一种苯甲酸阿格列汀中间体及苯甲酸阿格列汀的制备方法

摘要

本发明提供了一种苯甲酸阿格列汀中间体及苯甲酸阿格列汀工业化的制备方法，采用本方法制备的苯甲酸阿格列汀中间体，收率不低于88%，纯度不低于99.5%；采用本方法制备的苯甲酸阿格列汀原料药，D90不超过220微米，优选不超过200微米。制备得到的药物组合物，各项指标均符合药用要求，在放置过程中，质量稳定，能够保证临床疗效及用药安全。

权利要求

1.一种苯甲酸阿格列汀的精制方法，包括如下步骤：向反应罐中加入无水乙醇和苯甲酸阿格列汀，升温至80‑85℃搅拌至完全溶解，降温至50‑55℃，控制体系温度50‑55℃搅拌

3.5‑4.5小时，继续降温至5‑10℃，控制体系温度5‑10℃搅拌0.8‑1.2小时，过滤，无水乙醇洗涤，真空干燥，得到苯甲酸阿格列汀；

所述的降温至50‑55℃为0.9‑1.1小时由80‑85℃降温至50‑55℃；所述的“继续降温至

5‑10℃”为1.7‑2.2小时由50‑55℃降温至5‑10℃；

所述的无水乙醇的加入体积量为苯甲酸阿格列汀加入重量的17‑20倍；

所述的精制得到的苯甲酸阿格列汀，为白色或类白色结晶粉末，粒度分布均匀；D90不超过200μm；D90不低于120μm； D50不高于60μm；D50不低于20μm；其比表面积为400‑900平方米每公斤。

2.一种药物组合物，包含按照权利要求1制备的苯甲酸阿格列汀及药学上可接受的载体，任选地，所述药物组合物还可存在其它治疗组分。

3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，为口服片剂。

说明书

一种苯甲酸阿格列汀中间体及苯甲酸阿格列汀的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种苯甲酸阿格列汀中间体及苯甲酸阿格列汀的制备方法。

背景技术

[0002] 苯甲酸阿格列汀(AlogliptinBenzoate)，商品名 化学名称为2‑[[6‑[(3R)‑3‑ 氨基哌啶‑1‑基]‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基]甲基]苯甲腈苯甲酸盐，是由日本武田制药公司研发的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP‑IV)抑制剂，2010年4月获得日本厚生劳动省的上市批准，2013年1月被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗2型糖尿病，目前在我国也已获准上市。

[0003]

[0004] 苯甲酸阿格列汀结构式

[0005] 苯甲酸阿格列汀作为一种DPP‑4抑制剂能促使胰高血糖素样肽‑1(glucagon‑like peptide‑ 1，GLP‑1)的降解和失活从而维持血糖浓度的稳定。而胰高血糖素样肽‑1是促进肝脏组织、肌肉以及脂肪合成糖原的关键。GLP‑1在进餐后于肠道分泌，能在抑制食欲以及胃部的排空，不仅可以抑制胰高血糖素的产生，还可以提高胰岛素含量，从而降低血糖含量。苯甲酸阿格列汀的作用具有较高的选择性，血糖高时会发挥降血糖功能，而当体内血糖浓度降到一定程度后，又会停止发挥降糖作用，在很大程度上避免了血糖过低的危险。

