使用微反应系统连续制备甲砜霉素的方法

摘要

本发明属于制药工程技术领域，具体为使用微反应系统连续制备甲砜霉素的方法。本发明使用的微反应系统包括微混合器和微通道反应器以及背压装置，制备时将原料（1R,2R）‑2‑氨基‑1‑（4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇的溶液与二氯乙酸甲酯的碱溶液分别用泵同时注入微反应器进行缩合反应，反应产物经浓缩、重结晶、过滤、洗涤、干燥，得到甲砜霉素产物。本发明提供的方法，反应时间仅几分钟，产物甲砜霉素的收率大于99%，纯度大于99%，操作方便，连续可控，无放大效应，工艺过程效率高，具有很好的工业化应用前景。

权利要求

1.一种连续制备甲砜霉素的方法，其特征在于，使用微反应系统，该微反应系统包括微混合器和微通道反应器以及背压装置，所述方法的具体步骤如下：（1）将(1R,2R)‑2‑氨基‑1‑(4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇溶于有机溶剂中，并与二氯乙酸甲酯的碱溶液同时输送到微混合器内进行混合，流出微混合器的混合反应物料紧接着直接进入微通道反应器内，进行连续缩合反应；

其中，(1R,2R)‑2‑氨基‑1‑(4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇、二氯乙酸甲酯和碱的摩尔比为1:(1 10):(1 10)；控制微混合器内的温度为25 80℃，控制微通道反应器内的反~ ~ ~应温度为25 100℃，混合反应物料在微通道反应器内的停留时间为0.5 30分钟，微通道反~ ~应器的背压为0.1 5Mpa；

~

（2）收集从所述微反应系统流出的反应混合液，经分离纯化处理得到目标产物甲砜霉素(I);其反应式为：

。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中(1R,2R)‑2‑氨基‑1‑(4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇、二氯乙酸甲酯和碱的摩尔比为1:(1.5 6):(1.5 5)。

~ ~

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中混合反应物料在微通道反应器内的停留时间为1 15分钟，微通道反应器的背压为0.3 2Mpa。

~ ~

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中有机溶剂为卤代烃类溶剂、乙酸酯类溶剂、取代苯类溶剂、烷基谜类溶剂或C1 C4的链烷醇，其中，所述卤代烃类溶剂选自二~氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳和1,2二氯乙烷；所述乙酸酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸叔丁酯：所述取代苯类溶剂选自甲苯和二甲苯；所述烷基醚类溶剂选自乙醚、丙醚、甲基叔丁基醚和正丁醚；所述C1 C4的链烷醇选自甲醇、乙醇、乙二~醇、1‑丙醇、2‑丙醇、1,2‑丙二醇、1,3‑丙二醇和1‑丁醇。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述碱是三乙胺、丙胺、异丙胺、

1,3‑丙二胺、1,2丙二胺、三丙胺、三乙醇胺、丁胺、异丁胺、叔丁胺、三丁胺、己胺、辛胺、苯胺、苄胺、环己胺或吡啶。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述微混合器为静态混合器、T型微混合器、Y型微混合器、同轴流动微混合器或流动聚焦微混合器中的任一种。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述微通道反应器是管式微通道反应器，或板式微通道反应器；

所述管式微通道反应器的内径为100微米 50毫米；或者，~

所述板式微通道反应器包括从上至下依次设置的第一换热层、反应层和第二换热层，在反应层设有反应流体通道，所述反应流体通道的水力直径为100微米 50毫米。

~

说明书

使用微反应系统连续制备甲砜霉素的方法

技术领域

[0001] 本发明属于制药工程技术领域，具体涉及一种连续制备甲砜霉素的方法。

背景技术

[0002] 化学结构式为（I）所示的甲砜霉素是美国Cutler研究小组于1952年首次人工合成的β‑氨基醇类广谱抗生素（J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 5475‑5481）。

