依帕司他-二甲双胍盐水合物及其制备方法和应用

摘要

本发明涉及一种依帕司他‑二甲双胍盐水合物晶型及其制备方法，所述水合物的分子式为C19H26N6O4S2，分子量为466.6，所述水合物的晶体学特征为：键长为a＝7.8711(4)，b＝8.3789(4)，c＝18.3489(8)，键角为α＝77.437(4)，β＝82.244(4)，γ＝66.896(4)，V＝1084.7(6)；本发明提供的依帕司他‑二甲双胍盐水合物相较于依帕司他的溶解速率和溶解性有很大的提高，并且很好的解决了二甲双胍现阶段存在的高引湿性问题，同时其制备方法操作简单，结晶过程易于控制，适用于工业化。

权利要求

1.一种依帕司他‑二甲双胍盐水合物，其特征在于，所述水合物的分子式为C19H26N6O4S2，分子量为466.6，化学结构式如下：。

2.根据权利要求1所述的依帕司他‑二甲双胍盐水合物，其特征在于，所述水合物为结晶态的，使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射以2θ角表示的衍射角在4.93±0.20°、

11.85±0.20°、12.96±0.20°、13.29±0.20°、13.90±0.20°、14.89±0.20°、15.34±

0.20°、16.22±0.20°、17.88±0.20°、19.87±0.20°、21.45±0.20°、22.92±0.20°、23.77±0.20°、25.43±0.20°处具有特征峰。

3.根据权利要求1所述的依帕司他‑二甲双胍盐水合物，其特征在于，所述水合物的差示扫描量热分析图谱在110.4±5℃、215.7±5℃处有特征峰。

4.根据权利要求3所述的依帕司他‑二甲双胍盐水合物，其特征在于，所述水合物的差示扫描量热分析图谱在110.4±5℃有脱溶剂吸热峰，在215.7±5℃有熔化吸热峰。

5.根据权利要求1‑4任一项所述的依帕司他‑二甲双胍盐水合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：将依帕司他和二甲双胍在丙酮和水混合溶剂中形成过饱和溶液，反应结晶，得到依帕司他‑二甲双胍盐水合物；

所述依帕司他和二甲双胍的质量比为1:0.8～1:1.2；

所述丙酮和水混合溶剂中丙酮和水的体积比为1:1‑4.5:1；

所述反应结晶的温度为15‑60℃；

所述制备方法还包括将反应结晶后得到的混合物依次进行固液分离、清洗以及干燥。

6.根据权利要求1‑4任一项所述的依帕司他‑二甲双胍盐水合物在制备预防和治疗糖尿病药物中的应用。

说明书

依帕司他‑二甲双胍盐水合物及其制备方法和应用

技术领域

[0001] 本发明属于医药化工领域，具体涉及依帕司他‑二甲双胍盐水合物及其制备方法和应用。

背景技术

[0002] 依帕司他(C15H13NO3S2)羧酸类抗2型糖尿病药物，二甲双胍(C4H11N5)为双胍类口服降糖药，两者在药效上具有协同作用。但由于依帕司他本身的低溶解性和二甲双胍本身的高引湿性极大地限制了这两种药物的药效和生产成本。

[0003] 多组分晶体为改善药物的物理化学性质提供了一种新的思路，将两种物理化学性质互补的药物制备成共晶或盐或其溶剂化物，可以显著地改善这两种药物物理化学性质的不足。相关研究者曾尝试通过形成多组分晶体的方式提高依帕司他的不良物理化学性质，中国专利(CN201410190918.7)提供了依帕司他结晶盐水合物和羟基哌啶共晶的固体形式，中国专利(CN200980143667.4)提供了依帕司他胆碱共晶的固体形式，尽管都对于依帕司他的溶解度有了一定程度的提高，但所选用的配体对于糖尿病的治疗没有任何的治疗效果甚至有毒性。

[0004] 本专利从联合用药的角度出发，尝试通过形成依帕司他和二甲双胍多组分晶体，进而提高依帕司他的低水溶性和降低二甲双胍的高引湿性，在保证联合用药的优势的前提下有望有效改善依帕司他和二甲双胍的不良物理化学性质，在糖尿病治疗领域将具有重大的价值。

