一种类酰胺类衍生物及其中间体的制备方法

摘要

提供一种如式Ⅵ所示化合物及其中间体的制备方法，利用该方法可高效、便捷、安全的制备得到式Ⅵ所示化合物，显著提高终产品式Ⅵ所示化合物的纯度。

权利要求

1.一种如式Ⅴ所示化合物的制备方法，包括以下步骤：

1)式Ⅲ所示化合物在路易斯酸和有机溶剂存在条件下反应制备得到式IV所示化合物，其中所述路易斯酸为三氯化铝；

2)在催化剂、碱性物质和有机溶剂存在的条件下，使式Ⅳ所示化合物与式(1)所示化合物反应，由此制得式Ⅴ所示化合物；

其中n选自1～3之间的任意整数；所述催化剂选自鎓盐类相转移催化剂；所述碱性物质选自碳酸盐。

2.如权利要求1所述的制备方法，其中n为1或2；所述鎓盐类相转移催化剂选自四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、三辛基氯化铵或十六烷基三甲基溴化铵；所述碳酸盐选自碳酸钠或碳酸钾。

3.一种如式VI所示化合物的制备方法，包括以下步骤：根据权利要求1或2的方法制备式(V)化合物；

在催化剂、碳酸盐和有机溶剂存在的条件下，使式Ⅴ所示化合物与式(2)所示化合物反应；

其中X1选自氟或氯；n为1或2；所述催化剂选自碘单质、碘化钾或碘化钠；所述碳酸盐选自碳酸钠或碳酸钾。

4.如权利要求3所述的制备方法，其中所述式Ⅵ所示化合物为：

5.如权利要求1所述的制备方法，其中所述步骤2)中的有机溶剂选自酮类；所述酮类选自丙酮、2‑丁酮、戊‑2‑酮、戊‑3‑酮、己‑2‑酮或己‑3‑酮。

6.如权利要求3所述的制备方法，其中所述有机溶剂选自腈类；所述腈类选自乙腈。

7.如权利要求1所述的制备方法，其中所述步骤1)中的有机溶剂选自四氢呋喃、己醇、甲醇、甲苯或N,N‑二甲基甲酰胺。

8.如权利要求1所述的制备方法，其中所述步骤1)中的有机溶剂为甲苯。

9.如权利要求1所述的制备方法，其中所述式Ⅲ所示化合物通过如下步骤进行制备：步骤1：在缚酸剂和有机溶剂存在条件下反应，制备得到式Ⅰ所示化合物；

步骤2：在P2O5和甲基磺酸存在条件下反应，制备得到式Ⅱ所示化合物；

步骤3：在强碱和有机溶剂存在条件下与碘甲烷反应，制备得到式Ⅲ所示化合物；

其中所述缚酸剂选自吡啶或三乙胺；所述强碱选自NaH或KH；所述步骤1中的有机溶剂选自二氯甲烷；所述步骤3中的有机溶剂选自4‑二甲氨基吡啶或N,N‑二甲基甲酰胺。

10.如权利要求3‑4任一项所述的制备方法，其中所述式Ⅵ所示化合物通过包括如下步骤的方法进行纯化精制：①、将式Ⅵ所示的化合物粗品溶于有机溶液中；

②、加入活性炭搅拌，过滤；

③、室温冷却搅拌，抽滤得到固体；

④、有机溶剂洗涤固体，干燥5～10小时，得到精制的式Ⅵ所示的化合物；

其中所述有机溶剂选自酮类、C1‑3的醇类的一种或多种；所述酮类选自丙酮或丁酮；所述C1‑3的醇类选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。

说明书

一种类酰胺类衍生物及其中间体的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种类酰胺类衍生物及其中间体的制备方法。

背景技术

[0002] 精神分裂症是所有精神疾病中最严重，危害最大的一种疾病，全球发病率约为1～2％。精神分裂症患者终生患病率为0.7～0.8％，与性别，种族，或社会界限没有明显相关性，同时死亡率比一般人群高出2～3倍。最新研究显示，精神疾病的社会负担在中国疾病中排名居首，超过了心脑血管、呼吸系统及恶性肿瘤等疾患。