[0003] ，

[0004] 甲砜霉素具有抗菌活性强、吸收快、药效持久、毒性较小的特点，临床上主要用于伤寒、痢疾、呼吸道感染、尿道感染、肝胆系统感染、肠道感染、外科感染、布氏菌病和脑膜炎等症。其在蓄禽疫病的防治上效果显著，主要用于控制牛、家禽的呼吸道和胃肠道感染，以及用于治疗猪、绵阳和鱼类的多种感染性疾病。Cutler研究小组（J. Am. Chem. Soc., 1953, 75, 4330‑4333）报道（1R,2R）‑2‑氨基‑1‑（4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇与二氯乙酸甲酯缩合以88%的收率得到甲砜霉素，但反应需要在100℃的高温条件下进行，反应条件苛刻，能耗高，不利于工业化生产。林国强等（Tetrahedron, 2008, 64, 7822‑7827）报道在三乙胺的存在下，（1R,2R）‑2‑氨基‑1‑（4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇与二氯乙酸乙酯缩合以100%的收率得到甲砜霉素，并且反应温度降低至30℃。但此法需要添加大量的三乙胺，并且反应时间过长。

[0005] 近年来，由于微反应系统的诸多优势日益受到科学家和研究技术人员的关注，广泛应用于有机合成和制药领域。与传统釜式反应设备相比，微反应器的高效传质传热和整个反应体系的流动性促使反应高效转化，大大提高产物的收率和纯度。此外，通过增加微反应管道的数量、延长管道长度或增大微反应管道内径，可以轻易地实现反应放大。因此，基于现有制备甲砜霉素存在的问题，开发一种反应时间短、收率高、制备成本低、能耗低和工艺过程效率高的连续化制备方法是本领域技术人员迫切需要解决的问题。

发明内容

[0006] 本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，而提供一种使用微反应系统连续制备甲砜霉素的方法。相比现有的制备方法，本发明方法的反应时间极大地缩短，工艺过程的自动化程度和效率显著提高，能耗大幅降低，安全性极大提升，易于工业化应用。需特别指出，使用微反应系统连续制备甲砜霉素的方法迄今无任何文献报道。

[0007] 本发明提供的使用微反应系统连续制备甲砜霉素的方法，所述微反应系统包括依次连通的微混合器和微通道反应器以及背压装置，所述方法具体步骤如下：

[0008] （1）将（1R,2R）‑2‑氨基‑1‑（4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇（II）溶于有机溶液，并与二氯乙酸甲酯的碱溶液同时输送到微混合器内，进行混合，流出微混合器的混合反应物料紧接着直接进入微通道反应器内，进行连续缩合反应；

[0009] （2）收集从所述微反应系统流出的反应混合液，经分离纯化处理得到目标产物甲砜霉素；

[0010] 其中，所述甲砜霉素为式（I）所示的化合物，所述（1R,2R）‑2‑氨基‑1‑（4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇为式（II）所示的化合物；反应式为：

[0011] 。

[0012] 本发明中，所述碱可以是无机碱或有机碱；

[0013] 优选地，所述无机碱是氨水或水合肼；

[0014] 优选地，所述有机碱选自甲胺、脲、乙胺、乙醇胺、乙二胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、丙胺、异丙胺、1, 3‑丙二胺、1, 2‑丙二胺、三丙胺 、三乙醇胺、丁胺、异丁胺、叔丁胺、三丁胺、己胺、辛胺、苯胺、苄胺、环己胺或吡啶。

[0015] 本发明中，所述有机溶剂选自卤代烃类溶剂、乙酸酯类溶剂、烷基醚类溶剂和C1～C4的链烷醇类溶剂；

[0016] 优选地，所述卤代烃类溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳和1,2‑二氯乙烷；所述乙酸酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸叔丁酯中；所述取代苯类溶剂为甲苯和二甲苯；所述烷基醚类溶剂选自乙醚、丙醚、甲基叔丁基醚和正丁醚；所述C1～C4的链烷醇类溶剂选自甲醇、乙醇、乙二醇、1‑丙醇、2‑丙醇、1, 2‑丙二醇、1,
3‑丙二醇和1‑丁醇。

[0017] 本发明中，（1R,2R）‑2‑氨基‑1‑（4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇、二氯乙酸甲酯与碱剂的摩尔比为1：（1～10）：（1～10）；优选地，（1R,2R）‑2‑氨基‑1‑（4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇、二氯乙酸甲酯与碱剂的摩尔比为1：（1.5～6）：（1.5～5），反应效果更好。

