一种注射用盐酸罂粟碱及其制备方法

摘要

本发明公开了一种注射用盐酸罂粟碱及其制备方法，提供了一种注射用盐酸罂粟碱，以甘露醇作为低温保护剂和赋形剂，保护盐酸罂粟碱不在低温冷冻干燥的环境中变质，增强其稳定性。另一方面还提供了一种注射用盐酸罂粟碱的制备方法，通过调整合适的pH值和注射用水温度，使得盐酸罂粟碱具有较好的稳定性和溶解性；选择合适的预冻的时间和温度以及恰当的升华干燥方法，使得盐酸罂粟碱干燥完全，稳定性提高，药品的溶解性较好，方便产品使用，保证药效，提高产品的使用安全性。本发明用以解决现有盐酸罂粟碱在长期贮藏过程中易降解为罂粟醇，稳定性较差，药品中含水分较多，影响药品药效的技术问题。

权利要求

1.一种注射用盐酸罂粟碱的制备方法，包括以下步骤：（1）工艺前处理：将抗生素玻璃瓶采用超声波进行清洗后，再一次用纯化水和注射用水冲洗，经350℃高温灭菌后备用；药用丁基胶塞采用超声波进行清洗后，再以注射用水漂洗，在121℃环境下灭菌30min，热风干燥后备用；

（2）配液：称取处方量的盐酸罂粟碱和甘露醇于配液罐中，加入80%处方量的注射用水至配液罐，搅拌20min使盐酸罂粟碱和甘露醇充分溶解，注射用水的温度为9℃；用柠檬酸调节pH值为2.8，补加注射用水至全量，补加的注射用水温度为4℃；再加入配液总重量的

0.02%活性炭吸附30min后进行脱炭处理；脱碳处理包括将药液经5µm钛棒过滤器循环5min后，再经0.45µm筒式过滤器粗滤，得到滤液；

（3）除菌过滤，将步骤（2）得到的滤液进行除菌过滤，将滤液经带有0.2µm微孔膜筒式过滤器过滤两次；

（4）灌装，步骤（3）得到的样品灌装于抗生素玻璃瓶中，用药用丁基胶塞塞入抗生素玻璃瓶口的一半，利于进行后续冷冻干燥步骤；

（5）冷冻干燥：冷冻干燥机设置温度为10℃，保温至所有灌装后的样品均转移至冻干箱内；待灌装后的样品均放入冷冻干燥机后，急速降温至‑40℃，进行预冻2小时；预冻结束后，将样品维持在抽真空至15Pa的环境下10小时，期间样品升温速率为5℃/h，升温至0℃后保温2h；然后将样品继续维持在抽真空至15Pa的环境下使样品升温至10℃，保温10小时；

（6）冷冻干燥结束全压塞，取出轧盖后进行包装，每千瓶注射用盐酸罂粟碱包括的组成成分种类及各组成成分重量配比为：盐酸罂粟碱30g；甘露醇100g；注射用水定容至2000ml。

2.根据权利要求1所述的注射用盐酸罂粟碱的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中配液操作可替换为：称取处方量的盐酸罂粟碱和甘露醇于配液罐中，加入80%处方量的注射用水至配液罐搅拌25min使盐酸罂粟碱和甘露醇充分溶解，注射用水的温度为10℃；用柠檬酸调节pH值为3.0，补加注射用水至全量，补加的注射用水温度为5℃；再加入配液总重量的

0.02%活性炭吸附30min后进行脱炭处理；脱碳处理包括将药液经5µm钛棒过滤器循环5min后，再经0.45µm筒式过滤器粗滤，得到滤液。

说明书

一种注射用盐酸罂粟碱及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种注射用盐酸罂粟碱及其制备方法。

背景技术

[0002] 盐酸罂粟碱是一种异喹啉型生物碱，分子式为C20H21NO4，是罂粟中一种主要的生物碱，对血管、支气管、胃肠道、胆管等平滑肌都有松弛作用，通过松弛血管平滑肌，使冠脉扩
张、外周阻力及脑血管阻力降低，主要用于脑血栓形成、肺栓塞、肢端动脉痉挛症及动脉栓
塞性疼痛等。本药主要用于缓解伴有动脉痉挛的大脑及外周血管疾病，治疗脑血栓、肺栓
塞、肢端动脉痉挛及动脉栓塞性疼痛等；亦可用于治疗肠道、输尿管及胆道痉挛疼痛和痛
经，以及作为复方支气管扩张喷雾剂的组分之一；还可用于高血压、心绞痛、并发心律失常
的心脏局部缺血症等。