[0006] 关于苯甲酸阿格列汀的合成路线，现有技术公开如下：

[0007] 合成路线1：中国专利CN104086527公开了另一种苯甲酸阿格列汀的合成方法，以(R)‑3‑ Boc‑氨基哌啶和丙二酸单乙酯为原料，进行酰胺化反应，合成得到(R)‑3‑(3‑Boc‑氨基哌啶‑1‑ 基)‑3‑氧代丙酸乙酯，再与1‑(2‑氰基苄基)‑3‑甲基脲进行关环反应，接着通过酸性条件去保护，得到阿格列汀，最后与苯甲酸成盐，制备得到苯甲酸阿格列汀，具体步骤：(1)以(R)‑ 3‑Boc‑氨基哌啶和丙二酸单乙酯为原料进行酰胺化反应，合成得到(R)‑3‑(3‑Boc‑氨基哌啶‑1‑ 基)‑3‑氧代丙酸乙酯；(2)由步骤(1)得到的(R)‑3‑(3‑Boc‑氨基哌啶‑1‑基)‑3‑氧代丙酸乙酯，与 1‑(2‑氰基苄基)‑3‑甲基脲在碱试剂的催化下进行关环反应；(3)由步骤(2)得到的产物(III) 通过酸性条件去保护，得到阿格列汀(IV)；(4)由步骤(3)得到的阿格列汀(IV)与苯甲酸成盐，制备得到苯甲酸阿格列汀(I)，

[0008] 具体路线为：

[0009]

[0010] 该反应路线使用到(R)‑3‑Boc‑氨基哌啶等对氨基进行保护，对甲苯磺酸脱保护，增加了工作量的同时也在一定程度上降低了终产品的收率，因此不适合工业化生产。

[0011] 合成路线2：中国专利CN104193726、CN109232532、CN108727280等公开了3‑甲基‑6‑氯尿嘧啶为起始物料的合成方法，具体步骤为：(1)2‑氰基溴苄和3‑甲基‑6‑氯尿嘧啶于甲苯、DMSO/DMF混合溶剂等溶剂中反应，得到2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑ 嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈；(2)2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈与 (R)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐、碱加入到乙醇中，搅拌反应，经过纯化后与苯甲酸成盐得到2‑ ({6‑[(3R)‑3‑氨基哌啶‑1‑基]‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基}甲基)‑苯甲腈单苯甲酸盐。

[0012] 反应路线如下式所示：

[0013]

[0014] 该合成路线原料简单易得，反应路线较短，反应条件温和，操作简便，比较适合工业化生产；中间体的收率和纯度均不理想，需要进一步优化工艺条件，提高产品的纯度。

[0015] 合成路线3：中国专利CN102942556公开了一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，在合成路线2的基础上进一步改进，以6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶为原料，与2‑氰基溴苄反应制得 2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈，然后与(R)‑3‑Boc‑氨基哌啶发生取代反应，反应完成后，脱去Boc，得到阿格列汀，最后与苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀。

[0016] 合成路线如下所示：

[0017]

[0018] 该合成路线反应路线较短，原料简单易得，条件相对温和，但其中进行的Boc保护与对甲苯磺酸脱保护增加了工艺步骤，同时也在一定程度上降低了终产品的收率，因此不适合工业化生产。

[0019] 因此，需要对现有技术进行改进，找到一种反应条件温和、原料易得、收率与纯度均较高的适合工业化生产的合成工艺。

发明内容

[0020] 本发明发明人致力于研究了阿格列汀制备工艺，在研究中出乎意料地发现一种能够显著提高收率和纯度的适合工业化生产的苯甲酸阿格列汀的制备工艺。

[0021] 首先，本发明提供了一种苯甲酸阿格列汀中间体2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑ 2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈的制备方法，采用该制备方法得到的苯甲酸阿格列汀中间体，收率不低于88％，纯度不低于99.5％；优选收率不低于90％，纯度不低于99.7％；更优选收率不低于91％，纯度不低于99.9％。

[0022]

[0023] 一种苯甲酸阿格列汀中间体2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈的制备方法：向反应罐中加入有机溶剂、6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶和二异丙基乙胺，升温，搅拌至物料溶清后加入2‑氰基溴苄，继续升温至60±5℃保温反应2～2.5h。反应结束后降温至10 ±2℃，2±0.5h内缓慢加入纯化水，加入完毕后，搅拌析晶1.5±0.5h，离心，纯化水洗涤湿粉，真空干燥，得到中间体2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈。

[0024] 上述制备方法中，所述的2‑氰基溴苄的加入量为6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶的1.03‑1.07倍当量，优选1.03‑1.05倍当量，更优选1.04倍当量。

