一种高稳定性的降血脂类药物制剂及其制备方法

摘要

本发明公开一种降血脂类药物制剂，原料包括：阿托伐他汀钙6‑7份、乳糖15‑25份、微晶纤维素35‑43份，硅酸钙15‑30份，葡甲胺0‑1份，交联羧甲基纤维素钠3‑8份，羟丙纤维素1‑3份，聚山梨酯80 0.2‑0.8份、硬脂酸镁0.1‑0.6份和薄膜包衣预混剂(胃溶型)4‑5份。本发明在阿托伐他汀钙片中采用球磨方式使原料借助乳糖的空隙，乳糖为水溶性较好的辅料，可以增加阿托伐他汀钙的溶解性；同时处方中使用硅酸钙辅料替换了碳酸钙，该辅料在能为原料提供更好的碱性条件，且易分散不易分层，在保证本品混合均一性又增加产品的稳定性；本发明还在处方中加入少量的葡甲胺进一步提高阿托伐他汀钙片储存过程中的稳定性，保证了用药安全。

权利要求

1.一种降血脂类药物制剂，是将包括下述质量份的原料物质用如下方法制备的：其原料包括下述质量份的物质：阿托伐他汀钙6.7份、乳糖22份、微晶纤维素39.4份，硅酸钙21份，葡甲胺1份，交联羧甲基纤维素钠6份，羟丙纤维素3份，聚山梨酯80 0.4份、硬脂酸镁0.5份和胃溶型薄膜包衣预混剂4份；或所述降血脂类药物，其原料包括下述质量份的物质：阿托伐他汀钙6.7份、乳糖22份、微晶纤维素39.4份，硅酸钙21.9份，葡甲胺0.1份，交联羧甲基纤维素钠6份，羟丙纤维素3份，聚山梨酯80 0.4份、硬脂酸镁0.5份和胃溶型薄膜包衣预混剂4份；或所述降血脂类药物，其原料包括下述质量份的物质：阿托伐他汀钙6.7份、乳糖22份、微晶纤维素39.4份，硅酸钙21.5份，葡甲胺0.5份，交联羧甲基纤维素钠6份，羟丙纤维素3份，聚山梨酯80 0.4份、硬脂酸镁0.5份和胃溶型薄膜包衣预混剂4份；

所述降血脂类药物制剂的制备方法包括如下步骤：

1）将阿托伐他汀钙、乳糖进行球磨，2h后，作为预混粉1；

2）将微晶纤维素、硅酸钙、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过60目筛，备用；

3）称取羟丙甲纤维素、聚山梨醇80加入纯化水中，搅拌40min，配制称粘合剂备用；

4）将预混粉1、微晶纤维素、硅酸钙、交联羧甲基纤维素钠按照顺序加入湿法混合制粒机中，设置搅拌速度280rpm，剪切速度1500rpm，混合5min，然后加入配制好的粘合剂进行湿法制粒，制粒3min，然后进行流化床干燥，加入硬脂酸镁，混合均匀进行压片；

5）将胃溶型薄膜包衣预混剂YS‑1‑7040用纯化水配制成质量浓度13%的包衣液，对制得的片剂进行包衣，即得；

所述方法还包括在步骤2）中将葡甲胺过60目筛及在步骤4）中在加入交联羧甲基纤维素钠后加入葡甲胺的操作。

2.制备权利要求1所述降血脂类药物制剂的方法，包括如下步骤：

1）将阿托伐他汀钙、乳糖进行球磨，2h后，作为预混粉1；

2）将微晶纤维素、硅酸钙、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过60目筛，备用；

3）称取羟丙甲纤维素、聚山梨醇80加入纯化水中，搅拌40min，配制称粘合剂备用；

4）将预混粉1、微晶纤维素、硅酸钙、交联羧甲基纤维素钠按照顺序加入湿法混合制粒机中，设置搅拌速度280rpm，剪切速度1500rpm，混合5min，然后加入配制好的粘合剂进行湿法制粒，制粒3min，然后进行流化床干燥，加入硬脂酸镁，混合均匀进行压片；

5）将胃溶型薄膜包衣预混剂YS‑1‑7040用纯化水配制成质量浓度13%的包衣液，对制得的片剂进行包衣，即得；

所述方法还包括在步骤2）中将葡甲胺过60目筛及在步骤4）中在加入交联羧甲基纤维素钠后加入葡甲胺的操作。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述包衣的增重控制在2%～4%之间。

