一种可同时调节微球粒径和释放的微球制备系统

摘要

本发明公开了一种可同时调节微球粒径和释放的微球制备系统，包括水相罐(1)、油相罐(2)、静态混合器(3)、调节管路(4)及硬化液罐(5)，水相罐和油相罐分别通过水相输送管路(6)和油相输送管路(7)连接至静态混合器进料端，水相输送管路和油相输送管路上均设有计量泵(8)，调节管路一端连接静态混合器出料端，另一端连接至硬化液罐，所述调节管路的内径小于静态混合器的内径。本发明控制参数少，易于实现，仅需更换一段管路，造价低，可以有效的降低从小试到放大带来的差异，同时适用于新增微球产线的改造，能够有效的降低成本，缩短工期，为达到限值的工艺设备提供了一种新的解决方式。

权利要求

1.一种可同时调节微球粒径和释放的微球制备系统，其特征在于，包括水相罐（1）、油相罐（2）、静态混合器（3）、调节管路（4）及硬化液罐（5），水相罐和油相罐分别通过水相输送管路（6）和油相输送管路（7）连接至静态混合器进料端，水相输送管路和油相输送管路上均设有计量泵（8），调节管路一端连接静态混合器出料端，另一端连接至硬化液罐，所述调节管路的内径小于静态混合器的管道内径；

控制调节管路的内径为静态混合器内径的1/8‑3/4；所述调节管路的长度为0.5‑3m，通过调节调节管路的长度，来改变微球的内部结构，从而起到调控释放的作用。

2.根据权利要求1所述的微球制备系统，其特征在于，控制调节管路的内径为静态混合器内径的3/16‑3/8。

3.根据权利要求1所述的微球制备系统，其特征在于，所述静态混合器选自SV型、SL型、SK型、SX型和SH型中的一种或多种组合。

4.根据权利要求1或2所述的微球制备系统，其特征在于，水相输送管路和油相输送管路通过Y型三通（9）与静态混合器进料端连接。

5.根据权利要求1所述的微球制备系统，其特征在于，所述水相罐内装水相，油相罐内装油相，水相输送管路的水相流速高于油相输送管路的油相流速。

6.根据权利要求1所述的微球制备系统，其特征在于，所述微球为利培酮微球、纳曲酮微球、亮丙瑞林微球、艾塞那肽微球或双羟萘酸帕瑞肽微球中的一种。

说明书

一种可同时调节微球粒径和释放的微球制备系统

技术领域

[0001] 本发明涉及微球生产技术领域，特别涉及一种可同时调节微球粒径和释放的微球制备系统。

背景技术

[0002] 注射用缓释微球的制备方法中，较为成熟的是乳化‑溶剂挥发法，首先需要对油相乳化，常见的乳化方法有搅拌器、超声仪、静态混合器、高速剪切机等。杨森(Johnson)公司
于2002年8月开发了长效抗精神病药物利培酮长效注射剂(商品名：恒德)，该剂型采用了
Alkermes公司的Medisorb技术，使用静态混合器作为乳化设备，其乳化过程具有较高的连
续性，乳化作用主要依赖于混合流体在高速流经容器内部通道时产生的湍流效应。

[0003] 在微球制备过程中，静态混合器用于不互溶两相乳化，属于液液非均相反应，在前人的研究中发现，随液体流速增加，乳液粒径减小。因此在微球的制备过程中，一般会通过
两相的流速来控制黏度和界面张力，从而制备不同粒径的微球。已上市的利培酮长效微球
注射剂(Risperdal Consta)便是运用该技术制备了分布稳定的微球，为临床提供了安全长
效的剂型。

[0004] 现有技术调节微球粒径的方法，主要通过调节两相流速以及静态混合器种类实现粒径调节，调节流速需要非常稳定的泵，并且对流速范围有一定的要求，如果要求降低或者
较高的流速，所需要的仪器价格也相对较高；调节静态混合器的单元数目和种类也可调节
粒径，但是定制设备时间较长，且价格昂贵。同时，如果为已经成型的产线增加新品种，可能
会出现调节范围达到限值，需要对产线进行改造，价格较高，同时工期较长。