[0003] 专利WO2017084627A公开一种作用于多巴胺D2、5‑HT1A和5‑HT2A受体的化合物及其制备方法，具有良好的抗神经类疾病活性的作用，其化合物结构如下所示：

[0004]

[0005] 但是，该专利公开的制备方法存在反应物料毒性较大，反应时间过长，杂质含量高，纯度较低，工业化规模生产难度大，环境污染严重等诸多缺陷，为此本发明提供一种新的合成思路和路线，整个工艺大大减少了反应时长，避免苛刻反应条件，工艺可操作性强，有利于工业生产需要，降低环保压力；另外，因反应条件改变，能够减少杂质产生，减轻终产品的纯化难度和成本。

发明内容

[0006] 本发明提供一种制备式Ⅵ所示化合物及其关键中间体(式Ⅲ、式Ⅳ及式Ⅴ所示化合物)的制备方法，

[0007]

[0008] 其中X1选自氟或氯，n选自1～3之间的任意整数。

[0009] 本发明提供一种如式Ⅴ所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：在催化剂、碱性物质和有机溶剂存在的条件下，式Ⅳ所示化合物与式(1)所示化合物反应得到式Ⅴ所示化合物，

[0010]

[0011] 其中n选自1～3之间的任意整数；所述催化剂选自鎓盐类相转移催化剂；所述碱性物质选自碳酸盐。

[0012] 在本发明的一个实施例方案中，n为1或2。

[0013] 在本发明的一个实施例方案中，所述鎓盐类相转移催化剂选自四丁基溴化铵(TBAB)、苄基三乙基氯化铵(TEBA)、三辛基氯化铵(TCMAC)或十六烷基三甲基溴化铵(CTMAB)，优选为TEBA。

[0014] 在本发明的一个实施例方案中，所述碳酸盐选自碳酸钠或碳酸钾，优选碳酸钾。

[0015] 在本发明的一个实施例方案中，所述有机溶剂选自腈类或酮类。本发明的一个实施例方案中，所述腈类优选乙腈，所述酮类选自丙酮、2‑丁酮、戊‑2‑酮、戊‑3‑酮、己‑2‑酮或己‑3‑酮，优选丙酮。

[0016] 在本发明的一个实施例方案中，为了达到充分反应的目的，且能达到较好的收率，所述式Ⅳ所示化合物与式(2)所示化合物的摩尔比可以为1:1～1:4，优选1:2或1:3；所述式Ⅳ所示化合物与碳酸钾的摩尔比选自1:1～1:5，优选1:2或1:3；所述式Ⅳ所示化合物与催化剂的摩尔比选自50:1～20:1，优选35:1～25:1，进一步的，所述催化剂选自TEBA。

[0017] 在本发明的一个实施例方案中，为了使反应能够彻底进行，上述由式Ⅳ所示化合物与式(1)所示化合物制备得到式Ⅴ所示化合物的反应时间选自4～7个小时，优选6个小时；反应温度选自50～80℃，优选50～70℃。

[0018] 在本发明的一个实施例方案中，所述式(1)所示化合物优选为：

[0019]

[0020] 当本发明之式(1)所示的化合物为1‑溴‑3‑氯丙烷时，惊奇的发现，能显著减少终产物中杂质的含量，终产物的纯度得到显著提高。

[0021] 本发明进一步提供一种如式Ⅵ所示化合物的制备方法，包括以下步骤：在催化剂、碳酸盐和有机溶剂存在的条件下，使式Ⅴ所示化合物与式(2)所示化合物反应，由此制得式Ⅵ所示化合物的；

[0022]

[0023] 其中X1选自氟或氯，优选为氟；n为1或2，优选为1；式(2)所示化合物还可选自与酸形成的盐，如盐酸盐。

[0024] 在本发明的一个实施例方案中，所述催化剂选自碘单质、碘化钾或碘化钠，优选碘化钠；所述碳酸盐选自碳酸钠或碳酸钾。

[0025] 在本发明的一个实施例方案中，所述有机溶剂选自腈类或酮类。在本发明的一个实施例方案中，所述腈类优选乙腈，所述酮类选自丙酮、2‑丁酮、戊‑2‑酮、戊‑3‑酮、己‑2‑酮或己‑3‑酮，优选丙酮。

