一种三氟甲基丙烯基类化合物及其制备方法与应用

摘要

本发明公开了一种三氟甲基丙烯基类化合物及其制备方法与应用。本发明直接使用烯丙醇作原料，选择CF3SO2Na作为三氟甲基化试剂，使用无金属且廉价的光氧化还原催化剂，在有机光氧化还原剂催化下，原位生成的副产物SO2被重新利用为活化C‑OH键，从而使反应在温和条件下以环境友好的方式发生。本发明制备方法中所用的烯丙醇为合成简单、转化率高的MoritA‑Baylis‑Hillman醇类烯丙醇原料，适用的底物范围广泛，制备成本低；此外，本发明制备方法步骤简单，具有操作方便、绿色环保、优异的立体选择性、耐受广谱官能团的特点；本发明三氟甲基丙烯基类化合物是制备相关CF3分子的通用前体，具有潜在的药物活性和生物活性，可在生物学和药学活性分子中得到广泛的应用。

权利要求

1.一种三氟甲基丙烯基类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)将MoritA‑Baylis‑Hillman醇类烯丙醇、三氟甲基亚磺酸钠、3,6,‑二叔丁基‑9‑均三甲苯基‑10‑苯基吖啶‑10‑四氟硼酸盐依次加入到反应溶剂中，在惰性气体氛围、蓝光照射和室温条件下搅拌反应4h，得到反应液；其中，所述MoritA‑Baylis‑Hillman醇类烯丙醇、三氟甲基亚磺酸钠、3,6,‑二叔丁基‑9‑均三甲苯基‑10‑苯基吖啶‑10‑四氟硼酸盐和反应溶剂的摩尔体积比为(0.2～0.4)mmol：(0.3～0.6)mmol：(0.008～0.016)mmol：(3～6)mL；

(2)除去所述反应液中的反应溶剂，再通过薄层层析法纯化，展开剂体系为石油醚/乙酸乙酯，得到三氟甲基丙烯基类化合物；其中，所述烯丙醇为 所述三氟甲基丙烯基类化合物为

所述烯丙醇为 所述三氟甲基丙烯基类化合物为

所述烯丙醇为 所述三氟甲基丙烯基类化合物为

所述烯丙醇为 所述三氟甲基丙烯基类化合物为

所述烯丙醇为 所述三氟甲基丙烯基类化合物为

2.如权利要求1所述的三氟甲基丙烯基类化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述惰性气体为氩气。

3.如权利要求1所述的三氟甲基丙烯基类化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述反应溶剂选自二甲基亚砜、N,N‑二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈中的任意一种。

4.如权利要求3所述的三氟甲基丙烯基类化合物的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为乙腈。

说明书

一种三氟甲基丙烯基类化合物及其制备方法与应用

技术领域

[0001] 本发明属于有机化学合成技术领域，尤其涉及一种三氟甲基丙烯基类化合物及其制备方法与应用。

背景技术

[0002] 新型合成氟化反应的发展在农业、医药和材料化学方面具有重要意义。氟和含氟化物能够影响有机化合物的性能，其电负性，全疏水性/亲油性和静电相互作用可以显著地影响化学反应。即使是一个氟原子也能完全改变一种化合物的性质。

[0003] 其中，含氟药物已经在学术界和工业界投入大量资源，通过选择性氟化可以有意改善药物性能，至少可以通过阻碍氧化代谢来延长药物的生物半衰期，并通过亲脂效应来增加生物吸收。据调查，大量的含氟生物活性药物化合物已被识别确认，含氟化合物存在着巨大的应用潜力。特别是具有三氟甲基丙烯基取代的化合物是制备相关CF3分子的通用前体，具有广阔的应用前景。

[0004] 三氟甲基丙烯基类化合物的合成方法目前是通过超化学计量的过渡金属催化剂以及有毒或昂贵的高价碘试剂来实现，使用的烯烃常见为高反应性的预官能团化的酯、卤代烃等化合物。该方法反应条件苛刻，依赖过渡金属催化，反应后去处理繁琐，还会产生定量的副产物卤盐/高盐废水。因此，从环境和经济的角度，利用无毒，廉价，易于获得且对环境相对无害的原料以开发节能高效的绿色合成方法是极具有吸引力的。