[0018] 本发明中，所述微混合器内的温度控制在25～80℃。

[0019] 本发明中，所述微通道反应器内的温度控制在25～100℃。

[0020] 本发明中，所述微通道反应器的背压为0.1～5Mpa；优选地，微通道反应器的背压为0.3～2Mpa，反应效果更好。

[0021] 本发明中，所述底物液与氢气经微混合器混合后形成的混合反应物料在微通道反应器内的停留时间控制在1～15分钟。

[0022] 本发明中，所述微混合器为静态混合器、T型微混合器、Y型微混合器、同轴流动微混合器（coaxial flow micromixer）或流动聚焦微混合器（flow‑focusing micromixer）中的任一种。

[0023] 本发明中，所述微通道反应器是管式微通道反应器，或板式微通道反应器。

[0024] 本发明中，所述管式微通道反应器的内径为100微米～50毫米，优选为120微米～30毫米；或者，

[0025] 所述板式微通道反应器包括从上至下依次设置的第一换热层、反应层和第二换热层，在反应层设有反应流体通道，所述反应流体通道的水力直径为100微米～50毫米。更优选地，所述反应流体通道的水力直径为120微米～30毫米。

[0026] 本发明中，步骤（2）中所述“收集从所述微反应系统流出的反应混合液，经分离纯化处理得到目标产物甲砜霉素”具体包括：收集从所述微反应系统流出的反应混合液，经减压浓缩、干燥后得到目标产物甲砜霉素。

[0027] 本发明有益效果：采用包括依次连通的微混合器和微通道反应器的微反应系统，进行（1R,2R）‑2‑氨基‑1‑（4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇与二氯乙酸甲酯的连续缩合反应，制备得到甲砜霉素，相比现有的采用传统间歇反应釜的合成方法，具有以下优势：

[0028] 1. 实现从原料到产物的连续合成，工艺过程连续不间断进行，自动化程度高，中间无需外部干预，大幅减少操作工人数量和劳动强度，显著降低生产成本；

[0029] 2. 微通道反应器具有优异的传质传热和物料混合性能，使得（1R,2R）‑2‑氨基‑1‑（4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇与二氯乙酸甲酯的缩合反应的反应时间大大缩短，从传统间歇釜式反应的数小时缩短到几分钟的反应时间；

[0030] 3. 反应过程的多相混合、传质与反应过程在微混合器和微通道反应器的反应流体通道内完成，无需搅拌装置，大幅减小工艺过程能耗。

附图说明

[0031] 图1为本发明实施例所用的微反应系统结构示意图。

[0032] 图中标号： 1、进料泵，2、恒温油浴槽，3、微混合器，4、微通道反应器，5、背压阀,6、储罐。

具体实施方式

[0033] 为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。

[0034] 实施例1

[0035] 本实施例提供了一种使用微反应系统连续制备甲砜基苯甲醛的方法，所述微反应系统，如图1所示，包括依次连通的微混合器3、微通道反应器4，所述微反应系统还包括进料泵1、恒温油浴槽2、背压阀5和储罐6，所述进料泵1用于调节和控制反应混合液在微反应系统中的流速，所述恒温油浴槽2用于调节和控制微通道反应器4的反应温度，所述背压阀5用于调节和控制微反应系统中的反应压力。所述微混合器3为T型微混合器。所述微通道反应器4是内径为0.8毫米的聚四氟乙烯管式微通道反应器，其反应容积为1mL。所述背压阀5提供0.5 Mpa压力。所述储罐6用于收集反应液。所述方法包括以下步骤：

[0036] （1）将（1R,2R）‑2‑氨基‑1‑（4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇（5.0 mmol,1.23g）加入到14mL甲醇中，搅拌溶解后作为物料1；将二氯乙酸甲酯（15.0 mmol,2.15g）和三乙胺（10.0 mmol,1.0 g）加入到3mL甲醇中，搅拌溶解后作为物料2；

[0037] （2）控制物料1的流速为77.6μL/min；控制物料2的流速为22.4μL/min；微混合器温度为30℃；微通道温度为30℃；反应的停留时间为10分钟；