[0026] 在本发明的一个实施例方案中，为了达到充分反应的目的，且能达到较好的收率，所述式Ⅴ所示化合物与式(2)所示化合物的摩尔比可以为1:1～1:2，优选1:1；所述式Ⅴ所示化合物与碳酸钾的摩尔比选自1:1～1:5，优选1:2或1:3；所述式Ⅳ所示化合物与催化剂的摩尔比选自60:1～30:1，优选50:1～30:1，进一步的，所述催化剂选自NaI或KI。

[0027] 在本发明的一个实施例方案中，所述式Ⅵ所示化合物优选为以下化合物：

[0028]

[0029] 本发明进一步提供一种如式Ⅳ所示化合物的制备方法，包括以下步骤：式Ⅲ所示化合物在路易斯酸和有机溶剂存在条件下制备得到式Ⅲ所示化合物。

[0030]

[0031] 在本发明的一个实施例方案中，所述路易斯酸(Lewis acid)选自分子型路易斯酸；所述分子型路易斯酸选自三氟化硼、三氯化铁、三氯化铝、三氧化硫、二氯卡宾或五氯化铌，优选三氯化铝或三氯化铁。

[0032] 在本发明的一个实施例方案中，所述有机溶剂选自四氢呋喃(THF)、己醇、甲醇、甲苯、N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)，优选甲苯。

[0033] 在本发明的一个实施例方案中，为了达到充分反应的目的，且能达到较好的收率，所述式Ⅲ所示化合物与路易斯酸的摩尔比可以为1:1～1:4，优选1:2或1:3。

[0034] 在本发明的一个实施例方案中，为了使反应能够彻底进行，上述由式Ⅲ所示化合物与路易斯酸制备得到式Ⅳ所示化合物的反应时间可以为3～6个小时，优选4个小时；反应温度选自100～130℃，优选110～120℃。

[0035] 本发明进一步提供一种如式Ⅲ所示化合物的制备方法，包括如下步骤：

[0036]

[0037] 步骤1：在缚酸剂和有机溶剂存在条件下反应，制备得到式Ⅰ所示化合物；

[0038] 步骤2：在P2O5和甲基磺酸存在条件下反应，制备得到式Ⅱ所示化合物；

[0039] 步骤3：在强碱和有机溶剂存在条件下与碘甲烷反应，制备得到式Ⅲ所示化合物；

[0040] 其中所述缚酸剂选自吡啶或三乙胺，优选三乙胺；所述强碱选自NaH或KH，优选NaH；所述步骤1中的有机溶剂选自二氯甲烷；所述步骤3中的有机溶剂选自4‑二甲氨基吡啶(DMAP)或N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)。

[0041] 在本发明的一个实施例方案中，步骤1为了达到充分反应的目的，且能达到较好的收率，所述4‑甲氧基苯乙胺与缚酸剂的摩尔比可以为1:1～1:2，优选1:1.5；所述4‑甲氧基苯乙胺与氯甲酸乙酯的的摩尔比选自1:1～1:3，优选1:1～1:1.5。

[0042] 在本发明的一个实施例方案中，步骤2为了达到充分反应的目的，且能达到较好的收率，所述式Ⅰ所示化合物与P2O5的摩尔比可以为1:1～2:1，优选1:1～1.5:1。

[0043] 在本发明的一个实施例方案中，步骤3为了达到充分反应的目的，且能达到较好的收率，所述式Ⅱ所示化合物与强碱的摩尔比可以为1:1～1:2，优选1:1～1:1.5；式Ⅱ所示化合物与碘甲烷的摩尔比可以为1:1～1:2，优选1:1～1:1.5。

[0044] 本发明进一步提供一种式Ⅵ所示化合物的合成方法，其如下所示：

[0045]

[0046] 其中X1为氟；n为1或2，优选1。

[0047] 本发明进一步如式Ⅲ、式Ⅳ或式Ⅴ所示的化合物在制备式Ⅵ所示化合物的用途，[0048]