发明内容

[0005] 本发明的首要目的在于提供一种三氟甲基丙烯基类化合物的制备方法，旨在解决现有方法反应条件苛刻、依赖过渡金属催化、反应后续处理繁琐，还会产生定量的副产物卤盐/高盐废水的问题。

[0006] 本发明的再一目的在于提供上述制备方法得到的三氟甲基丙烯基类化合物。

[0007] 本发明的另一目的在于提供上述三氟甲基丙烯基类化合物的应用。

[0008] 本发明是这样实现的，一种三氟甲基丙烯基类化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：

[0009] (1)将烯丙醇、三氟甲基亚磺酸钠、3,6,‑二叔丁基‑9‑均三甲苯基‑10‑苯基吖啶‑10‑四氟硼酸盐依次加入到反应溶剂中，在惰性气体氛围、蓝光照射和室温条件下搅拌反应
4h，得到反应液；其中，所述烯丙醇、三氟甲基亚磺酸钠、3,6,‑二叔丁基‑9‑均三甲苯基‑10‑苯基吖啶‑10‑四氟硼酸盐和反应溶剂的摩尔体积比为(0.2～0.4)mmol：(0.3～0.6)mmol：
(0.008～0.016)mmol：(3～6)mL；

[0010] (2)除去所述反应液中的反应溶剂，再通过薄层层析法纯化，展开剂体系为石油醚/乙酸乙酯，得到三氟甲基丙烯基类化合物。

[0011] 优选地，在步骤(1)中，所述惰性气体为氩气。

[0012] 优选地，在步骤(1)中，所述烯丙醇为MoritA‑Baylis‑Hillman醇类烯丙醇。

[0013] 优选地，所述烯丙醇选自2‑羟基(苯基)甲基丙烯酸甲酯、2‑羟基(4‑氟苯)甲基丙烯酸甲酯、2‑羟基(4‑三氟甲基苯)甲基丙烯酸甲酯、2‑羟基(4‑硝基苯)甲基丙烯酸甲酯、2‑羟基(4‑醛羰基苯)甲基丙烯酸甲酯、2‑羟基(4‑甲氧基苯)甲基丙烯酸甲酯、2‑羟基(4‑叔丁基苯)甲基丙烯酸甲酯、2‑羟基(3‑氟苯)甲基丙烯酸甲酯、2‑羟基(2‑氯苯)甲基丙烯酸甲酯、2‑羟基(3,5‑二甲基苯)甲基丙烯酸甲酯、2‑羟基(萘‑1‑基)甲基丙烯酸甲酯、2‑羟基(吡啶‑3‑基)甲基丙烯酸甲酯、2‑羟基(噻吩‑2‑基)甲基丙烯酸甲酯、2‑羟基(苯基)甲基丙烯酸乙酯、2‑羟基(苯基)甲基丙烯酸叔丁酯、2‑羟基‑(2,4‑二氯苯基)甲基丙烯酸薄荷醇酯、2‑羟基‑(2,4‑二氯苯基甲基)丙烯酸胆固醇酯、2‑羟基‑(2,4‑二氯苯基)甲基丙烯酸双丙酮半乳糖酯中的任意一种。

[0014] 优选地，在步骤(1)中，所述反应溶剂选自二甲基亚砜、N,N‑二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈中的任意一种。

[0015] 优选地，所述反应溶剂为乙腈。

[0016] 本发明进一步提供了所述制备方法得到的三氟甲基丙烯基类化合物。

[0017] 本发明进一步公开了上述三氟甲基丙烯基类化合物在制备生物和药物活性分子的骨架中的应用。

[0018] 本发明克服现有技术的不足，提供一种三氟甲基丙烯基类化合物及其制备方法与应用，本发明直接使用烯丙醇作原料，选择CF3SO2Na作为三氟甲基化试剂，使用无金属且廉价的光氧化还原催化剂，在有机光氧化还原剂催化下，原位生成的副产物SO2被重新利用为活化‑OH键，从而使反应在温和条件下以环境友好的方式发生。

[0019] 相比于现有技术的缺点和不足，本发明具有以下有益效果：

[0020] (1)本发明制备方法中所用的烯丙醇为合成简单、转化率高的MoritA‑Baylis‑Hillman醇类烯丙醇原料，适用的底物范围广泛，如烯丙醇上可以是各种取代苯基、烷基，具有制备成本低的特点；此外，本发明制备方法步骤简单，具有操作方便、绿色环保、优异的立体选择性、耐受广谱官能团的特点；