[0038] （3）收集从微反应系统流出的反应混合液，经减压浓缩、干燥后得到目标产物甲砜霉素，收率为99%。

[0039] 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.25 (s, 1H), 5.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.15 (td, J1 = 6.4 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1H), 3.83 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 6.8 Hz, 1H), 3.62 (dd, J1 = 10.8 Hz, 
13
J2 = 6.0 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H) ppm;  C NMR (100 MHz, CD3OD): δ 165.1, 149.0, 
139.4, 126.9, 126.8, 70.0, 66.0, 60.8, 57.1, 43.0 ppm. ESI HRMS: calcd. for C12H15Cl2NO5S+Na 的理论值：377.9946, 实测值：377.9941。

[0040] 实施例2

[0041] 本实施例与实施例1相同，不同之处是本实施例中，所述方法包括以下步骤：

[0042] （1）将（1R,2R）‑2‑氨基‑1‑（4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇（5.0 mmol,1.23g）加入到14mL甲醇中，搅拌溶解后作为物料1；将二氯乙酸甲酯（15.0 mmol,2.15g）和三乙胺（10.0 mmol,1.0 g）加入到3mL甲醇中，搅拌溶解后作为物料2；

[0043] （2）控制物料1的流速为155.2μL/min；控制物料2的流速为44.8μL/min；微混合器温度为50℃；微通道温度为50℃；反应的停留时间为5分钟；

[0044] （3）收集从微反应系统流出的反应混合液，经减压浓缩、干燥后得到目标产物甲砜霉素，收率为95%。

[0045] 实施例3

[0046] 本实施例与实施例1相同，不同之处是本实施例中，所述背压阀5提供1.0 Mpa压力。所述方法包括以下步骤：

[0047] （1）将（1R,2R）‑2‑氨基‑1‑（4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇（5.0 mmol,1.23g）加入到14mL甲醇中，搅拌溶解后作为物料1；将二氯乙酸甲酯（15.0 mmol,2.15g）和三乙胺（10.0 mmol,1.0 g）加入到3mL甲醇中，搅拌溶解后作为物料2；

[0048] （2）控制物料1的流速为155.2μL/min；控制物料2的流速为44.8μL/min；微混合器温度为50℃；微通道温度为50℃；反应的停留时间为5分钟；

[0049] （3）收集从微反应系统流出的反应混合液，经减压浓缩、干燥后得到目标产物甲砜霉素，收率为99%。

[0050] 实施例4

[0051] 本实施例与实施例1相同，不同之处是本实施例中，所述背压阀5提供2.0 Mpa压力。所述方法包括以下步骤：

[0052] （1）将（1R,2R）‑2‑氨基‑1‑（4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇（5.0 mmol,1.23g）加入到14mL甲醇中，搅拌溶解后作为物料1；将二氯乙酸甲酯（15.0 mmol,2.15g）和三乙胺（10.0 mmol,1.0 g）加入到3mL甲醇中，搅拌溶解后作为物料2；

[0053] （2）控制物料1的流速为310.4μL/min；控制物料2的流速为89.6μL/min；微混合器温度为60℃；微通道温度为60℃；反应的停留时间为2.5分钟；

[0054] （3）收集从微反应系统流出的反应混合液，经减压浓缩、干燥后得到目标产物甲砜霉素，收率为99%。

[0055] 实施例5

[0056] 本实施例与实施例1相同，不同之处是本实施例中，所述背压阀5提供1.0 Mpa压力。所述方法包括以下步骤：

[0057] （1）将（1R,2R）‑2‑氨基‑1‑（4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇（5.0 mmol,1.23g）加入到14mL甲醇中，搅拌溶解后作为物料1；将二氯乙酸甲酯（20.0 mmol,2.87g）和三乙胺（10.0 mmol,1.0 g）加入到5mL甲醇中，搅拌溶解后作为物料2；

[0058] （2）控制物料1的流速为123.9μL/min；控制物料2的流速为76.1μL/min；微混合器温度为30℃；微通道温度为30℃；反应的停留时间为5分钟；