说明书

一种高稳定性的降血脂类药物制剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及一种高稳定性的降血脂类药物制剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 阿托伐他汀钙由美国华纳‑兰伯特(现并入辉瑞)研制，于1996年12月被FDA批准上市，规格10mg，20mg和40mg，商品名为“Lipitor”，为第三代他汀类新药，用于治疗高胆固醇
血症和冠心病。1997年9月被欧盟批准上市，2000年3月在日本被批准上市，同年5月在中国
上市，规格20mg和40mg，商品名为“立普妥”。2007年，美国FDA批准阿托伐他汀新增用于非致
命性心梗、中风、心脏手术、心衰和心脏病的胸部疼痛5个适应证。

[0003] 阿托伐他汀钙片，适应症为高胆固醇血症原发性高胆固醇血症患者。包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合型高脂血症(相当于Fredrickson分类法的IIa和IIb型)患
者，如果饮食治疗和其他非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇(TC)升高、低
密度脂蛋白胆固醇(LDL‑C)升高、载脂蛋白B(Apo B)升高和甘油三酯(TG)升高。在纯合子家
族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀可与其他降脂疗法(如LDL血浆透析法)合用或单独使
用(当无其他治疗手段时)，以降低TC和LDL‑C。冠心病冠心病或冠心病等危症(如：糖尿病、
症状性动脉粥样硬化疾病等)合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，本品适用于：降
低非致死性心肌梗死的风险，降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险，
降低因充血性心力衰竭而住院的风险，降低心绞痛的风险。

[0004] 现代生活水平的提升,人们的生活方式和饮食也随之提升,这促使了高脂血症的发生率增加。高脂血症是由于体内脂肪类代谢发生紊乱所导致的病症,而这一病症可以引
发多种疾病的发生,也成为危害人体健康的隐形杀手。阿托伐他汀钙作为一种HMG‑CoA还原
酶抑制剂，在降血脂中占据着非常重要的地位，与其他他汀类药物相比有很多优点。降血脂
作用强，不良反应少，阿托伐他汀钙可被较好的耐受。

[0005] 但阿托伐他汀钙稳定性差，对湿、热、酸行条件均较敏感，特别是低pH条件下易发生降解。

[0006] 中国专利CN1630510A公开了阿托伐他汀钙片采用湿法制粒，处方中使用碳酸钙作为稳定剂，为片剂提供碱性环境，提高药物稳定性。

[0007] 中国专利CN106491554B公开了一种阿托伐他汀钙片的制备方法，采用湿法制粒，碳酸钙用量为22份，作为稳定剂加入，但是仍然不能完成解决储存过程中的有关物质升高
的问题。

[0008] 因此，如何将阿托伐他汀钙片制备成溶出性较好且稳定性较高的产品是医药技术领域人员需要解决的主要问题。

发明内容

[0009] 本发明的目的是提供一种高稳定性的降血脂类药物制剂及其制备方法。

[0010] 本发明所提供的降血脂类药物制剂，其原料包括下述质量份的物质：阿托伐他汀钙6‑7份、乳糖15‑25份、微晶纤维素35‑43份，硅酸钙15‑30份，葡甲胺0‑1份，交联羧甲基纤
维素钠3‑8份，羟丙纤维素1‑3份，聚山梨酯80 0.2‑0.8份、硬脂酸镁0.1‑0.6份和薄膜包衣
预混剂(胃溶型)4‑5份；

[0011] 具体地，所述降血脂类药物制剂，其原料包括下述质量份的物质：阿托伐他汀钙6.7份、乳糖22份、微晶纤维素39.4份，硅酸钙22份，交联羧甲基纤维素钠6份，羟丙纤维素3
份，聚山梨酯80 0.4份、硬脂酸镁0.5份和薄膜包衣预混剂(胃溶型)4份；

[0012] 或，所述降血脂类药物制剂，其原料包括下述质量份的物质：阿托伐他汀钙6.7份、乳糖22份、微晶纤维素41.4份，硅酸钙22份，交联羧甲基纤维素钠4份，羟丙纤维素3份，聚山
梨酯80 0.4份、硬脂酸镁0.5份和薄膜包衣预混剂(胃溶型)4份；

[0013] 或，所述降血脂类药物制剂，其原料包括下述质量份的物质：阿托伐他汀钙6.7份、乳糖22份、微晶纤维素39.4份，硅酸钙21份，葡甲胺1份，交联羧甲基纤维素钠6份，羟丙纤维
素3份，聚山梨酯80 0.4份、硬脂酸镁0.5份和薄膜包衣预混剂(胃溶型)4份；

[0014] 具体地，所述降血脂类药物，其原料包括下述质量份的物质：阿托伐他汀钙6.7份、乳糖22份、微晶纤维素39.4份，硅酸钙21.9份，葡甲胺0.1份，交联羧甲基纤维素钠6份，羟丙
纤维素3份，聚山梨酯80 0.4份、硬脂酸镁0.5份和薄膜包衣预混剂(胃溶型)4份；