[0021] (2)本发明三氟甲基丙烯基类化合物是制备相关CF3分子的通用前体，具有潜在的药物活性和生物活性，可在生物学和药学活性分子(例如抗肿瘤药物)中得到广泛的应用。

附图说明

[0022] 图1是本发明实施例中(E)‑2‑亚苄基‑4,4,4‑三氟丁酸甲酯的核磁共振氢谱图；

[0023] 图2是本发明实施例中(E)‑2‑亚苄基‑4,4,4‑三氟丁酸甲酯的核磁共振碳谱图；

[0024] 图3是本发明实施例中(E)‑2‑亚苄基‑4,4,4‑三氟丁酸甲酯的核磁共振氟谱图。

具体实施方式

[0025] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

[0026] 实施例1

[0027] (1)在10mL史莱克管中，在氩气环境下，加入0.2mmol2‑羟基(苯基)甲基丙烯酸甲酯、0.3mmol三氟甲基亚磺酸钠、0.008mmol3,6,‑二叔丁基‑9‑均三甲苯基‑10‑苯基吖啶‑10‑四氟硼酸盐，加入3mL乙腈，在氩气、室温和18W蓝光照射下搅拌反应，反应方程式为：

[0028] (2)TLC监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，薄层层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系，产物为淡黄色液体(E)‑2‑亚苄基‑4,4,4‑三氟丁酸甲酯，收率71％。

[0029] 将(E)‑2‑亚苄基‑4,4,4‑三氟丁酸甲酯进行核磁共振试验，如图1～3所示，图1是(E)‑2‑亚苄基‑4,4,4‑三氟丁酸甲酯的核磁共振氢谱；图2是(E)‑2‑亚苄基‑4,4,4‑三氟丁酸甲酯的核磁共振碳谱；图3是(E)‑2‑亚苄基‑4,4,4‑三氟丁酸甲酯的核磁共振氟谱。

[0030] 实施例2

[0031] (1)在10mL史莱克管中，在氩气环境下，加入0.4mmol2‑羟基(2,4‑二氯苯基)甲基环己‑2‑烯‑1‑酮、0.6mmol三氟甲基亚磺酸钠、0.016mmol3,6,‑二叔丁基‑9‑均三甲苯基‑10‑苯基吖啶‑10‑四氟硼酸盐，加入6mL乙腈，在氩气、室温和18W蓝光照射下搅拌反应，反应方程式为：

[0032]

[0033] (2)TLC监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，薄层层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系，产物为淡黄色液体(E)‑2‑(2,4‑二氯亚苄基)‑3‑(三氟甲基)环己‑1酮，收率74％。

[0034] 实施例3

[0035] 该实施例与上述实施例1基本相同，不同之处在于，在250mL圆底烧瓶中加入10mmol 2‑羟基(苯基)甲基丙烯酸甲酯、15mmol三氟甲基亚磺酸钠、0.4mmol 3,6,‑二叔丁基‑9‑均三甲苯基‑10‑苯基吖啶‑10‑四氟硼酸盐，加入150mL乙腈，在氩气、室温和18W蓝光照射下搅拌反应，得到(E)‑2‑亚苄基‑4,4,4‑三氟丁酸甲酯1.76g，收率72％。

[0036] 实施例4

[0037] 该实施例与上述实施例1基本相同，不同之处在于，所用的烯丙醇为带有天然产物薄荷醇分子结构的烯丙醇，该烯丙醇的合成步骤为：

[0038] (1)在氩气保护、室温条件下，将薄荷醇加入到二氯甲烷溶液中，在0℃条件下加入三乙胺，搅拌0.5h。再将丙烯酰氯的二氯甲烷溶液在0℃滴入上述反应液中，室温下搅拌反应12h得到反应混合物；其中，所述薄荷醇、三乙胺、丙烯酰氯的摩尔比为1.2：2：1；反应方程式为：

[0039]

[0040] (2)将反应混合物加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙醚萃取3次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，通过柱硅胶色谱法用石油醚和乙酸乙酯(PE/EA)纯化残余物，得到无色液体丙烯酸薄荷醇酯，收率93％。

[0041] (3)在氩气保护、室温条件下，将2，4‑二氯苯甲醛、丙烯酸薄荷醇酯、三乙烯二胺混合，在室温条件下搅拌1周。得到反应混合物；其中，所述2，4‑二氯苯甲醛、丙烯酸薄荷醇酯、三乙烯二胺的摩尔比为1：1.2：0.5；