[0049] 其中n为1或2，优选1；X1为氟或氯，优选氟。

[0050] 本发明进一步提供式Ⅴ所示的化合物在制备式Ⅵ所示化合物的用途，所述制备得到的式Ⅵ所示化合物的纯度在99％以上，

[0051]

[0052] 其中n为1或2，优选1；X1为氟或氯，优选氟。

[0053] 本发明进一步提供式Ⅵ所示的化合物的纯化精制方法，包括以下步骤：

[0054] ①、将式Ⅵ所示的化合物粗品溶于有机溶液中；

[0055] ②、加入活性炭搅拌，并过滤；

[0056] ③、室温冷却搅拌，并抽滤得到固体；

[0057] ④、有机溶剂洗涤固体，并干燥5～10小时，得到白色粉末状固体精制式Ⅴ所示的化合物。

[0058] 在本发明的一个实施例方案中，所述有机溶剂选自酮类、C1‑3的醇类一种或多种。在本发明的一个实施例方案中，所述酮类选自丙酮或丁酮；所述C1‑3的醇类选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。

[0059] 在本发明的一个实施例方案中，所述有机溶剂选自丙酮与甲醇的混合溶剂，丙酮与甲醇的体积比可以为5:1～10:1，优选10:1。

[0060] 在本发明的一个实施例方案中，步骤①还包括加热过程，加热温度可以为60～70℃。

[0061] 在本发明的一个实施例方案中，步骤③搅拌时间可以为5～10小时，优选5～7小时。

[0062] 在本发明的一个实施例方案中，步骤④的干燥温度可以为50～70℃，优选50～60℃。

[0063] 发明的有益效果

[0064] 本发明所提供的新的式Ⅵ所示化合物及其关键中间体(式Ⅲ、式Ⅳ及式Ⅴ所示化合物)的制备方法，与现有技术中公开的制备方法相比，能够显著提高终产品的纯度，与现有技术相比，纯度达到99.8％以上，符合人用药用级原料药标准；此外，新制备方法中采用AlCl3脱甲基制备得到中间体式Ⅳ所示化合物，劳动防护要求低，可操作性强，更适于工业化生产。

具体实施方式

[0065] 以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。

[0066] 实验所用仪器的测试条件：

[0067] 1、高效液相色谱法(High Performance Liquid Chromatograph,HPLC)

[0068] 仪器型号：Agilent 1260(DAD)二元泵液相色谱

[0069] 色谱柱：SHIMADZU VP‑ODS C18柱(4.6×250mm，5μm)

[0070] 流动相：

[0071] A：0.01mol/L磷酸二氢钾，0.1％三乙胺(用磷酸调pH至2.5)‑甲醇(90:10)[0072] B：0.01mol/L磷酸二氢钾，0.1％三乙胺(用磷酸调pH至2.5)‑甲醇(20:80)[0073] 流速：1.0ml/min    柱温：35℃

[0074] 波长：210nm        进样体积：15μL

[0075] 梯度条件(体积比)：

[0076]

[0077] 实施例1：乙基(4‑甲氧基苯乙基)氨基甲酸酯(中间体Ⅰ)的制备

[0078]

[0079] 将275.0g(2.55mol)氯甲酸乙酯(工业纯，购买自上海贝合化工有限公司)和2500mL二氯甲烷加入到5L反应瓶中，搅拌，冰盐浴冷却至0℃，缓慢滴加用1000mL二氯甲烷溶解的350g(2.32mol)4‑甲氧基苯乙胺(工业纯，购自上海迈瑞尔化学技术有限公司)，控制体系温度0～5℃；滴加完毕，缓慢滴加351g(3.48mol)三乙胺，控制体系温度5～10℃；滴加完毕，在室温(25±5℃)下搅拌1小时。

[0080] 反应完毕，向反应液中加入1000mL水淬灭反应，搅拌5分钟；静置分液，得到有机层，用600mL 1mol/L盐酸溶液洗有机相；有机相用600mL饱和氯化钠溶液洗涤，用150g无水硫酸钠干燥1小时，过滤；滤液浓缩干，得浅黄色油状物，置于室温中冷却1h，得浅黄色固体+508g，收率98.3％，MS(ESI)m/z 223.3([M+H])。