[0005] 微球是一种适用于长期稳定给药的长效缓控释制剂，释放调控一直是其技术难点。利培酮微球是一种长效抗精神病长效注射剂，杨森(Johnson)公司采用了Alkermes公司
的Medisorb技术，使用静态混合器作为乳化设备，其释放行为显示为迟滞期内缓慢平缓释
放，加速释放期内快速释放。

[0006] 现有技术调节微球释放的方法是通过调节硬化时间、一次干燥时间对释放调节。一次干燥效果受设备、真空度、氮气/空气流速与含水量影响较大，需要较长的时间使水分
达到平衡，延长了制备周期，不利于工业化生产。

[0007] US6194006使用静态混合器制备利培酮微球，通过增加二次洗涤、二次干燥、干燥过程抽真空过程中补入气体等步骤，测定一次干燥微球产品的水分含量，调节释放曲线。但
是该控制方法参数较多，增加了中控的指标，并且达到理论干燥效果的时间较长，延长了生
产周期，不利于中试放大，对此进行改进。

发明内容

[0008] 本发明的目的在于提供一种可同时调节微球粒径和释放的微球制备系统，通过在静态混合器末端设置调节管路，通过控制调节管路与静态混合器的内径比，从而实现对微
球粒径的调节，通过控制调节管路长度，从而实现对微球释放度的控制。

[0009] 本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

[0010] 一种可同时调节微球粒径和释放的微球制备系统，包括水相罐(1)、油相罐(2)、静态混合器(3)、调节管路(4)及硬化液罐(5)，水相罐和油相罐分别通过水相输送管路(6)和
油相输送管路(7)连接至静态混合器进料端，水相输送管路和油相输送管路上均设有计量
泵(8)，调节管路一端连接静态混合器出料端，另一端连接至硬化液罐，所述调节管路的内
径小于静态混合器的管道内径。

[0011] 本发明通过控制调节管路与静态混合器的内径比，从而实现对微球粒径的调节。对于黏度差别较大的流体，通过静态混合器混合，乳滴的形成依靠表面速率波动形成的压
力，在密封管道中输送时，从静态混合器至一根未知内径的管道的转移，管道内径的收紧会
再一次对乳滴加压，从而影响其表面张力，改变其粒径分布。本发明只需要在生产系统中更
换不同内径的调节管路，即可实现对微球粒径的调节，能够降低控制泵流速的难度，能够在
不同管径下显著调节粒径大小，适应不同的生产环境，粒径调节范围稳定且较宽。且控制参
数少，改变简单，易于实现，仅需更换一段管路，造价低，其它因素都不需要改变，可以有效
的降低从小试到放大带来的差异，同时适用于新增微球产线的改造，能够有效的降低成本，
缩短工期，为达到限值的工艺设备提供了一种新的解决方式。若采用传统的调节粒径方法，
则需要控制的因素多，从小试至工业化生产的差异大，周期长，更难以实现工业化生产。

[0012] 控制调节管路的内径为静态混合器内径的1/8‑3/4。

[0013] 控制调节管路的内径为静态混合器内径的3/16‑3/8。选用不同内径的管路制备微球，可以获得D50在30～100μm之间的不同粒径分布的微球。

[0014] 流体在静态混合器中流动时，除产生“切割‑扭曲‑分离‑混合”运动外，还会在断面方向产生剧烈的湍流，产生强烈的剪切力，形成乳滴后进入硬化液。但是此时形成的乳滴较
不稳定，在流体重新分配的过程中，随着后端管路的增长，乳滴内的油水分配发生变化，随
后落入硬化液中，形成了不同内部结构的微球，释放也存在差异。本发明据此提供一种简单
易行的方案，通过调节调节管路的长度，来改变微球的内部结构，从而起到调控释放的作
用。这样能能够有效调节成品微球的释放，无需加入额外的释放调节剂，可实现速释或1周
～1个月的缓释。且控制参数少，改变简单，易于实现，仅需更换一段管路，造价低，其它因素
都不需要改变，可以有效的降低从小试到放大带来的差异，同时适用于新增微球产线的改
造，能够有效的降低成本，缩短工期，为达到限值的工艺设备提供了一种新的解决方式。