[0003] 将盐酸罂粟碱制成冻干粉针剂，减少药品在制备过程中的氧化和水解问题，并且冻干粉针也比一般粉针起效快，生物利用度高。现有的盐酸罂粟碱在长期贮藏过程中易降
解为罂粟醇，稳定性较差，药品中含水份较多，影响药品的药效。因此，急切需要提供一种注
射用盐酸罂粟碱及其制备方法解决以上问题。

发明内容

[0004] 本发明提供了一种注射用盐酸罂粟碱及其制备方法，用以解决现有盐酸罂粟碱在长期贮藏过程中易降解为罂粟醇，稳定性较差，药品中含水份较多，影响药品药效的技术问
题。

[0005] 有鉴于此，本发明提供了一种注射用盐酸罂粟碱，每千瓶包括的组成成分种类及各组成成分重量配比为：盐酸罂粟碱30g；甘露醇100g；注射用水定容至2000ml。

[0006] 本发明在另一方面基于上述的注射用盐酸罂粟碱还提供了一种注射用盐酸罂粟碱的制备方法，包括以下步骤：

[0007] （1）工艺前处理：将抗生素玻璃瓶和胶塞采用超声波进行清洗，经高温灭菌后备用；

[0008] （2）配液：称取处方量的盐酸罂粟碱和甘露醇于配液罐中，加入80%处方量的注射用水至配液罐搅拌使盐酸罂粟碱和甘露醇充分溶解，用柠檬酸调节pH值为2.8 3.5，补加注
~
射用水至全量，再加入活性炭吸附30min后进行脱炭；

[0009] （3）除菌过滤；

[0010] （4）灌装；

[0011] （5）冷冻干燥：将灌装后的样品放入冷冻干燥机中，降温至‑40℃，进行预冻2小时；预冻结束后，将样品维持在真空环境下10小时，期间样品升温至0℃；然后将样品继续维持
在真空环境下使样品升温至10℃，保温10小时；

[0012] （6）冷冻干燥结束全压塞，取出轧盖后进行包装。

[0013] 可选地，步骤（1）中，将抗生素玻璃瓶采用超声波进行清洗后，再一次用纯化水和注射用水冲洗，经350℃高温灭菌后备用；胶塞采用超声波进行清洗后，再以注射用水漂洗，
在121℃环境下灭菌30min，热风干燥后备用。

[0014] 可选地，步骤（2）中，搅拌至少20min。

[0015] 可选地，加入80%处方量的注射用水温度为9 15℃；补加注射用水的温度为4 10~ ~
℃。

[0016] 可选地，步骤（3）中，除菌过滤包括采用带有0.2µm微孔膜筒式过滤器过滤两次。

[0017] 可选地，步骤（4）中，灌装包括将步骤（3）得到的样品灌装于抗生素玻璃瓶中，用胶塞塞入抗生素玻璃瓶口的一半。

[0018] 可选地，胶塞为药用丁基胶塞。

[0019] 可选地，步骤（2）中，活性炭加入量为配液总重量的0.02%。

[0020] 可选地，步骤（5）中，真空环境为抽真空至15Pa的环境。

[0021] 从以上技术方案可以看出，本发明实施例具有以下优点：

[0022] 本发明提供了一种注射用盐酸罂粟碱，每千瓶包括的组成成分种类及各组成成分重量配比为：盐酸罂粟碱30g；甘露醇100g；注射用水定容至2000ml。以甘露醇作为低温保护
剂和赋形剂，保护盐酸罂粟碱不在低温冷冻干燥的环境中变质，增强其稳定性。

[0023] 本发明中另一方面基于上述的注射用盐酸罂粟碱还提供了一种注射用盐酸罂粟碱的制备方法，在工艺前对抗生素玻璃瓶和胶塞采用超声波进行深度清洗，然后再进行高
温灭菌，避免抗生素玻璃瓶和胶塞在使用时对药品产生污染。通过调整合适的pH值，使得盐
酸罂粟碱具有较好的稳定性和溶解性；升华干燥是冷冻干燥的关键阶段，选择合适的预冻
的时间和温度以及恰当的升华干燥方法，使得盐酸罂粟碱干燥完全，稳定性提高，药品的溶
解性较好，方便产品使用，保证药效，提高产品的使用安全性。