[0025] 上述制备方法中，所述的二异丙基乙胺的加入量为6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶的1.15‑1.25倍当量，优选1.2倍当量。

[0026] 上述制备方法中，所述的有机溶剂为N‑甲基吡咯烷酮、甲苯的混合溶剂，其体积比为1:0.65‑0.8；优选1:0.7‑0.8；更优选1:0.75。

[0027] 上述制备方法中，所述的有机溶剂的加入体积量为6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶重量的6‑10 倍，优选6‑8倍。在本发明的一些实施例中，6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶的投料量为4Kg，有机溶剂的加入量为24‑40L，优选24‑32L。

[0028] 上述制备方法中，所述的纯化水的加入体积量为6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶重量的7‑9倍，优选8倍。在本发明的一些实施例中，6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶的投料量为4Kg，纯化水的加入量为28‑36L，优选32L。

[0029] 上述制备方法中，所述的6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶的加入量优选不低于500g，更优选不低于1Kg，更优选不低于4Kg。

[0030] 上述制备方法中，所述的中间体2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈收率不低于88％，纯度不低于99.5％；优选收率不低于90％，纯度不低于99.7％；更优选收率不低于91％，纯度不低于99.9％。

[0031] 上述制备方法中，所述的中间体2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈为白色或类白色粉末。

[0032] 本发明所述的收率为摩尔收率，所述的纯度为采用面积归一化法HPLC纯度；本发明所述的当量为摩尔当量，用eq表示。

[0033] 进一步的，本发明提拱了一种苯甲酸阿格列汀的制备方法。

[0034]

[0035] 一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，包括如下步骤：

[0036] 步骤A：向反应罐中加入溶剂、碳酸钠、(R)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐和中间体2‑(6‑氯‑3‑甲基‑ 2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈，升温至80±5℃保温反应5.5～6h，反应完毕后，料液减压浓缩至无连续液体馏出。

[0037] 步骤B：向浓缩物加入纯化水1，分两次加入二氯甲烷1，萃取水相2次，合并二氯甲烷相，用纯化水2洗涤二氯甲烷相，再用稀盐酸萃取两次，合并稀盐酸相，用二氯甲烷2 洗涤稀盐酸相。

[0038] 步骤C：向稀盐酸相中缓慢加入碳酸钠溶液，搅拌1.5±0.5h，加入二氯甲烷3，萃取分液2次，二氯甲烷相用纯化水3洗涤，再用无水硫酸钠干燥二氯甲烷，过滤，用二氯甲烷 4洗涤滤饼；减压浓缩至固体。

[0039] 步骤D：向反应釜中加入步骤C得到的固体、无水乙醇2，开启搅拌，升温至65± 5℃，待物料溶清后加入苯甲酸，搅拌至固体析出，保温反应60±5min后，降温至20±5℃搅拌析晶1～1.5h，离心，无水乙醇3洗涤，离心甩干，真空干燥，得到苯甲酸阿格列汀。

[0040] 上述步骤A中，所述的溶剂为乙醇、水的混合溶剂，其乙醇与水体积比为5:1。

[0041] 上述步骤A中，所述的溶剂的加入体积量为中间体重量的5‑7倍，优选5.5‑6.5倍。在本发明的一些实施例中，中间体的投料量为6Kg，溶剂的加入量为30‑42L，优选33‑ 39L。

[0042] 上述步骤A中，所述的碳酸钠的加入量为中间体的1.6‑1.8倍当量，优选1.7倍当量。

[0043] 上述步骤A中，所述的碳酸钠为粉状碳酸钠，优选D90粒径不超过200μm的粉状碳酸钠，更优选D90粒径不超过180μm的粉状碳酸钠。

[0044] 上述步骤A中，所述的(R)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐的加入量为中间体的1.03‑1.08倍当量，优选1.04‑1.06倍当量，更优选1.05倍当量。

[0045] 上述步骤B中，所述的纯化水1加入体积量为中间体(步骤A中)重量的2.5‑3.5 倍，优选3倍。在本发明的一些实施例中，步骤A中中间体的投料量为6Kg，步骤B中纯化水1的加入体积为15‑21L，优选18L。

