4.0、6.0、8.0、12和24h；于以上设定时间点经四肢静脉取静脉血1ml，按相关标准操作规程处理样品，处理后–70℃冰箱中冷冻保存待测。采用LC‑MS/MS法测定血浆中维卡格雷代谢物M9‑2、活性代谢物M15‑1和M15‑2的浓度。采用Phoenix WinNonlin 6.4软件非房室方法计算比格犬给药后维卡格雷代谢物M9‑2、活性代谢物M15‑1和M15‑2的主要药动学参数结果如下表(n＝8)：

[0075]

[0076] *表示P<0.05与粒径23、49、86μm组比较。

[0077] ＊表示P<0.05与粒径86μm组比较

[0078] M9‑2结构式为：

[0079]

[0080] M15‑1结构式为：

[0081]

[0082] M15‑2结构式为：

[0083]

[0084] 犬给予不同粒径制备的维卡格雷制剂后M9‑2、M15‑1和M15‑2血药浓度曲线分别如图2、图3及图4。

[0085] 当原料粒径低于50μm时，可见药物AUC较86μm粒径组显著提高，特别地，当药物粒径低于15μm时，观察到活性代谢产物A、B、C的血药浓度‑时间曲线下面积、以及活性代谢产物B、C的Cmax较其它粒径＞15μm组的显著提高。这对于抗凝药物药效发挥十分有利。

[0086] 实施例5维卡格雷片

[0087]

[0088] 将粉碎后的维卡格雷与预胶化淀粉、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素在高剪切制粒机中搅拌混合5min，以4m/s线速度搅拌，800rpm切割刀切割，加入水制粒，颗粒经10目筛网去团，于流化床中干燥，干燥中保持床层温度低于60℃。取出颗粒，24目筛整粒，加入硬脂酰富马酸钠混合，于10冲旋转压片机上压片(ZP‑10A，国药龙立)，8mm浅凹冲。

[0089] 实施例6维卡格雷片

[0090]

[0091] 将粉碎后的维卡格雷与预胶化淀粉、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮与一半量的交联羧甲基纤维素钠，一半量的硬脂酸镁于V型混合机中混合10min，将物料置于干法制粒机中(LGJ‑300)以进料20Hz，滚轴转速15rpm，挤压力6bar，筛网20目，切割转速300rpm的参数运行制粒，粒子与剩余部分的崩解剂和润滑剂混合5min，得到含药颗粒，含药颗粒进行进一步的压片操作。

[0092] 实施例7维卡格雷片

[0093]

[0094] 将粉碎后的维卡格雷与预胶化淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素在湿法制粒机中搅拌混合，加入水制粒，粒子经16目筛整粒后于鼓风干燥箱中55℃干燥，取出用锥式整粒机研磨整粒，加入硬脂酰富马酸钠混合3min，加入稳定剂山嵛酸甘油酯，混合3min，取出，7.5mm浅凹冲压片，硬度≥6kgf。

[0095] 实施例8维卡格雷片

[0096]

[0097] 将粉碎后的维卡格雷与预胶化淀粉、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素在湿法制粒机中搅拌混合，加入水制粒，粒子经16目筛整粒后于鼓风干燥箱中55℃干燥，取出用锥式整粒机研磨整粒，加入硬脂酰富马酸钠混合3min，加入稳定剂富马酸，混合3min，取出，7.5mm浅凹冲压片，硬度≥6kgf。

[0098] 实施例9维卡格雷包衣片

[0099] 将实施例8制得片芯用BG‑10型包衣机包衣，使用欧巴代II包衣粉，其中包衣粉中3
不含聚乙二醇和滑石粉。片芯600g，进风温度50℃，包衣流速4g/min，进风量60m/h，床层温度35～45℃。得到维卡格雷包衣片

[0100] 实施例10稳定剂的作用比较

[0101] 按照实施例7、实施例8制备维卡格雷片，区别在于得到含药颗粒后不加入稳定剂。将所得片剂于HDPE瓶中密封，60℃下放置10天，测定有关物质及溶出度。

[0102]

[0103] 可见，含药颗粒与稳定剂混合后压片，其有关物质增加程度得到降低，溶出度也未出现显著下降。

[0104] 实施例11包衣片稳定性比较

[0105] 按照实施例8进行维卡格雷片制备，并按实施例9中的参数包衣，区别是，包衣液中含有常用增塑剂聚乙二醇及抗粘剂滑石粉。

[0106]

[0107] 令人惊异的发现，维卡格雷片在包衣成分不含聚乙二醇及滑石粉时，仍能提供良好的衣膜并易于制备，但是其稳定性较加入上述成分的包衣片显著增加。