[0024] 本发明提供的一种注射用盐酸罂粟碱及其制备方法，用以解决现有盐酸罂粟碱在长期贮藏过程中易降解为罂粟醇，稳定性较差，药品中含水份较多，影响药品药效的技术问
题。

具体实施方式

[0025] 为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部
的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所
获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。除非另有特别说明，本发明中用到的各
种原材料、试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。

[0026] 实施例1

[0027] 本发明提供的一种注射用盐酸罂粟碱及其制备方法的一个实施例，每千瓶注射用盐酸罂粟碱包括的组成成分种类及各组成成分重量配比为：盐酸罂粟碱30g；甘露醇100g；
注射用水定容至2000ml。

[0028] 制备工艺步骤如下：

[0029] （1）工艺前处理：将抗生素玻璃瓶和药用丁基胶塞采用超声波进行清洗，经高温灭菌后备用；

[0030] （2）配液：称取处方量的盐酸罂粟碱和甘露醇于配液罐中，加入80%处方量的注射用水至配液罐搅拌使盐酸罂粟碱和甘露醇充分溶解，注射用水的温度为9 15℃；用柠檬酸
~
调节pH值为2.8 3.5，补加注射用水至全量，补加的注射用水温度为4 10℃；再加入配液总
~ ~
重量的0.02%活性炭吸附30min后进行脱炭处理；脱碳处理包括将药液经5µm钛棒过滤器循
环5min后，再经0.45µm筒式过滤器粗滤，得到滤液；

[0031] （3）取上述步骤（2）得到的滤液进行除菌过滤，将滤液经带有0.2µm微孔膜筒式过滤器过滤两次；

[0032] （4）灌装：步骤（3）得到的样品灌装于抗生素玻璃瓶中，用药用丁基胶塞塞入抗生素玻璃瓶口的一半，利于进行后续冷冻干燥步骤；

[0033] （5）冷冻干燥：将灌装后的样品放入冷冻干燥机中，降温至‑40℃，进行预冻2小时；预冻结束后，将样品维持在抽真空至15Pa的环境下10小时，期间样品升温至0℃；然后将样
品继续维持在抽真空至15Pa的环境下使样品升温至10℃，保温10小时；

[0034] （6）冷冻干燥结束全压塞，取出轧盖后进行包装。

[0035] 本发明提供的一种注射用盐酸罂粟碱，每千瓶包括的组成成分种类及各组成成分重量配比为：盐酸罂粟碱30g；甘露醇100g；注射用水定容至2000ml。以甘露醇作为低温保护
剂和赋形剂，保护盐酸罂粟碱不在低温冷冻干燥的环境中变质，增强其稳定性。另一方面提
供的一种注射用盐酸罂粟碱的制备方法，注射用水是以纯化水作为水源经过多效蒸馏器制
备而得到的，保证药品制备过程中没有任何杂质的影响；药用丁基胶塞具有较好的内在洁
净度、化学稳定性、气密性和生物性能，能减少胶塞与药物之间的吸附情况。在工艺前对抗
生素玻璃瓶和胶塞采用超声波进行深度清洗，然后再进行高温灭菌，避免抗生素玻璃瓶和
胶塞在使用时对药品产生污染。通过调整合适的pH值，使得盐酸罂粟碱具有较好的稳定性
和溶解性，且增加活性炭吸附色素和去除热源质的能力；升华干燥是冷冻干燥的关键阶段，
选择合适的预冻的时间和温度以及恰当的升华干燥方法，使得盐酸罂粟碱干燥完全，稳定
性提高，药品的溶解性较好，方便产品使用，保证药效，提高产品的使用安全性。

[0036] 本发明提供的一种注射用盐酸罂粟碱及其制备方法，用以解决现有盐酸罂粟碱在长期贮藏过程中易降解为罂粟醇，稳定性较差，药品中含水份较多，影响药品药效的技术问
题。

[0037] 实施例2

[0038] 作为对实施例1的进一步改进，与实施例1的区别在于：

[0039] （1）工艺前处理：将抗生素玻璃瓶采用超声波进行清洗后，再一次用纯化水和注射用水冲洗，经350℃高温灭菌后备用；药用丁基胶塞采用超声波进行清洗后，再以注射用水
漂洗，在121℃环境下灭菌30min，热风干燥后备用；