[0046] 上述步骤B中，所述的二氯甲烷1加入体积量为中间体重量的4‑6倍，优选5倍。在本发明的一些实施例中，步骤A中中间体的投料量为6Kg，步骤B中二氯甲烷的加入体积为24‑36L，优选30L。

[0047] 上述步骤B中，所述的纯化水2、二氯甲烷2加入体积量分别为中间体重量的1‑2 倍。在本发明的一些实施例中，步骤A中中间体的投料量为6Kg，步骤B中纯化水2的加入体积为6‑12L，步骤B中二氯甲烷2的加入体积为6‑12L。

[0048] 上述步骤B中，所述的稀盐酸为摩尔浓度为0.5‑0.7N(mol/L)的稀盐酸。

[0049] 上述步骤B中，所述的稀盐酸加入体积量为中间体重量的9‑14倍，优选11‑12倍。在本发明的一些实施例中，步骤A中中间体的投料量为6Kg，步骤B中稀盐酸的加入体积为54‑84L，优选66‑72L。

[0050] 上述步骤C中，所述的碳酸钠溶液的浓度为18‑22％，优选20％。

[0051] 上述步骤C中，所述的碳酸钠溶液的重量为步骤A中间体重量的2.3‑2.8倍，优选 2.5倍。

[0052] 上述步骤C中，所述的二氯甲烷3加入体积量为中间体重量的7‑9，优选8。在本发明的一些实施例中，步骤A中中间体的投料量为6Kg，步骤C中二氯甲烷3加入体积为42‑ 54L，优选48L。

[0053] 上述步骤C中，所述的无水硫酸钠的重量为中间体重量的1倍。

[0054] 上述步骤C中，所述的纯化水3、二氯甲烷4加入体积量分别为中间体重量的2‑3 倍。在本发明的一些实施例中，步骤A中中间体的投料量为6Kg，步骤C中纯化水3的加入体积为12‑18L，步骤C中二氯甲烷4的加入体积为12‑18L。

[0055] 上述步骤D中，所述的无水乙醇2的加入体积为步骤A中间体重量的7‑9倍。在本发明的一些实施例中，步骤A中中间体的投料量为6Kg，步骤D中无水乙醇的加入体积为 42‑54L。

[0056] 上述步骤D中，所述的苯甲酸的加入量为中间体的1倍当量。

[0057] 上述步骤D中，所述的无水乙醇3的加入体积量为中间体重量的2‑3倍。在本发明的一些实施例中，步骤A中中间体的投料量为6Kg，步骤D中无水乙醇3的加入体积为12‑ 18L。

[0058] 进一步的，本发明提拱了一种苯甲酸阿格列汀的重结晶精制方法。

[0059] 一种苯甲酸阿格列汀的精制方法，包括如下步骤：向反应罐中加入无水乙醇4和苯甲酸阿格列汀，升温至80‑85℃搅拌至完全溶解，降温至50‑55℃，控制体系温度50‑55℃搅拌3.5‑4.5小时，继续降温至5‑10℃，控制体系温度5‑10℃搅拌0.8‑1.2小时，过滤，无水乙醇洗涤，真空干燥，得到苯甲酸阿格列汀。

[0060] 上述精制方法中，所述的“降温至50‑55℃”，为0.9‑1.1小时由80‑85℃降温至50‑ 55℃。

[0061] 上述精制方法中，所述的“继续降温至5‑10℃”为1.7‑2.2小时由50‑55℃降温至5‑ 10℃。

[0062] 上述精制方法中，所述的无水乙醇4的加入体积量为苯甲酸阿格列汀加入重量的17‑ 20倍。在本发明的一些实施例中，苯甲酸阿格列汀的为5Kg，无水乙醇4的加入体积为
85‑ 100L。