[0015] 所述静态混合器选自SV型、SL型、SK型、SX型和SH型中的一种。生产厂家包括但不限于Kenics、Sulzer和Hi。

[0016] 作为优选，所述调节管路的长度为0.5‑3m。长度0.5‑3m范围非常关键，这是实现能否调节微球释放的决定性因素。

[0017] 水相输送管路和油相输送管路通过Y型三通(9)与静态混合器进料端连接。

[0018] 所述水相罐内装水相，油相罐内装油相，水相输送管路的水相流速高于油相输送管路的油相流速。

[0019] 所述微球为利培酮微球、纳曲酮微球、亮丙瑞林微球、艾塞那肽微球或双羟萘酸帕瑞肽微球中的一种。

[0020] 作为优选，所述调节管路直线水平排布。以减少弯曲或高度差带来的影响。

[0021] 本发明的有益效果是：

[0022] 1、通过调节调节管路的内径即可实现对微球粒径的调节，能够降低控制泵流速的难度，能够在不同管径下显著调节粒径大小，适应不同的生产环境，粒径调节范围稳定且较
宽。

[0023] 2、通过调节调节管路的长度，来改变微球的内部结构，从而起到调控释放的作用。这样能能够有效调节成品微球的释放，无需加入额外的释放调节剂，可实现速释或1周～1
个月的缓释。3、控制参数少，改变简单，易于实现，仅需更换一段管路，造价低，其它因素都
不需要改变，可以有效的降低从小试到放大带来的差异，同时适用于新增微球产线的改造，
能够有效的降低成本，缩短工期，为达到限值的工艺设备提供了一种新的解决方式。

附图说明

[0024] 图1是本发明的一种结构示意图。

具体实施方式

[0025] 下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。

[0026] 本发明中，若非特指，所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。

[0027] 实施例1：

[0028] 如图1所示的一种可同时调节微球粒径和释放的微球制备系统，包括水相罐1、油相罐2、静态混合器3、调节管路4及硬化液罐5，水相罐和油相罐分别通过水相输送管路6和
油相输送管路7连接至Y型三通9，Y型三通进一步连接静态混合器(SV型)进料端，水相输送
管路和油相输送管路上均设有计量泵8，调节管路一端连接静态混合器出料端，另一端连接
至硬化液罐。

[0029] 所述调节管路的内径为静态混合器内径的1/8。所述调节管路的长度为3m。所述调节管路的材质为PTFE。所述调节管路直线水平排布。

[0030] 实施例2：

[0031] 如图1所示的一种可同时调节微球粒径和释放的微球制备系统，包括水相罐1、油相罐2、静态混合器3、调节管路4及硬化液罐5，水相罐和油相罐分别通过水相输送管路6和
油相输送管路7连接至Y型三通9，Y型三通进一步连接静态混合器(SL型)进料端，水相输送
管路和油相输送管路上均设有计量泵8，调节管路一端连接静态混合器出料端，另一端连接
至硬化液罐。

[0032] 所述调节管路的内径为静态混合器内径的3/4。所述调节管路的长度为0.5m。所述调节管路的材质为316不锈钢。所述调节管路直线水平排布。

[0033] 实施例3：

[0034] 如图1所示的一种可同时调节微球粒径和释放的微球制备系统，包括水相罐1、油相罐2、静态混合器3、调节管路4及硬化液罐5，水相罐和油相罐分别通过水相输送管路6和
油相输送管路7连接至Y型三通9，Y型三通进一步连接静态混合器(SK型)进料端，水相输送
管路和油相输送管路上均设有计量泵8，调节管路一端连接静态混合器出料端，另一端连接
至硬化液罐。

[0035] 所述调节管路的内径为静态混合器内径的3/16。所述调节管路的长度为2m。所述调节管路的材质为PTFE。所述调节管路直线水平排布。

[0036] 实施例4：

[0037] 如图1所示的一种可同时调节微球粒径和释放的微球制备系统，包括水相罐1、油相罐2、静态混合器3、调节管路4及硬化液罐5，水相罐和油相罐分别通过水相输送管路6和
油相输送管路7连接至Y型三通9，Y型三通进一步连接静态混合器(SX型)进料端，水相输送
管路和油相输送管路上均设有计量泵8，调节管路一端连接静态混合器出料端，另一端连接
至硬化液罐。