发明内容

[0005] 本发明的目的在于提供一种依帕司他‑二甲双胍盐水合物及制备方法和应用，该依帕司他‑二甲双胍盐水合物，在很大程度上提高了依帕司他的溶出速率和溶解度，并且降低了二甲双胍的高引湿性；该依帕司他‑二甲双胍盐水合物的制备方法操作简单，结晶过程易于控制，便于工业化大规模生产应用。

[0006] 本发明的目的之一在于提供一种依帕司他‑二甲双胍盐水合物，所述水合物的分子式为C19H26N6O4S2，分子量为466.6，化学结构式如下：

[0007]

[0008] 所述水合物的晶体学特征为：键长为a＝7.8711(4)，b＝8.3789(4)，c＝18.3489(8)，键角为α＝77.437(4)，β＝82.244(4)，γ＝66.896(4)，V＝1084.7(6)。

[0009] 优选地，所述水合物为结晶态的，使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射以2θ角表示的衍射角在4.93±0.20°、11.85±0.20°、12.96±0.20°、13.29±0.20°、13.90±0.20°、14.89±0.20°、15.34±0.20°、16.22±0.20°、17.88±0.20°、19.87±0.20°、21.45±0.20°、22.92±0.20°、23.77±0.20°、25.43±0.20°处具有特征峰。

[0010] 优选地，所述水合物的热重分析图谱在110.4±5℃失重3.86％；

[0011] 优选地，所述水合物的差示扫描量热分析图谱在110.4±5℃有脱溶剂吸热峰，在215.7±5℃有熔化吸热峰。

[0012] 本发明的目的之二在于提供一种如目的之一所述的依帕司他‑二甲双胍盐水合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

[0013] 将依帕司他和二甲双胍在丙酮和水混合溶剂中形成过饱和溶液，反应结晶，得到依帕司他‑二甲双胍盐水合物。

[0014] 优选地，所述依帕司他和二甲双胍的摩尔比为1:0.8‑1:1.2。

[0015] 优选地，以依帕司他与溶剂的添加量的比例范围为12.5‑22.5mg/mL

[0016] 优选地，所述丙酮和水混合溶剂中的丙酮和水的体积比为1:1‑4.5:1；

[0017] 优选地，所述反应结晶的温度为15‑60℃，反应结晶的时间为12‑48h。

[0018] 优选地，所述制备方法还包括将反应结晶后得到的混合物依次进行固液分离、清洗以及干燥。

[0019] 本发明的目的之三在于提供一种如目的之一所述的依帕司他‑二甲双胍盐水合物在制备预防和治疗糖尿病药物中的应用。

[0020] 本发明的有益效果是：本发明提供的依帕司他‑二甲双胍盐水合物在联合用药的基础上很大程度上提高了依帕司他的溶出速率和溶解度，在前一分钟的溶解速率约为依帕司他的29倍，而且平衡溶解度也为依帕司他的两倍。与此同时，本发明也很好的降低了二甲双胍的引湿性，当相对湿度从20％到70％时，依帕司他‑二甲双胍盐水合物的重量并没有明显增加。当相对湿度达到95％时，依帕司他‑二甲双胍盐水合物的重量仅增加0.40％。而随着RH％的提高，二甲双胍的重量变化迅速，当RH％达到95％时，二甲双胍的重量增加了63％。因此，本发明提供的依帕司他‑二甲双胍盐水合物，相较于二甲双胍的吸湿性有很大降低，相较于依帕司他的溶解速率和溶解度有很大的提高，同时其制备方法操作简单，一步反应，结晶过程易于控制，且水合物的重现性好。