[0059] （3）收集从微反应系统流出的反应混合液，经减压浓缩、干燥后得到目标产物甲砜霉素，收率为99%。

[0060] 实施例6

[0061] 本实施例与实施例1相同，不同之处是本实施例中，所述背压阀5提供2.0 Mpa压力。所述方法包括以下步骤：

[0062] （1）将（1R,2R）‑2‑氨基‑1‑（4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇（5.0 mmol,1.23g）加入到14mL甲醇中，搅拌溶解后作为物料1；将二氯乙酸甲酯（15.0 mmol,2.15g）和三乙胺（20.0 mmol,2.0 g）加入到3mL甲醇中，搅拌溶解后作为物料2；

[0063] （2）控制物料1的流速为329.7μL/min；控制物料2的流速为170.3μL/min；微混合器温度为30℃；微通道温度为30℃；反应的停留时间为2分钟；

[0064] （3）收集从微反应系统流出的反应混合液，经减压浓缩、干燥后得到目标产物甲砜霉素，收率为95%。

[0065] 实施例7

[0066] 本实施例与实施例6相同，不同之处是本实施例中，所述方法包括以下步骤：

[0067] （1）将（1R,2R）‑2‑氨基‑1‑（4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇（5.0 mmol,1.23g）加入到14mL甲醇中，搅拌溶解后作为物料1；将二氯乙酸甲酯（15.0 mmol,2.15g）和三乙胺（20.0 mmol,2.0 g）加入到3mL甲醇中，搅拌溶解后作为物料2；

[0068] （2）控制物料1的流速为329.7μL/min；控制物料2的流速为170.3μL/min；微混合器温度为60℃；微通道温度为60℃；反应的停留时间为2分钟；

[0069] （3）收集从微反应系统流出的反应混合液，经减压浓缩、干燥后得到目标产物甲砜霉素，收率为99%。

[0070] 实施例8

[0071] 本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中,微混合器用的是静态混合器。本实施例中底物（1R,2R）‑2‑氨基‑1‑（4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇完全转化,产物甲砜霉素的收率为99%。

[0072] 实施例9

[0073] 本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中,微混合器用的是Y型微混合器。本实施例中底物（1R,2R）‑2‑氨基‑1‑（4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇完全转化,产物甲砜霉素的收率为99%。

[0074] 实施例10

[0075] 本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中,微混合器用的是同轴流动微混合器。本实施例中底物（1R,2R）‑2‑氨基‑1‑（4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇完全转化,产物甲砜霉素的收率为99%。

[0076] 实施例11

[0077] 本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中,微混合器用的是流动聚焦微混合器。本实施例中底物（1R,2R）‑2‑氨基‑1‑（4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇完全转化,产物甲砜霉素的收率为99%。

[0078] 实施例12

[0079] 本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中,连续缩合反应中使用的碱为无机碱氨水。本实施例中底物（1R,2R）‑2‑氨基‑1‑（4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇完全转化,产物甲砜霉素的收率为98%。

[0080] 实施例13

[0081] 本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中,连续缩合反应中使用的碱为无机碱水合肼。本实施例中底物（1R,2R）‑2‑氨基‑1‑（4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇完全转化,产物甲砜霉素的收率为98%。

[0082] 实施例14

[0083] 本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中,连续缩合反应中使用的碱为叔丁胺。本实施例中底物（1R,2R）‑2‑氨基‑1‑（4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇完全转化,产物甲砜霉素的收率为99%。

[0084] 实施例15

[0085] 本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中,连续缩合反应中使用的碱为环己胺。本实施例中底物（1R,2R）‑2‑氨基‑1‑（4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇完全转化,产物甲砜霉素的收率为99%。

[0086] 实施例16

[0087] 本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中,连续缩合反应中使用的碱为吡啶。本实施例中底物（1R,2R）‑2‑氨基‑1‑（4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇完全转化,产物甲砜霉素的收率为97%。

[0088] 实施例17

[0089] 本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中,连续缩合反应中使用的有机溶剂为2‑丙醇。本实施例中底物（1R,2R）‑2‑氨基‑1‑（4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇完全转化,产物甲砜霉素的收率为99%。

[0090] 实施例18

[0091] 本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中,连续缩合反应中使用的有机溶剂为1‑丁醇。本实施例中底物（1R,2R）‑2‑氨基‑1‑（4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇完全转化,产物甲砜霉素的收率为99%。