[0040] （2）配液：称取处方量的盐酸罂粟碱和甘露醇于配液罐中，加入80%处方量的注射用水至配液罐，搅拌20min使盐酸罂粟碱和甘露醇充分溶解，注射用水的温度为9℃；用柠檬
酸调节pH值为2.8，补加注射用水至全量，补加的注射用水温度为4℃；再加入配液总重量的
0.02%活性炭吸附30min后进行脱炭处理；脱碳处理包括将药液经5µm钛棒过滤器循环5min
后，再经0.45µm筒式过滤器粗滤，得到滤液；

[0041] （5）冷冻干燥：冷冻干燥机设置温度为10℃，保温至所有灌装后的样品均转移至冻干箱内；待灌装后的样品均放入冷冻干燥机后，急速降温至‑40℃，进行预冻2小时；预冻结
束后，将样品维持在抽真空至15Pa的环境下10小时，期间样品升温速率为5℃/h，升温至0℃
后保温2h；然后将样品继续维持在抽真空至15Pa的环境下使样品升温至10℃，保温10小时。

[0042] 需要说明的是，冷冻干燥机设置温度为10℃，确保所有药品在冷冻干燥开始前质量属性均一稳定；30min内将样品降温至‑40℃进行预冻，使药瓶中的药液水分快速凝结成
均匀的冰晶，利于形成水分升华孔道，使药品中的游离水更快速升华；通过升华干燥去除药
品中的游离水和结晶水。

[0043] 实施例3

[0044] 本实施例与实施例2的区别为：

[0045] （2）配液：称取处方量的盐酸罂粟碱和甘露醇于配液罐中，加入80%处方量的注射用水至配液罐搅拌25min使盐酸罂粟碱和甘露醇充分溶解，注射用水的温度为10℃；用柠檬
酸调节pH值为3.0，补加注射用水至全量，补加的注射用水温度为5℃；再加入配液总重量的
0.02%活性炭吸附30min后进行脱炭处理；脱碳处理包括将药液经5µm钛棒过滤器循环5min
后，再经0.45µm筒式过滤器粗滤，得到滤液。

[0046] 实施例4

[0047] 本实施例与实施例2的区别为：

[0048] （2）配液：称取处方量的盐酸罂粟碱和甘露醇于配液罐中，加入80%处方量的注射用水至配液罐搅拌30min使盐酸罂粟碱和甘露醇充分溶解，注射用水的温度为12℃；用柠檬
酸调节pH值为3.2，补加注射用水至全量，补加的注射用水温度为7℃；再加入配液总重量的
0.02%活性炭吸附30min后进行脱炭处理；脱碳处理包括将药液经5µm钛棒过滤器循环5min
后，再经0.45µm筒式过滤器粗滤，得到滤液。

[0049] 实施例5

[0050] 本实施例与实施例2的区别为：

[0051] （2）配液：称取处方量的盐酸罂粟碱和甘露醇于配液罐中，加入80%处方量的注射用水至配液罐搅拌20min使盐酸罂粟碱和甘露醇充分溶解，注射用水的温度为14℃；用柠檬
酸调节pH值为3.4，补加注射用水至全量，补加的注射用水温度为8℃；再加入配液总重量的
0.02%活性炭吸附30min后进行脱炭处理；脱碳处理包括将药液经5µm钛棒过滤器循环5min
后，再经0.45µm筒式过滤器粗滤，得到滤液。

[0052] 实施例6

[0053] 本实施例与实施例2的区别为：

[0054] （2）配液：称取处方量的盐酸罂粟碱和甘露醇于配液罐中，加入80%处方量的注射用水至配液罐搅拌20min使盐酸罂粟碱和甘露醇充分溶解，注射用水的温度为15℃；用柠檬
酸调节pH值为3.5，补加注射用水至全量，补加的注射用水温度为10℃；再加入配液总重量
的0.02%活性炭吸附30min后进行脱炭处理；脱碳处理包括将药液经5µm钛棒过滤器循环
5min后，再经0.45µm筒式过滤器粗滤，得到滤液。

[0055] 对比例1

[0056] 本对比例提供了一种注射用盐酸罂粟碱及其制备方法，与实施例2的区别在于：

[0057] （5）冷冻干燥：将灌装后的样品放入冷冻干燥机中，降温至‑45℃，进行预冻7小时；预冻结束后，将样品维持在真空环境下10小时，期间样品升温至0℃；然后将样品继续维持
在抽真空至15Pa的环境下使样品升温至30℃，保温10小时。

