一种多金属氧酸盐络合物的制备方法及应用

摘要

本发明涉及一种多金属氧酸盐络合物的制备方法及应用，制备时在洁净的反应容器中加入多金属氧酸盐和反应溶剂，然后加入二麦芽酚二氧钼，搅拌反应，反应结束后得到多金属氧酸盐络合物；多金属氧酸盐络合物为杂多酸与alpha‑羟基吡喃酮或alpha‑羟基吡啶酮类配体形成的多金属络合物，通过腹腔注射的给药方式利用热板模型对动物体进行镇痛测试，发挥该多金属络合物的镇痛作用。与现有技术相比，本发明采用非贵金属Fe,Cu等为中心金属的杂多酸与alpha‑羟基吡喃酮或alpha‑羟基吡啶酮类配体形成一类新型多金属络合物，该络合物制备过程简单，成本低廉，镇痛效果好，与现有的其他镇痛药结构不同，是一种新型的，有效的，且易于控制和生产的镇痛化合物。

权利要求

1.一种多金属氧酸盐络合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在洁净的反应容器中加入多金属氧酸盐和反应溶剂，然后加入二麦芽酚二氧钼作为添加剂，搅拌反应，反应结束后得到多金属氧酸盐络合物；

所述多金属氧酸盐络合物为杂多酸与alpha‑羟基吡喃酮或alpha‑羟基吡啶酮类配体形成的多金属络合物；

所述多金属氧酸盐络合物的结构通式为：

其中M是Mo或V原子，其中X是Cu、Co、Ni、Fe原子中的一种，其中POMs为多金属氧酸盐。

2.根据权利要求1所述的一种多金属氧酸盐络合物的制备方法，其特征在于，所述多金属氧酸盐为Keggin型  、Wells‑Dawson 型、Anderson型、Lindqvist 型、Waugh型或Silverton型中的一种。

3.根据权利要求2所述的一种多金属氧酸盐络合物的制备方法，其特征在于，所述多金属氧酸盐为Anderson型。

4.根据权利要求1所述的一种多金属氧酸盐络合物的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为乙腈。

5.根据权利要求1所述的一种多金属氧酸盐络合物的制备方法，其特征在于，所述多金属氧酸盐的浓度为0.1 mol%～1 mol%，所述二麦芽酚二氧钼的浓度为1mol%～5mol%。

6.根据权利要求1所述的一种多金属氧酸盐络合物的制备方法，其特征在于，所述多金属氧酸盐为以Fe或 Cu为中心的多金属氧酸盐。

7.根据权利要求1所述的一种多金属氧酸盐络合物的制备方法，其特征在于，所述多金属氧酸盐为以Tris衍生物修饰的Fe或Cu为中心的多金属氧酸盐。

8.根据权利要求1所述的一种多金属氧酸盐络合物的制备方法，其特征在于，所述反应温度为0   100 ℃，反应时间为6 24 h。

~ ~

9.一种如权利要求1至8中任意一项所述制备方法得到的多金属氧酸盐络合物在镇痛剂中的应用。

说明书

一种多金属氧酸盐络合物的制备方法及应用

技术领域

[0001] 本发明涉及新型镇痛药物研发领域，尤其是涉及一种多金属氧酸盐络合物的制备方法及应用。

背景技术

[0002] 现代医学所谓的疼痛(pain)，是一种复杂的生理心理活动，是临床上最常见的症状之一。它包括伤害性刺激作用于机体所引起的痛感觉，以及机体对伤害性刺激的痛反应(躯体运动性反应和/或内脏植物性反应，常伴随有强烈的情绪色彩)。痛觉可作为机体受到伤害的一种警告，引起机体一系列防御性保护反应。但另一方面，疼痛作为报警也有其局限性(如癌症等出现疼痛时，已为时太晚)。而某些长期的剧烈疼痛，对机体已成为一种难以忍受的折磨。因此，镇痛是医务工作者面临的重要任务。