[0092] 实施例19

[0093] 本实施例与实施例1相同，不同之处是本实施例中，所述微通道反应器4是内径为0.8毫米的聚四氟乙烯管式微通道反应器，其反应容积为10mL。所述背压阀5提供1.0 Mpa压力。所述方法包括以下步骤：

[0094] （1）将（1R,2R）‑2‑氨基‑1‑（4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇（50 mmol,12.3g）加入到100mL甲醇中，搅拌溶解后作为物料1；将二氯乙酸甲酯（150 mmol,21.5g）和三乙胺（100 mmol,10 g）加入到30mL甲醇中，搅拌溶解后作为物料2；

[0095] （2）控制物料1的流速为0.63mL/min；控制物料2的流速为0.37ml/min；微混合器温度为80℃；微通道温度为100℃；反应的停留时间为10分钟；

[0096] （3）收集从微反应系统流出的反应混合液，经减压浓缩、干燥后得到目标产物甲砜霉素，收率为90%。

[0097] 实施例20

[0098] 本实施例与实施例19相同，不同之处是本实施例中，所述背压阀5提供2.0 Mpa压力。所述方法包括以下步骤：

[0099] （1）将（1R,2R）‑2‑氨基‑1‑（4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇（50 mmol,12.3g）加入到100mL甲醇中，搅拌溶解后作为物料1；将二氯乙酸甲酯（150 mmol,21.5g）和三乙胺（100 mmol,10 g）加入到30mL甲醇中，搅拌溶解后作为物料2；

[0100] （2）控制物料1的流速为0.63mL/min；控制物料2的流速为0.37ml/min；微混合器温度为80℃；微通道温度为100℃；反应的停留时间为10分钟；

[0101] （3）收集从微反应系统流出的反应混合液，经减压浓缩、干燥后得到目标产物甲砜霉素，收率为99%。

[0102] 实施例21

[0103] 本实施例与实施例20相同，不同之处是本实施例中，所述方法包括以下步骤：

[0104] （1）将（1R,2R）‑2‑氨基‑1‑（4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇（50 mmol,12.3g）加入到100mL甲醇中，搅拌溶解后作为物料1；将二氯乙酸甲酯（150 mmol,21.5g）和三乙胺（100 mmol,10 g）加入到30mL甲醇中，搅拌溶解后作为物料2；

[0105] （2）控制物料1的流速为6.3mL/min；控制物料2的流速为3.7ml/min；微混合器温度为80℃；微通道温度为100℃；反应的停留时间为1分钟；

[0106] （3）收集从微反应系统流出的反应混合液，经减压浓缩、干燥后得到目标产物甲砜霉素，收率为99%。

[0107] 对比例1

[0108] 本对比例采用传统间歇式反应釜制备甲砜霉素，具体制备方法如下：在100mL圆底瓶中依次加入甲醇（17mL）,（1R,2R）‑2‑氨基‑1‑（4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇（5.0mmol,1.23g）, 二氯乙酸甲酯（15.0 mmol,2.15g）和三乙胺（10.0 mmol,1.0 g）。升高温度至30℃，调节搅拌转速为600 r/min。定时取样分析，反应3小时，反应底物（1R,2R）‑2‑氨基‑1‑（4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇的转化率约43%，反应6小时，反应底物（1R,2R）‑2‑氨基‑1‑（4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇的转化率约64%，反应9小时，反应底物（1R,2R）‑2‑氨基‑1‑（4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇的转化率约79%，反应16小时，反应底物（1R,2R）‑2‑氨基‑1‑（4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇的转化率约87%，反应24小时，反应底物（1R,2R）‑2‑氨基‑1‑（4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇的转化率约99%，产物（1R,2R）‑2‑氨基‑1‑（4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇的收率为97%，产品纯度96%。

[0109] 对比例1和实施例1的投料比相同。通过比较发现，与传统间歇釜式合成方式相比，本发明采用微反应系统连续制备甲砜霉素，反应时间极大缩短，产物收率高（大于99%），无需搅拌装置使得能耗大幅降低，且工艺过程连续进行，操作简便，自动化程度高，效率极大提高。此外，微通道反应器的优秀传质传热特性，可以精准调控缩合反应过程中二氯乙酸甲酯和碱的用量。

[0110] 最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。