[0015] 具体地，所述降血脂类药物，其原料包括下述质量份的物质：阿托伐他汀钙6.7份、乳糖22份、微晶纤维素39.4份，硅酸钙21.5份，葡甲胺0.5份，交联羧甲基纤维素钠6份，羟丙
纤维素3份，聚山梨酯80 0.4份、硬脂酸镁0.5份和薄膜包衣预混剂(胃溶型)4份。

[0016] 上述降血脂类药物制剂通过包括如下步骤的方法制备得到：

[0017] 1)将阿托伐他汀钙、乳糖进行球磨，2h后，作为预混粉1；

[0018] 2)将微晶纤维素、硅酸钙、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过60目筛，备用；

[0019] 3)称取羟丙甲纤维素、聚山梨醇80加入纯化水中，搅拌40min，配制称粘合剂备用；

[0020] 4)将预混粉1、微晶纤维素、硅酸钙、交联羧甲基纤维素钠按照顺序加入湿法混合制粒机中，设置搅拌速度280rpm，剪切速度1500rpm，混合5min，然后加入配制好的粘合剂进
行湿法制粒，制粒3min，然后进行流化床干燥，加入硬脂酸镁，混合均匀进行压片；

[0021] 5)将薄膜包衣预混剂(胃溶型)YS‑1‑7040用纯化水配制成质量浓度13％的包衣液，对制得的片剂进行包衣，即得。

[0022] 上述方法还可进一步包括在步骤2)中将葡甲胺过60目筛及在步骤4)中在加入交联羧甲基纤维素钠后加入葡甲胺的操作。

[0023] 所述包衣的增重控制在2％～4％之间。

[0024] 本发明在阿托伐他汀钙片中采用球磨方式使原料借助乳糖的空隙，乳糖为水溶性较好的辅料，可以增加阿托伐他汀钙的溶解性；

[0025] 同时处方中使用硅酸钙辅料替换了碳酸钙，该辅料在能为原料提供更好的碱性条件，且易分散不易分层，在保证本品混合均一性又增加产品的稳定性；

[0026] 本发明还在处方中加入少量的葡甲胺进一步提高阿托伐他汀钙片储存过程中的稳定性，保证了用药安全，本发明工艺有利于生产效率的提高，且便于商业化生产。

具体实施方式

[0027] 下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。

[0028] 下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

[0029] 实施例1、制备20mg的阿托伐他汀钙片1000片

[0030] 规格20mg的阿托伐他汀钙片1000片所用各原料的重量，阿托伐他汀钙20g，乳糖66g、微晶纤维素118.3g、硅酸钙66g，交联羧甲基纤维素钠18g，羟丙纤维素9g，聚山梨酯80
是1.2g、硬脂酸镁1.5g和薄膜包衣预混剂(胃溶型)12g；

[0031] 制备工艺如下：

[0032] 1)将阿托伐他汀钙、乳糖进行球磨，2h后，作为预混粉1；

[0033] 2)将微晶纤维素、硅酸钙、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、分别过60目筛，备用；

[0034] 3)称取羟丙甲纤维素、聚山梨醇80加入纯化水中，搅拌40min，配制称粘合剂备用；

[0035] 4)将预混粉1、微晶纤维素、硅酸钙、交联羧甲基纤维素钠、按照顺序加入湿法混合制粒机中，设置搅拌速度280rpm，剪切速度1500rpm，混合5min，然后加入配制好的粘合剂进
行湿法制粒，制粒3min，然后进行流化床干燥，加入硬脂酸镁，混合均匀进行压片；

[0036] 5)将薄膜包衣预混剂(胃溶型)YS‑1‑7040用纯化水配制成质量浓度13％的包衣液，对制得的片剂进行包衣，即得。

[0037] 包衣的增重控制在2％～4％之间。

[0038] 实施例2：

[0039] 规格20mg的阿托伐他汀钙片1000片所用各原料的重量，阿托伐他汀钙20g，乳糖66g、微晶纤维素124.3g、硅酸钙66g，交联羧甲基纤维素钠12g，羟丙纤维素9g，聚山梨酯80
是1.2g、硬脂酸镁1.5g和薄膜包衣预混剂(胃溶型)12g；

[0040] 制备方法同实施1。

[0041] 实施例3：

[0042] 规格20mg的阿托伐他汀钙片1000片所用各原料的重量，阿托伐他汀钙20g，乳糖66g、微晶纤维素118.2g、硅酸钙63g，葡甲胺3g，交联羧甲基纤维素钠18.0g，羟丙纤维素9g，
聚山梨酯80是1.2g、硬脂酸镁1.5g和薄膜包衣预混剂(胃溶型)12g；