[0058] 对比例2

[0059] 本对比例提供了一种注射用盐酸罂粟碱及其制备方法，与实施例2的区别在于：

[0060] 步骤（2）中，称取处方量的盐酸罂粟碱和甘露醇于配液罐中，加入80%处方量的注射用水至配液罐搅拌使盐酸罂粟碱和甘露醇充分溶解，注射用水的温度为40℃；用柠檬酸
调节pH值为2.8，补加注射用水至全量，补加注射用水的温度为40℃；再加入活性炭吸附
30min后以钛棒过滤脱炭。

[0061] 对比例3

[0062] 本对比例提供了一种注射用盐酸罂粟碱及其制备方法，与实施例2的区别在于：

[0063] 步骤（2）中，称取处方量的盐酸罂粟碱和甘露醇于配液罐中，加入80%处方量的注射用水至配液罐搅拌使盐酸罂粟碱和甘露醇充分溶解，注射用水的温度为7℃；用柠檬酸调
节pH值为2.8，补加注射用水至全量，补加注射用水的温度为3℃；再加入活性炭吸附30min
后以钛棒过滤脱炭。

[0064] 对比例4

[0065] 本对比例提供了一种注射用盐酸罂粟碱及其制备方法，与实施例2的区别在于：

[0066] 步骤（2）中，称取处方量的盐酸罂粟碱和甘露醇于配液罐中，加入80%处方量的注射用水至配液罐搅拌20min使盐酸罂粟碱和甘露醇充分溶解，注射用水的温度为9℃；用柠
檬酸调节pH值为4.0，补加注射用水至全量，补加的注射用水温度为4℃；再加入配液总重量
的0.02%活性炭吸附30min后进行脱炭处理；脱碳处理包括将药液经5µm钛棒过滤器循环
5min后，再经0.45µm筒式过滤器粗滤，得到滤液。

[0067] 对比例5

[0068] 本对比例提供了一种注射用盐酸罂粟碱及其制备方法，与实施例2的区别在于：

[0069] 步骤（2）中，称取处方量的盐酸罂粟碱和甘露醇于配液罐中，加入80%处方量的注射用水至配液罐搅拌20min使盐酸罂粟碱和甘露醇充分溶解，注射用水的温度为9℃；用柠
檬酸调节pH值为5.0，补加注射用水至全量，补加的注射用水温度为4℃；再加入配液总重量
的0.02%活性炭吸附30min后进行脱炭处理；脱碳处理包括将药液经5µm钛棒过滤器循环
5min后，再经0.45µm筒式过滤器粗滤，得到滤液。

[0070] 为了说明本发明的优势，将上述实施例与对比例所制得的注射用盐酸罂粟碱进行质量检测，具体如下：

[0071] 1、对实施例2 6和对比例1 5所制得的注射用盐酸罂粟碱按中国药典2015版中提~ ~
供的检测方法进行含量测定；分别取30mg所制得的注射用盐酸罂粟碱样品放入卡尔费休水
分测定仪进行水分检测；常温条件下以5ml注射用水对30mg所制得的注射用盐酸罂粟碱进
行溶解，观察其外观变化，检测结果如下：

[0072] 由上表可知，溶液pH值为2.8 3.5时盐酸罂粟碱的含量相差不大，但随着酸度逐渐~
减弱，其中的盐酸罂粟碱含量会有减少的趋势；对比例4中调节pH值为4.0时，活性炭对于药
品中的色素和热源性物质为吸附不完全，溶液出现淡黄色，而对比例5中调节pH值为5.0时，
吸附不完全情况加重，且药品的溶解性降低，其中的盐酸罂粟碱含量明显降低，pH值过高会
导致盐酸罂粟碱转变成罂粟碱，因此会对其药效产生影响。对比例1 5所制得的注射用盐酸
~
罂粟碱的含水量较多，说明注射用水的温度、溶液pH值或冷冻干燥的条件变化均会导致其
含水量增加，影响药品药效。

[0073] 2、将实施例2 6和对比例1 5所制得的注射用盐酸罂粟碱进行稳定性测试，分别在~ ~
贮藏时间为0、6、12、18和24月时测定其所含的盐酸罂粟碱含量，结果如下所示：

[0074] 由上表可知，实施例2 6所制得的注射用盐酸罂粟碱贮藏的稳定性较好，而对比例~
1 5在常温下贮藏的稳定性不佳，不适合长时间贮藏。
~

[0075] 以上所述，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前
述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些
修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。