[0038] 所述调节管路的内径为静态混合器内径的3/8。所述调节管路的长度为1m。所述调节管路的材质为316不锈钢。所述调节管路直线水平排布。

[0039] 实施例5：

[0040] 如图1所示的一种可同时调节微球粒径和释放的微球制备系统，包括水相罐1、油相罐2、静态混合器3、调节管路4及硬化液罐5，水相罐和油相罐分别通过水相输送管路6和
油相输送管路7连接至Y型三通9，Y型三通进一步连接静态混合器(SH型)进料端，水相输送
管路和油相输送管路上均设有计量泵8，调节管路一端连接静态混合器出料端，另一端连接
至硬化液罐。

[0041] 所述调节管路的内径为静态混合器内径的1/4。所述调节管路的长度为1.5m。所述调节管路的材质为PTFE。所述调节管路直线水平排布。

[0042] 计量泵用来精确控制油、水两相的比例和流速，在计量泵的驱动下，油、水两相自端口进入静态混合器，经固定在静态混合器管壁内的混合原件驱动下，油水相稳定乳化，随
后进入管径收窄的调节管路，在压力的作用下形成均匀、可控的乳滴，最后进入硬化液内。

[0043] 具体实施例1

[0044] 称取300gPLG，1500g乙酸乙酯溶解(油相)，加入24％(m/m)的利培酮苯甲醇溶液(水相)，选用Kenics 1/2英寸静态混合器，调节管路如下表所示，调节油相与水相计量泵，
水相流速为1.8L/min，油相流速为0.4L/min，先保证水相充满管道，再按4.8:1的体积比在
静态混合器中进行乳化，乳化后液滴通过调节管路进入2％乙酸乙酯水溶液中，硬化8h。硬
化完成后，标准筛过滤，收集冲洗后微球，干燥。即得利培酮微球粗品，粒径与释放如表1所
示。

[0045] 表1

[0046]编号 内径/inch 长度/m D50/μm 24h释放/％ 15天释放/％
1 1/2 0.4 28.7 37.8 91.3
2 1/2 1 29.1 25.1 75.1
3 1/2 2 29.7 14.1 46.7
4 1/2 4 30.4 12.2 20.9
5 3/8 0.4 36.1 35.7 89.2
6 3/8 1 35.8 24.4 74.2
7 3/8 2 36.3 13.9 44.6
8 3/8 4 35.7 12.6 31.2
9 1/4 0.4 60.4 36.8 88.5
10 1/4 1 58.7 24.8 75.6
11 1/4 2 59.1 13.7 47.9
12 1/4 4 60.1 11.9 30.8
。

[0047] 具体实施例2

[0048] 取实施例1中制备的微球粗品，将其加入25℃热乙醇中洗涤8h，随后使用足量25％乙醇冲洗，冲洗完成后，干燥微球，粒径与释放如表2所示。

[0049] 表2

[0050]

[0051]

[0052] 具体实施例3

[0053] 艾塞那肽10g于烧杯中，加入120g纯化水，溶解后形成水相。称取190gPLG于烧杯中，加入2920g二氯甲烷，磁力搅拌至完全溶解，形成油相。将水相和油相分别降温至4℃，采
用高剪切乳化剂，用注射器将水相加入油相，继续均质3min，形成初乳。初乳置于冷水浴中，
搅拌降温至6℃，按正庚烷‑乙醇质量比3:1配制46.6kg混合溶液为硬化液，将硬化液冷却至
6℃备用，同时准备4,44kg二甲硅油，冷却至6kg备用。调节油相罐中二甲硅油与水相罐中初
乳对应的计量泵，使二者按质量比1.5:1加入Y型三通连接的ISG 5/8英寸ID静态混合器，并
通过调节管路送入硬化液，保持搅拌1h，完成硬化后形成微球，继续搅拌30min，过滤收集微
球，置于真空干燥箱中干燥36h。收集微球成品，粒径如表3所示。

[0054] 表3

[0055] 编号 内径/inch 长度/m D50/μm1 3/8 0.4 66.7
2 1/4 0.4 51.4
3 3/16 0.4 44.1
4 3/8 4 67.2
5 1/4 4 50.8
6 3/16 4 43.8
。

[0056] 以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。