[0003] 疼痛是机体受到伤害性刺激后产生的一种保护性反应，常伴有恐惧、紧张、不安等情绪活动。疼痛又是某些疾病的一种症状，可使人感到痛苦。剧烈疼痛除反映在感觉上的痛苦和情绪上的不安外，且可导致生理功能紊乱，引起失眠，甚至诱发休克而危及生命。因此，临床上适当使用镇痛药以缓解剧痛并预防休克是必要的，在治疗疾病和创伤救护中有重要意义。但另一方面，疼痛的部位与性质又是诊断疾病的重要依据，故在疾病未确诊前不宜轻易使用镇痛药，以免掩盖病情，延误疾病的诊断与治疗。疼痛是象征危险的信号，促使人们紧急行动，避险去害。在医学上，疼痛是最常见的症状之一，疼痛的位置常指示病灶所在，而疼痛的性质间接说明病理过程的类型。另一方面，在不影响对病情的观察的条件下，医生有责任帮助病人消除疼痛。因而无论是麻醉止痛还是一般镇痛措施，都是医学研究的一个重要课题。

[0004] 镇痛药主要作用于中枢或外周神经系统，选择性抑制和缓解各种疼痛，减轻疼痛而致恐惧紧张和不安情绪疼痛的药物。包括以吗啡为代表的麻醉性镇痛药和以阿司匹林为代表的解热镇痛抗炎药,在解除患者痛苦方面发挥了巨大作用。但有些镇痛药反复使用，易产上成瘾性。凡易成瘾的药物，通称“麻醉性镇痛药”，在药政管理上列为“麻醉药品”，国家颁布《麻醉药品管理条例》，对生产供应和使用都严格加以管理和限制，以保障人民健康。

[0005] 现有技术中的镇痛药还存在制备过程复杂、成本较高、制备过程存在环境污染的缺陷。

发明内容

[0006] 本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种多金属氧酸盐络合物的制备方法及应用，本发明以二麦芽酚二氧钼，Anderson型为主的多金属氧酸盐为原料，乙腈为溶剂，利用磁力搅拌器制备了由杂多酸与alpha‑羟基吡喃酮或alpha‑羟基吡啶酮类配体形成的一类新型多金属络合物，整体制备过程简单，成本低廉，对环境友好，且结构新颖，镇痛效果好，是一种新型的，有效的，且易于控制和生产的镇痛化合物。

[0007] 本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

[0008] 本申请的第一个目的是保护一种多金属氧酸盐络合物的制备方法，包括以下步骤：在洁净的反应容器中加入多金属氧酸盐和反应溶剂，然后加入二麦芽酚二氧钼作为添加剂，搅拌反应，反应结束后得到多金属氧酸盐络合物；

[0009] 所述多金属氧酸盐络合物为杂多酸与alpha‑羟基吡喃酮或alpha‑羟基吡啶酮类配体形成的多金属络合物。

[0010] 进一步地，所述多金属氧酸盐为Keggin型、Wells‑Dawson型、Anderson型、Lindqvist型、Waugh型或Silverton型中的一种。

[0011] 进一步优选地，所述多金属氧酸盐为Anderson型。

[0012] 进一步地，所述反应溶剂为乙腈。

[0013] 进一步地，所述多金属氧酸盐的浓度为0.1mol％～1mol％(mol％是摩尔浓度即按照物质mol数计算的百分含量)，所述二麦芽酚二氧钼的浓度为1mol％～5mol％。

[0014] 进一步优选地，多金属氧酸盐的浓度为1mol％。

[0015] 进一步优选地，所述二麦芽酚二氧钼的浓度为5mol％。

[0016] 进一步地，所述多金属氧酸盐为以Fe或Cu为中心的多金属氧酸盐。

[0017] 作为另一种实施方式，所述多金属氧酸盐为以Tris衍生物修饰的Fe或Cu为中心的多金属氧酸盐。

[0018] 进一步优选地，上述金属氧酸盐的中心为Fe。

[0019] 进一步地，所述反应温度为0～100℃，反应时间为6～24h。

[0020] 进一步优选地，所述反应温度为80℃，反应时间为12h。

[0021] 进一步地，所述多金属氧酸盐络合物的结构通式为：

[0022]

[0023] 其中M可以是Mo/V等金属原子，其中X可以是Cu/Co/Ni/Fe等金属原子，其中POMs为多金属氧酸盐。

[0024] 本申请的第二个目的是保护一种上述制备方法得到的多金属氧酸盐络合物在镇痛剂中的应用。

[0025] 本发明与现有的镇痛药成分相比，具有以下优点：原料单一且价格低廉、制备过程简单、产物收率高、无三废、对环境友好等特点，且结构新颖，镇痛效果好，是一种新型的，有效的，且易于控制和生产的镇痛化合物，因此该发明具有潜在的应用前景。