[0043] 制备方法如下：

[0044] 1)将阿托伐他汀钙、乳糖进行球磨，2h后，作为预混粉1；

[0045] 2)将微晶纤维素、硅酸钙、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、葡甲胺分别过60目筛，备用；

[0046] 3)称取羟丙甲纤维素、聚山梨醇80加入纯化水中，搅拌40min，配制称粘合剂备用；

[0047] 4)将预混粉1、微晶纤维素、硅酸钙、交联羧甲基纤维素钠、葡甲胺按照顺序加入湿法混合制粒机中，设置搅拌速度280rpm，剪切速度1500rpm，混合5min，然后加入配制好的粘
合剂进行湿法制粒，制粒3min，然后进行流化床干燥，加入硬脂酸镁，混合均匀进行压片；

[0048] 5)将薄膜包衣预混剂(胃溶型)YS‑1‑7040用纯化水配制成质量浓度13％的包衣液，对制得的片剂进行包衣，即得。

[0049] 包衣的增重控制在2％～4％之间。

[0050] 实施例4：

[0051] 规格20mg的阿托伐他汀钙片1000片所用各原料的重量，阿托伐他汀钙20g，乳糖66g、微晶纤维素118.3g、硅酸钙65.7g，葡甲胺0.3g，交联羧甲基纤维素钠18.0g，羟丙纤维
素9g，聚山梨酯80是1.2g、硬脂酸镁1.5g和薄膜包衣预混剂(胃溶型)12g；

[0052] 制备方法如下：

[0053] 1)将阿托伐他汀钙、乳糖进行球磨，2h后，作为预混粉1；

[0054] 2)将微晶纤维素、硅酸钙、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、葡甲胺分别过60目筛，备用；

[0055] 3)称取羟丙甲纤维素、聚山梨醇80加入纯化水中，搅拌40min，配制称粘合剂备用；

[0056] 4)将预混粉1、微晶纤维素、硅酸钙、交联羧甲基纤维素钠、葡甲胺按照顺序加入湿法混合制粒机中，设置搅拌速度280rpm，剪切速度1500rpm，混合5min，然后加入配制好的粘
合剂进行湿法制粒，制粒3min，然后进行流化床干燥，加入硬脂酸镁，混合均匀进行压片；

[0057] 5)将薄膜包衣预混剂(胃溶型)YS‑1‑7040用纯化水配制成质量浓度13％的包衣液，对制得的片剂进行包衣，即得。

[0058] 包衣的增重控制在2％～4％之间。

[0059] 实施例5

[0060] 规格20mg的阿托伐他汀钙片1000片所用各原料的重量，阿托伐他汀钙20g，乳糖66g、微晶纤维素118.3g、硅酸钙64.5g，葡甲胺1.5g，交联羧甲基纤维素钠18.0g，羟丙纤维
素9g，聚山梨酯80是1.2g、硬脂酸镁1.5g和薄膜包衣预混剂(胃溶型)12g制备方法同实施例
4。

[0061] 对比例1、制备20mg的阿托伐他汀钙片1000片

[0062] 规格20mg的阿托伐他汀钙片1000片所用各原料的重量，阿托伐他汀钙20g，乳糖66g、微晶纤维素118.3g、碳酸钙66g，交联羧甲基纤维素钠18.0g，羟丙纤维素9g，聚山梨酯
80是1.2g、硬脂酸镁1.5g和薄膜包衣预混剂(胃溶型)12g；

[0063] 制备工艺如下：

[0064] 1)将微晶纤维素，碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过60目筛，备用；

[0065] 2)称取羟丙甲纤维素、聚山梨醇80加入纯化水中，搅拌40min，配制称粘合剂备用；

[0066] 3)将原料、微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠按照顺序加入湿法混合制粒机中，混合5min，然后加入配制好的粘合剂进行湿法制粒，制粒3min，然后进行流化床干燥，
加入硬脂酸镁，混合均匀进行压片；

[0067] 4)将薄膜包衣预混剂(胃溶型)YS‑1‑7040用纯化水配制成质量浓度13％的包衣液，对制得的片剂进行包衣，即得。包衣的增重控制在2％～4％之间。

[0068] 对比例2

[0069] 将对比例1中的碳酸钙增加，其他组分和制备方法相同

[0070] 规格20mg的阿托伐他汀钙片1000片所用各原料的重量，阿托伐他汀钙20g，乳糖66g、微晶纤维素83.3g、碳酸钙101g，交联羧甲基纤维素钠18.0g，羟丙纤维素9g，聚山梨酯
80是1.2g、硬脂酸镁1.5g和薄膜包衣预混剂(胃溶型)12g制备工艺如下：