附图说明

[0021] 图1是实施例1制备得到的依帕司他‑二甲双胍盐水合物的X‑射线粉末衍射(XRPD)图；

[0022] 图2是实施例1制备得到的依帕司他‑二甲双胍盐水合物的晶体结构图；

[0023] 图3是实施例1制备得到的依帕司他‑二甲双胍盐水合物的热失重分析(TG)图；

[0024] 图4是实施例1制备得到的依帕司他‑二甲双胍盐水合物的差示扫描量热分析(DSC)图；

[0025] 图5是实施例1制备得到的依帕司他‑二甲双胍盐水合物的动态水分吸附(DVS)图；

[0026] 图6是实施例1制备得到的依帕司他‑二甲双胍盐水合物在动态水分吸附后的XRPD图；

[0027] 图7是实施例1中二甲双胍原型药物的动态水分吸附(DVS)图；

[0028] 图8是实施例1制备得到的依帕司他‑二甲双胍盐水合物与依帕司他在PH＝6.8的磷酸盐缓冲溶液300分钟内的粉末溶出图。

具体实施方式

[0029] 以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。任何在本发明基础上做出的改进和变化，仍然在本发明的保护范围之内。

[0030] 需要说明的是，在X射线粉末衍射光谱中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中特征峰的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的结晶并非是特征性的。判断是否与已知的结晶相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。此外，对任何给定的结晶而言，峰的位置可能由于设备和操作条件存在一定偏差，在误差范围内的特征峰可以视为同一个特征峰，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差有时约为±0.2°。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。对于同种化合物的同种结晶，其XPRD谱的峰位置在整体上具有相似性，相对强度误差可能较大。

[0031] (1)XRPD测试用仪器：X射线粉末衍射仪；

[0032] 仪器型号：日本Rigaku D/max‑2500；

[0033] 测试方法：Cu靶Ka，电压40KV，电流100mA，测试角度2‑40°，步长8°/min，曝光时间0.2s，光管狭缝宽度1mm，探测器狭缝宽度2.7mm。

[0034] (2)DSC测试用仪器：差式量热扫描仪

[0035] 仪器型号：梅特勒‑托利多公司Mettler Toledo DSC1/500

[0036] 测试方法：升温速率10℃/min，保护气体氮气的流速为50mL/min。

[0037] (3)TGA测试用仪器：热重分析仪；

[0038] 仪器型号：瑞士梅特勒托利多TGA/DSC1；

[0039] 测试方法：气氛为氮气，升温速率为10℃/分钟；

[0040] (4)吸湿性测试仪器：动态蒸汽吸附仪

[0041] 仪器型号：英国表面测量系统公司的DVS Intrinsic

[0042] 测试方法：样品在25℃的20‑95％RH(相对湿度)的湿度范围内进行研究。湿度以5％的湿度逐渐增大。在10分钟的时间内，重量变化小于0.02％，最大保持时间为30分钟。

[0043] (4)体外溶出速率测试使用仪器：紫外光谱仪；

[0044] 仪器型号：UV‑2600；

[0045] 测试方法：在最大波长388.8nm测定溶液的吸光度，通过测定标准曲线计算出溶液中药物的浓度。

[0046] 实施例1

[0047] 取32.0mg依帕司他及12.9mg二甲双胍(摩尔比是1:1)置于4mL样品瓶中，加入2mL丙酮‑水(v:v＝4:1)的混合溶剂，超声，使其溶解并呈过饱和态，于30℃下反应结晶24小时，将混悬液离心，弃去上清液，将离心后的固体于室温干燥3小时，即可获得依帕司他‑二甲双胍盐水合物。其XRPD结果如图1。

[0048] 图1为实施例1制备得到产品的XRD图，从图1可知以衍射角为2θ表示在4.93、11.85、12.96、13.29、13.90、14.89、15.34、16.22、17.88、19.87、21.45、22.92、23.77、25.43处具有特征峰。

[0049] 图2为实施例1制备得到产品的晶体结构图，从图2可知，该产品的晶体学特征为：键长为a＝7.8711(4)，b＝8.3789(4)，c＝18.3489(8)，键角为α＝77.437(4)，β＝82.244(4)，γ＝66.896(4)，V＝1084.7(6)。

[0050] 图3为实施例1制备得到产品的热重分析图，从图3可知，本实施例制备得到的依帕司他‑二甲双胍盐水合物的热失重分析图谱在加热至110.4℃处开始失重，失重3.86％。根据失重计算，在该过程中依帕司他‑二甲双胍盐水合物脱去了一分子水。