附图说明

[0026] 图1是实施例1中多金属络合物中心POMs的红外光谱图；

[0027] 图2是实施例1中多金属络合物的镇痛时效曲线图，其中横坐标为时间，纵坐标为镇痛百分率，阳性对照组使用的镇痛药物为吗啡。

具体实施方式

[0028] 下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。

[0029] 本发明公开了一种多金属氧酸盐络合物的制备方法及其镇痛应用。本发明以一种多金属氧酸盐POMs(其中多金属氧酸盐为Keggin型、Wells‑Dawson型、Anderson型、Lindqvist型、Waugh型及Silverton型的六大基本构型中的一种，以Anderson型构型为主)为主要成分，与alpha‑羟基吡喃酮或alpha‑羟基吡啶酮类配体形成一类新型多金属络合物，通过腹腔注射的给药方式利用热板模型对动物体进行镇痛测试，发挥该多金属络合物的镇痛作用。本发明采用非贵金属Fe,Cu等为中心金属的杂多酸与alpha‑羟基吡喃酮或alpha‑羟基吡啶酮类配体形成一类新型多金属络合物，该络合物制备过程简单，成本低廉，对环境友好，且结构新颖，镇痛效果好，是一种新型的，有效的，且易于控制和生产的镇痛化合物。

[0030] 本发明中使用的多金属氧酸盐又称多酸(polyoxometalates，POMs)，是前过渡金属离子的高氧化态(如V、Mo、W等)与氧形成的纳米级的金属－氧簇类化合物。

[0031] 实施例1

[0032] 本实施例中多金属氧酸盐是Fe为中心的多金属氧酸盐，本实验采用Fe‑POM和二麦芽酚二氧钼为原料，无水乙腈为溶剂，在磁力搅拌下进行充分反应，多金属氧酸盐的量为1mol％反应温度为80℃，反应时间为12h。其中二麦芽酚二氧钼的浓度为5mol％。

[0033] 反应结束后将溶液过滤，用无水乙腈洗涤过滤物后得到反应清夜，将清夜烘干后得到产率为76％的Fe‑Anderson型杂多酸络合物：

[0034]

[0035] 其中M为Mo，其中X为Fe，其中POMs为Fe‑Anderson型多金属氧酸盐，可同理采用V替换上述Mo，并采用Cu/Co/Ni中的任意一种替换Fe即可实现其他几种多金属氧酸盐络合物的制备，在本实施例中不在进行赘述。

[0036] 图1是本实施例制备的Fe‑Anderson型杂多酸为中心的多金属络合物的红外光谱图，其他几种多金属氧酸盐络合物仅进行M和X的替换即可。

[0037] 实施例2

[0038] 本实施例为实施例1中药物镇痛活性试验

[0039] 以下描述化合物对于小鼠的镇痛实验，部分结果展示在图2中，其中化合物为以Fe‑Anderson型杂多酸为中心的多金属络合物，阳性药为吗啡组。

[0040] 雌性鼠称重编号，在测试时小鼠温度保持在23±0.5℃左右。实验动物预选：将热板预热至55±0.5℃，10min。将小鼠放在热板上(正常小鼠在放到容器中会出现攀爬，不安，舔舐前爪等反应，这些均不作为疼痛指标)将小鼠跳跃或舔舐后爪作为小鼠的疼痛指标，小鼠第一次舔后足或跳跃时迅速将小鼠从热板上移出并记录时间。在正式实验前对每只小鼠做两次预实验，且两次预实验的时间间隔不小于5min，此预实验的值记作基础值。小鼠出现舔足或跳跃时间大于30s或频繁跳跃的小鼠不可用于正式实验，所有的实验均在光照条件下进行。将预实验筛选出的小鼠进行分组为生理盐水组，阳性药组和给药组，每组动物不少于7只，正式测试时小鼠放置在热板上，记录60s内第一次舔足或跳跃的时间，若60s内小鼠不出现舔足或跳跃应立即将小鼠从热板上移出，并将时间记为60s。

[0041] 腹腔注射多金属络合物(10mg/kg)后，小鼠均出现对热痛反应时间延长的现象。

[0042] 实验结果显示，在注射生理盐水15分钟，30分钟，60分钟，90分钟，小鼠痛阈值均为发生显著性变化说明建模成功。时效曲线上可以看出，腹腔注射化合物(10mg/kg)60分钟时，镇痛效果达到峰值，镇痛百分率约为60％(P<0.05)，表明该化合物具有良好的镇痛作用。

[0043] 上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。