[0071] 1)将微晶纤维素，碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过60目筛，备用；

[0072] 2)称取羟丙甲纤维素、聚山梨醇80加入纯化水中，搅拌40min，配制称粘合剂备用；

[0073] 3)将原料、微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠按照顺序加入湿法混合制粒机中，混合5min，然后加入配制好的粘合剂进行湿法制粒，制粒3min，然后进行流化床干燥，
加入硬脂酸镁，混合均匀进行压片；

[0074] 4)将薄膜包衣预混剂(胃溶型)YS‑1‑7040用纯化水配制成质量浓度13％的包衣液，对制得的片剂进行包衣，即得。包衣的增重控制在2％～4％之间。

[0075] 对比例3、

[0076] 将对比例1中的阿托伐他汀钙和乳糖进行球磨，由于乳糖为疏松多孔状，考虑经过球磨增加乳糖和原料的结合来提高溶出速度；其他组分和制备方法相同。

[0077] 规格20mg的阿托伐他汀钙片1000片所用各原料的重量，阿托伐他汀钙20g，乳糖66g、微晶纤维素118.3g、碳酸钙66g，交联羧甲基纤维素钠18.0g，羟丙纤维素9g，聚山梨酯
80是1.2g、硬脂酸镁1.5g和薄膜包衣预混剂(胃溶型)12g，制备工艺如下：

[0078] 1)将阿托伐他汀钙、乳糖进行球磨，2h后，作为预混粉1；

[0079] 2)将微晶纤维素，碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过60目筛，备用；

[0080] 3)称取羟丙甲纤维素、聚山梨醇80加入纯化水中，搅拌40min，配制称粘合剂备用；

[0081] 4)将预混粉1、微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠按照顺序加入湿法混合制粒机中，混合5min，然后加入配制好的粘合剂进行湿法制粒，制粒3min，然后进行流化床
干燥，加入硬脂酸镁，混合均匀进行压片；

[0082] 5)将薄膜包衣预混剂(胃溶型)YS‑1‑7040用纯化水配制成质量浓度13％的包衣液，对制得的片剂进行包衣，即得。包衣的增重控制在2％～4％之间。

[0083] 对比例4、

[0084] 规格20mg的阿托伐他汀钙片1000片所用各原料的重量，阿托伐他汀钙20g，乳糖66g、微晶纤维素118.3g、硅酸钙66g，交联羧甲基纤维素钠18g，羟丙纤维素9g，聚山梨酯80
是1.2g、硬脂酸镁1.5g和薄膜包衣预混剂(胃溶型)12g。

[0085] 制备工艺如下：

[0086] 1)将微晶纤维素，碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过60目筛，备用；

[0087] 2)称取羟丙甲纤维素、聚山梨醇80加入纯化水中，搅拌40min，配制称粘合剂备用。

[0088] 3)将原料、微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠按照顺序加入湿法混合制粒机中，混合5min，然后加入配制好的粘合剂进行湿法制粒，制粒3min，然后进行流化床干燥，
加入硬脂酸镁，混合均匀进行压片；

[0089] 4)将薄膜包衣预混剂(胃溶型)YS‑1‑7040用纯化水配制成质量浓度13％的包衣液，对制得的片剂进行包衣，既得。包衣的增重控制在2％～4％之间。

[0090] 对以上实施例1‑6和对比例1‑4制得的产品进行溶出曲线的考察，判断各个处方变化对本品体外溶出的影响，具体结果如下：

[0091] 表1‑溶出测定结果汇总表

[0092]

[0093]

[0094] 对上述实施例1‑6和实施例1‑4制备得到的阿托伐他汀钙片在进行影响因素试验，将样品放置在高温60℃，高湿RH90％、光照5000Lux条件下30天与0天进行含量、有关物质比
较，见表2。

[0095] 表2

[0096]

[0097] 由以上实验结果可知，由于硅酸钙不但可以为产品提高碱性环境，同时由于该辅料为新型辅料，具有孔隙结构，但是不同于其他多孔辅料，该辅料具有独特的花瓣晶体结构
形成颗粒中大体积的大孔，可将药物包覆在多孔中，避免光照和氧化等对原料的影响，另
外，由于乳糖为疏松多孔状，考虑经过球磨增加乳糖和原料的结合来提高溶出速度，再者，
通过加入微量的葡甲胺进一步增加了产品的稳定性。