[0051] 图4为实施例1制备得到产品的DSC图，从图4可知，本实施例制备得到的依帕司他‑二甲双胍盐水合物的差示扫描量热分析图谱110.4℃处有特征吸热峰，对应于脱溶剂过程。在215.7℃处有另一尖锐的吸热峰，为脱溶剂得到的无溶剂晶型的熔点。

[0052] 对本实施例得到的产品进行如下性能测试：

[0053] (1)吸湿性测试

[0054] 实验方法：将本实施例得到的依帕司他‑二甲双胍盐水合物和二甲双胍使用英国表面测量系统公司的DVS Intrinsic进行动态蒸汽吸附实验，样品25℃的条件下湿度范围为20‑95％RH(相对湿度)内进行研究。如图5所示，当相对湿度从20％到70％时，依帕司他‑二甲双胍盐水合物的重量并没有明显增加。当相对湿度达到95％时，依帕司他‑二甲双胍盐水合物的重量仅增加0.40％。将实验后的依帕司他‑二甲双胍盐水合物进行了X‑射线粉末衍射表征，发现其晶型没有任何变化，如图6所示。然而，对于二甲双胍，随着RH％的提高，二甲双胍的重量变化迅速，当RH％达到95％时，二甲双胍的重量增加了63％，如图7所示。由上述的实验结果可知，依帕司他‑二甲双胍盐水合物可以很大程度的降低了二甲双胍的高引湿性。

[0055] (2)粉末溶出实验

[0056] 实验条件：使用RC‑6型溶出度测试仪进行溶出度实验。溶出介质为PH＝6.8的磷酸盐缓冲溶液，300mL。控制转速100rpm，温度37℃。其中使用的样品分别是本发明中的依帕司他‑二甲双胍盐水合物以及依帕司他，为减小粒径对溶出结果的影响，样品分别用80目和160目筛网筛分。于1min,3min,5min,10min,15min,20min,30min,45min,60min,120min,
180min,240min和300min后取样2ml，所取样品通过0.45μm微孔滤膜进行过滤，经过适当稀释后通过紫外光谱仪进行定量。结果如图8所示，本发明中所述依帕司他‑二甲双胍盐水合物的溶出度和溶解速率远远大于依帕司他。

[0057] 实施例2

[0058] 取32.0mg依帕司他及11.9mg二甲双胍(摩尔比是1:0.92)置于4mL样品瓶中，加入2mL丙酮‑水(v:v＝1:1)的混合溶剂，超声，使其溶解并呈过饱和态，于45℃下反应结晶12小时，将混悬液离心，弃去上清液，将离心后的固体于40℃鼓风干燥箱干燥1小时，即可获得依帕司他‑二甲双胍盐水合物。

[0059] 对实施例2得到的产品进行XRD测试，测试产品在衍射角2θ为在4.93、11.85、12.96、13.29、13.98、14.89、15.34、16.22、17.88、19.87、21.55、22.92、23.77、25.43处具有特征峰。

[0060] 对实施例2得到的产品进行晶体学测试，发现其晶体学特征为：键长为a＝7.8711(4)，b＝8.3789(4)，c＝18.3489(8)，键角为α＝77.437(4)，β＝82.244(4)，γ＝66.896(4)，V＝1084.7(6)。

[0061] 对实施例2得到的产品进行热重分析，由测试结果可知，在加热至108.8℃处开始失重，失重3.86％。根据失重计算，在该过程中依帕司他‑二甲双胍盐水合物脱去了一分子水。

[0062] 对实施例2得到的产品进行DSC测试，由测试结果可知，108.8℃处有特征吸热峰，对应于脱溶剂过程。在214.9℃处有另一尖锐的吸热峰，为脱溶剂得到的无溶剂晶型的熔点。

[0063] 将实施例2采用与实施例1相同的方法进行引湿性测试和粉末溶出测试，由测试结果可知，依帕司他‑二甲双胍盐水合物很好地降低了二甲双胍的引湿性和提高了依帕司他的溶解度和溶出速率。