[0081] 实施例2：7‑甲氧基‑3,4‑二氢异喹啉‑1(2H)‑酮的制备(中间体Ⅱ)

[0082]

[0083] 将510.0g(1.80mol)五氧化二磷和2000mL甲磺酸加入至5L反应瓶中，搅拌，油浴加热125～130℃，至五氧化二磷完全溶解；置于室温中搅拌降温，至体系温度降至70℃，加入1000g(2.24mol)中间体I。油浴加热125℃，反应2小时。

[0084] 反应完毕，降温，加入500g冰块淬灭反应，向体系中加入5000mL水，用二氯甲烷萃取6次(1200mL/次)，合并有机相，加入500g无水碳酸钾搅拌0.5小时，抽滤，溶液用500g无水硫酸钠干燥1小时，抽滤，滤液浓缩干得到棕色油状物，置于0℃下冷却5小时，抽滤，并用300mL乙酸乙酯洗滤饼，滤饼于50±5℃干燥8小时，得到类白色固体436.5g，收率55.1％，MS+
(ESI)m/z 177.1([M+H])。

[0085] 实施例3：7‑甲氧基‑3,4‑二氢异喹啉‑1(2H)‑酮的制备(中间体Ⅲ)

[0086]

[0087] 将54.2g(1.36mol)60％氢化钠和1000ml N,N‑二甲基甲酰胺加入到3L反应瓶中，搅拌，冰盐浴冷却至0～5℃，缓慢滴加用500mL N,N‑二甲基甲酰胺溶解的200g(1.13mol)中间体II，控制体系温度5～10℃；滴加完毕，缓慢滴加176.5g(1.24mol)碘甲烷，控制体系温度10～15℃；滴加完毕，在室温(25±5℃)下搅拌1小时。

[0088] 将500mL水滴加入反应液中淬灭反应；再加入4L水与反应液混合，加入1630g氯化钠至饱和，用乙酸乙酯萃取6次(800mL/次)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗3次(500mL/次)，用300g无水硫酸钠干燥1小时；过滤，滤液浓缩干，得棕黄色油状物258g，收率超100％，+MS(ESI)m/z 191.1([M+H])。

[0089] 实施例4：7‑羟基‑2‑甲基‑3,4‑二氢异喹啉‑1(2H)‑酮的制备(中间体Ⅳ)[0090]

[0091] 将257.6g(1.94mol)无水氯化铝和1500mL甲苯加入到3L反应瓶中，常温(25±5℃)搅拌，缓慢滴加用300mL甲苯溶解的185.0g(0.97mol)中间体III；滴加完毕，油浴加热至回流(约114～115℃)，氮气保护，计时反应4小时。

[0092] 反应完毕，室温冷却至70℃，将甲苯溶液倒出，向瓶中倒入4mol/L盐酸溶液2000mL，加入冰块降温，室温搅动1小时，过滤，滤饼用500mL水洗至中性；用1000mL 2mol/L氢氧化钠溶液将滤饼溶解，依次用500mL甲苯和500mL二氯甲烷洗涤；用36％的盐酸溶液调节水层pH至3～4，冰浴冷却，搅拌0.5小时，过滤，滤饼用500mL水洗至中性，滤饼于50±5℃+
干燥12小时，得到类白色固体162.1g，收率94.7％，MS(ESI)m/z 177.2([M+H])。

[0093] 实施例5：7‑(3‑氯丙氧基)‑2‑甲基‑3,4‑二氢异喹啉‑1(2H)‑酮(中间体Ⅴ)[0094]

[0095] 将156.0g(0.88mol)中间体IV、277.6g(1.76mol)式(1)所示化合物、364.9g(2.64mol)无水碳酸钾、6.0g(0.03mol)苄基三乙基氯化铵和1600mL丙酮加入到3L反应瓶中，油浴加热至回流(约60～65℃)，搅拌6小时。