[0042]

[0043] (4)将反应混合物通过柱硅胶色谱法用石油醚和乙酸乙酯(PE/EA)纯化残余物，得到无色液体2‑(羟基‑(2,4‑二氯苯基)甲基)丙烯酸薄荷醇酯，收率89％。

[0044] 该实施例与上述实施例1基本相同，不同之处在于，烯丙醇为上述得到的2‑羟基(2,4‑二氯苯基)甲基丙烯酸薄荷醇酯，该反应方程式为：

[0045]

[0046] 实施例5

[0047] 该实施例与上述实施例1基本相同，不同之处在于，所用的烯丙醇为带有天然产物胆固醇分子结构的烯丙醇醇，该烯丙醇的合成步骤为：

[0048] (1)在氩气保护、室温条件下，将胆固醇加入到二氯甲烷溶液中，在0℃条件下加入三乙胺，搅拌0.5h。再将丙烯酰氯的二氯甲烷溶液在0℃滴入上述反应液中，室温下搅拌反应12h得到反应混合物；其中，所述胆固醇、三乙胺、丙烯酰氯的摩尔比为1.2：2：1；反应方程式为：

[0049]

[0050] (2)将反应混合物加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙醚萃取3次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，通过柱硅胶色谱法用石油醚和乙酸乙酯(PE/EA)纯化残余物，得到白色固体丙烯酸胆固醇酯，收率61％。

[0051] (3)在氩气保护、室温条件下，将2，4‑二氯苯甲醛、丙烯酸胆固醇酯、三乙烯二胺溶解于四氢呋喃，在室温条件下搅拌1周，得到反应混合物；其中，所述2，4‑二氯苯甲醛、丙烯酸胆固醇酯、三乙烯二胺的摩尔比为1：1.2：0.5；

[0052]

[0053] (4)将反应混合物减压除去溶剂，通过柱硅胶色谱法用石油醚和乙酸乙酯(PE/EA)纯化残余物，得到白色固体2‑(羟基‑(2,4‑二氯苯基)甲基)丙烯酸胆固醇酯，收率58％。

[0054] 该实施例与上述实施例1基本相同，不同之处在于，烯丙醇为上述得到的2‑羟基((2,4‑二氯苯基)甲基丙烯酸胆固醇酯，该反应方程式为：

[0055]

[0056] 实施例6

[0057] 该实施例与上述实施例1基本相同，不同之处在于，所用的烯丙醇为带有天然产物双丙酮半乳糖分子结构的烯丙醇，该烯丙醇的合成步骤为：

[0058] (1)在氩气保护、室温条件下，将双丙酮半乳糖加入到二氯甲烷溶液中，在0℃条件下加入三乙胺，搅拌0.5h。再将丙烯酰氯的二氯甲烷溶液在0℃滴入上述反应液中，室温下搅拌反应12h得到反应混合物；其中，所述双丙酮半乳糖、三乙胺、丙烯酰氯的摩尔比为1.2：2：1；反应方程式为：

[0059]

[0060] (2)将反应混合物加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙醚萃取3次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，通过柱硅胶色谱法用石油醚和乙酸乙酯(PE/EA)纯化残余物，得到白色固体丙烯酸双丙酮半乳糖酯，收率95％。

[0061] (3)在氩气保护、室温条件下，将2，4‑二氯苯甲醛、丙烯酸双丙酮半乳糖酯、三乙烯二胺溶解于四氢呋喃，在室温条件下搅拌1周，得到反应混合物；其中，所述2，4‑二氯苯甲醛、丙烯酸双丙酮半乳糖酯、三乙烯二胺的摩尔比为1：1.2：0.5；

[0062]

[0063] (4)将反应混合物减压除去溶剂，通过柱硅胶色谱法用石油醚和乙酸乙酯(PE/EA)纯化残余物，得到白色固体2‑(羟基‑(2,4‑二氯苯基)甲基)丙烯酸双丙酮半乳糖酯，收率94％。

[0064] 该实施例与上述实施例1基本相同，不同之处在于，烯丙醇为上述得到的2‑羟基((2,4‑二氯苯基)甲基丙烯酸双丙酮半乳糖酯，该反应方程式为：

[0065]

[0066] 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。