[0064] 实施例3

[0065] 取32.0mg依帕司他及15.5mg二甲双胍(摩尔比是1:1.2)置于4mL样品瓶中，加入2mL丙酮‑水(v:v＝4.5:1)的混合溶剂，超声，使其溶解并呈过饱和态，于60℃反应结晶12小时，将混悬液离心，弃去上清液，将离心后的固体于室温25℃干燥12小时，即可获得依帕司他‑二甲双胍盐水合物。

[0066] 对实施例3得到的产品进行XRD测试，测试产品在衍射角2θ为在4.93、11.85、12.96、13.29、14.08、14.89、15.34、16.22、18.05、19.87、21.45、23.02、23.77、25.43处具有特征峰。

[0067] 对实施例3得到的产品进行晶体学测试，发现其晶体学特征为：键长为a＝7.8711(4)，b＝8.3789(4)，c＝18.3489(8)，键角为α＝77.437(4)，β＝82.244(4)，γ＝66.896(4)，V＝1084.7(6)。

[0068] 对实施例3得到的产品进行热重分析，由测试结果可知，在加热至109.8.4℃处开始失重，失重3.86％。根据失重计算，在该过程中依帕司他‑二甲双胍盐水合物脱去了一分子水。

[0069] 对实施例3得到的产品进行DSC测试，由测试结果可知，109.8℃处有特征吸热峰，对应于脱溶剂过程。在216.2℃处有另一尖锐的吸热峰，为脱溶剂得到的无溶剂晶型的熔点。

[0070] 将实施例3采用与实施例1相同的方法进行引湿性测试和粉末溶出测试，由测试结果可知，依帕司他‑二甲双胍盐水合物很好地降低了二甲双胍的引湿性和提高了依帕司他的溶解度和溶出速率。

[0071] 实施例4

[0072] 取32.0mg依帕司他及10.3mg二甲双胍(摩尔比是1:0.8)置于4mL样品瓶中，加入2mL丙酮‑水(v:v＝3:1)的混合溶剂，超声，使其溶解并呈过饱和态，于45℃反应结晶18小时，将混悬液离心，弃去上清液，将离心后的固体于室温25℃干燥12小时，即可获得依帕司他‑二甲双胍盐水合物。

[0073] 对实施例4得到的产品进行XRD测试，测试产品在衍射角2θ为在4.93、11.85、12.96、13.29、13.90、15.01、15.34、16.31、17.88、19.87、21.45、22.92、23.83、25.43处具有特征峰。

[0074] 对实施例4得到的产品进行晶体学测试，发现其晶体学特征为：键长为a＝7.8711(4)，b＝8.3789(4)，c＝18.3489(8)，键角为α＝77.437(4)，β＝82.244(4)，γ＝66.896(4)，V＝1084.7(6)。

[0075] 对实施例4得到的产品进行热重分析，由测试结果可知，在加热至110.7℃处开始失重，失重3.86％。根据失重计算，在该过程中依帕司他‑二甲双胍盐水合物脱去了一分子水。

[0076] 对实施例4得到的产品进行DSC测试，由测试结果可知，110.7℃处有特征吸热峰，对应于脱溶剂过程。在216.5℃处有另一尖锐的吸热峰，为脱溶剂得到的无溶剂晶型的熔点。

[0077] 将实施例4采用与实施例1相同的方法进行引湿性测试和粉末溶出测试，由测试结果可知，依帕司他‑二甲双胍盐水合物很好地降低了二甲双胍的引湿性和提高了依帕司他的溶解度和溶出速率。

[0078] 实施例5

[0079] 取32.0mg依帕司他及11.6mg二甲双胍(摩尔比是1:0.9)置于4mL样品瓶中，加入2mL丙酮‑水(v:v＝2:1)的混合溶剂，超声，使其溶解并呈过饱和态，于15℃反应结晶24小时，将混悬液离心，弃去上清液，将离心后的固体于室温25℃干燥12小时，即可获得依帕司他‑二甲双胍盐水合物。

[0080] 对实施例5得到的产品进行XRD测试，测试产品在衍射角2θ为在4.97、11.85、12.96、13.29、13.90、15.01、15.53、16.31、17.88、19.87、21.45、22.98、23.83、25.43处具有特征峰。