[0096] 反应完毕，过滤，滤液减压浓缩干溶剂，得黄色油状物；加入500mL丙酮溶解，室温搅动，加入3000mL正己烷，冰浴冷却搅动1小时，过滤，滤饼于50±5℃干燥6小时，得类白色+固体213.2g，收率95.8％，MS(ESI)m/z 254.1([M+H])。

[0097] 实施例6：7‑(3‑(4‑(6‑氟苯并[d]异恶唑呤‑3‑基)哌啶基‑1‑基)丙氧基)‑2‑甲基‑3,4‑二氢异喹啉‑1(2H)‑酮(式Ⅵ所示化合物，粗产品)

[0098]

[0099] 将210.0g(0.83mol)中间体V、223.6g(0.87mol)式(2)所示化合物的盐酸盐、344.3g(2.64mol)无水碳酸钾、3.7g(0.02mol)碘化钠和2100mL乙腈加入到5L反应瓶中，油浴加热至回流(约80～85℃)，搅拌24小时。

[0100] 反应完毕，过滤，滤液置于冰浴中搅拌3小时，过滤，滤饼于50±5℃干燥3小时，得黄色固体264.6g，即式Ⅵ所示化合物粗品，收率82.6％。

[0101] 实施例7：7‑(3‑(4‑(6‑氟苯并[d]异恶唑呤‑3‑基)哌啶基‑1‑基)丙氧基)‑2‑甲基‑3,4‑二氢异喹啉‑1(2H)‑酮(式Ⅵ所示化合物，纯化精制)

[0102] 将260.0g式Ⅵ所示化合物粗品、800mL丙酮和80ml甲醇加入至2000mL反应瓶中，水浴加热至回流(约60～65℃)，搅拌至全溶，加入8.0g活性炭，搅拌10分钟，趁热过滤，滤液转入2000mL反应瓶中，置于室温(25±5℃)中冷却，搅拌4小时；抽滤，用200mL丙酮洗涤，滤饼于50±5℃干燥6小时，得类白色粉末180.3g，即CY150112成品，收率79.3％。

[0103] 1H‑NMR(600MHz，CDCl3)δ2.02‑2.19(m，8H)，2.60(t，2H，J＝12Hz)，2.96(t，2H，J＝12Hz),3.09‑3.11(m,3H),3.18(s,3H),3.56(t,2H,J＝12Hz),4.11(t,2H,J＝6Hz),6.98‑
7.00(m,1H),7.06‑7.10(m,2H),7.24‑7.26(m,1H),7.64(d,1H,J＝6Hz)，7.74‑7.76(m,+
1H)·MS(ESI)m/z 438.2([M+H])。

[0104] 实施例8：不同制备方法得到的式Ⅵ所示化合物(终产物)纯度比较

[0105] 对比样品

[0106] 合成路线：

[0107]

[0108] 制备方法：参照WO2017084627A实施例1和实施例5的方法制备。

[0109] 纯化方法：参照本发明实施例7所述方法纯化精制。

[0110] 供试样品

[0111] 合成路线：按实施例1～6所述路线制备。

[0112] 制备方法：按实施例1～6所述方法制备。

[0113] 纯化方法：参照实施例7所述方法纯化精制。

[0114] 对比样品和供试样品经HPLC测定，根据面积归一化法计算式Ⅵ所示化合物在对比样品和供试样品中的质量百分比，具体检测结果见表1。

[0115] 表1对比样品与供试样品的HPLC纯度

[0116]样品名称 保留时间(min) 高度 面积 HPLC含量(％)
对比样品 31.820 90921937 2717110 92.38
供试样品 31.219 98195298 2934467 99.77

[0117] 试验结果：在本发明所述的新的制备工艺中，尤其是当第4步采用AlCl3替代HBr以及第5步采用1‑溴3‑氯丙烷替代1,3‑二溴丙烷，可显著提高式Ⅵ所示化合物(终产品)的纯度，可达到99％以上，原料药质量合格，符合人用原料药级别，同时杂质较少，大大减轻了后续杂质鉴定工作。而对比样品的制备工艺的LC纯度仅为92.38％，所含未知杂质较多，原料药质量不合格，达不到人用原料药级别。