[0081] 对实施例5得到的产品进行晶体学测试，发现其晶体学特征为：键长为a＝7.8711(4)，b＝8.3789(4)，c＝18.3489(8)，键角为α＝77.437(4)，β＝82.244(4)，γ＝66.896(4)，V＝1084.7(6)。

[0082] 对实施例5得到的产品进行热重分析，由测试结果可知，在加热至109.9℃处开始失重，失重3.86％。根据失重计算，在该过程中依帕司他‑二甲双胍盐水合物脱去了一分子水。

[0083] 对实施例5得到的产品进行DSC测试，由测试结果可知，109.9℃处有特征吸热峰，对应于脱溶剂过程。在216.9℃处有另一尖锐的吸热峰，为脱溶剂得到的无溶剂晶型的熔点。

[0084] 将实施例5采用与实施例1相同的方法进行引湿性测试和粉末溶出测试，由测试结果可知，依帕司他‑二甲双胍盐水合物很好地降低了二甲双胍的引湿性和提高了依帕司他的溶解度和溶出速率。

[0085] 实施例6

[0086] 取32.0mg依帕司他及12.9mg二甲双胍(摩尔比是1:1)置于4mL样品瓶中，加入2mL丙酮‑水(v:v＝3.5:1)的混合溶剂，超声，使其溶解并呈过饱和态，于50℃反应结晶20小时，将混悬液离心，弃去上清液，将离心后的固体于室温30℃干燥10小时，即可获得依帕司他‑二甲双胍盐水合物。

[0087] 对实施例6得到的产品进行XRD测试，测试产品在衍射角2θ为在4.97、11.85、12.96、13.32、13.90、15.01、15.53、16.38、17.88、19.93、21.45、22.98、23.83、25.43处具有特征峰。

[0088] 对实施例6得到的产品进行晶体学测试，发现其晶体学特征为：键长为a＝7.8711(4)，b＝8.3789(4)，c＝18.3489(8)，键角为α＝77.437(4)，β＝82.244(4)，γ＝66.896(4)，V＝1084.7(6)。

[0089] 对实施例6得到的产品进行热重分析，由测试结果可知，在加热至110.5℃处开始失重，失重3.86％。根据失重计算，在该过程中依帕司他‑二甲双胍盐水合物脱去了一分子水。

[0090] 对实施例6得到的产品进行DSC测试，由测试结果可知，110.5℃处有特征吸热峰，对应于脱溶剂过程。在215.9℃处有另一尖锐的吸热峰，为脱溶剂得到的无溶剂晶型的熔点。

[0091] 将实施例6采用与实施例1相同的方法进行引湿性测试和粉末溶出测试，由测试结果可知，依帕司他‑二甲双胍盐水合物很好地降低了二甲双胍的引湿性和提高了依帕司他的溶解度和溶出速率。

[0092] 对比例1

[0093] 与实施例1的区别仅在于，将丙酮替换为乙醇。

[0094] 对对比例1得到的产品采用与实施例1相同的测试方法，可知得到的晶型与所述的依帕司他‑二甲双胍盐水合物的晶型不同。

[0095] 通过实施例1和对比例2的对比可知，若将丙酮替换为乙醇，则由于水的活度的不同导致无法成功制备依帕司他‑二甲双胍盐水合物。

[0096] 对比例2

[0097] 与实施例1的区别仅在于，将丙酮水溶液替换为纯的丙酮溶液。

[0098] 对对比例2得到的产品采用与实施例1相同的测试方法，可知得到的晶型与所述的依帕司他‑二甲双胍盐水合物晶型不同。

[0099] 通过实施例1和对比例3的对比可知，若将丙酮水溶液替换为纯丙酮，则无法获得依帕司他‑二甲双胍盐水合物晶型。

[0100] 对比例3

[0101] 与实施例1的区别仅在于，将体积比为4:1的丙酮水溶液替换为体积比为5:1的丙酮溶液。

[0102] 对对比例3得到的固体物进行与实施例1相同的测试，可知与实施例1得到的依帕司他‑二甲双胍盐水合物的晶型不同。

[0103] 通过与实施例1的对比可知，若溶剂体系中丙酮的质量分数发生变化，则得不到所述的依帕司他‑二甲双胍盐水合物晶型。

[0104] 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。