[0063] 采用上述精制方法制备得到的苯甲酸阿格列汀，其粒度分布均匀，所述的“粒度分布均匀”是按照本发明提供的方法检测样品的粒度分布，其图谱呈“单峰”显示。

[0064] 采用上述精制方法制备得到的苯甲酸阿格列汀，为白色或类白色结晶粉末，D90不超过220μm，优选不超过200μm；D50不低于10μm，优选不低于20μm；其比表面积为 300‑1200平方米每公斤，优选400‑900平方米每公斤。

[0065] 进一步的，采用上述精制方法制备得到的苯甲酸阿格列汀，为白色或类白色结晶粉末，D90不低于100μm，优选不低于120μm；D50不高于70μm，优选不高于60μm；其比表面积为300‑1200平方米每公斤，优选400‑900平方米每公斤。

[0066] 所述的“D90不超过220μm”为90％数量的颗粒直径不超过220μm。

[0067] 进一步的，本发明提供了一种苯甲酸列汀原料药的制备方法，包括如下步骤：

[0068] (1)苯甲酸阿格列汀中间体2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈的制备：

[0069] 向反应罐中加入有机溶剂、6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶和二异丙基乙胺，升温，搅拌至物料溶清后加入2‑氰基溴苄，继续升温至60±5℃保温反应2～2.5h。反应结束后降温至10±2℃，2±0.5h 内缓慢加入纯化水，加入完毕后，搅拌析晶1.5±0.5h，离心，纯化水洗涤湿粉，真空干燥，得到中间体2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈。

[0070] (2)苯甲酸阿格列汀的制备：

[0071] 步骤A：向反应罐中加入溶剂、碳酸钠、(R)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐和中间体2‑(6‑氯‑3‑甲基‑ 2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈，升温至80±5℃保温反应5.5～6h，反应完毕后，料液减压浓缩至无连续液体馏出。

[0072] 步骤B：向浓缩物加入纯化水1，分两次加入二氯甲烷1，萃取水相2次，合并二氯甲烷相，用纯化水2洗涤二氯甲烷相，再用稀盐酸萃取两次，合并稀盐酸相，用二氯甲烷2 洗涤稀盐酸相。

[0073] 步骤C：向稀盐酸相中缓慢加入碳酸钠溶液，搅拌1.5±0.5h，加入二氯甲烷3，萃取分液2次，二氯甲烷相用纯化水3洗涤，再用无水硫酸钠干燥二氯甲烷，过滤，用二氯甲烷 4洗涤滤饼；减压浓缩至固体。

[0074] 步骤D：向反应釜中加入步骤C得到的固体、无水乙醇2，开启搅拌，升温至65± 5℃，待物料溶清后加入苯甲酸，搅拌至固体析出，保温反应60±5min后，降温至20±5℃搅拌析晶1～1.5h，离心，无水乙醇3洗涤，离心甩干，真空干燥，得到苯甲酸阿格列汀。

[0075] (3)苯甲酸阿格列的精制：

[0076] 向反应罐中加入无水乙醇4和苯甲酸阿格列汀，升温至80‑85℃搅拌至完全溶解，降温至 50‑55℃，控制体系温度50‑55℃搅拌3.5‑4.5小时，继续降温至5‑10℃，控制体系温度5‑ 10℃搅拌0.8‑1.2小时，过滤，无水乙醇洗涤，真空干燥，得到苯甲酸阿格列汀原料药。

[0077] 本发明提供的苯甲酸阿格列汀，为白色或类白色结晶粉末，D90为100‑220μm，优选120‑200μm；D90为10‑70μm，优选20‑60μm；其比表面积为300‑1200平方米每公斤，优选400‑
900平方米每公斤。

[0078] 本发明进一步提供了一种苯甲酸阿格列汀中间体2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑ 2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈的纯度的检测方法：采用高效液相色谱法，色谱条件：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(C18色谱柱，250×4.6mm，5μm)；流动相：0.1％三氟乙酸‑乙腈(55:45)；柱温：35℃；流速：1.0ml/min；检测波长：278nm；溶剂：乙腈。

[0079] 进一步的，该检测方法还包括：取中间体2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈，加溶剂稀释成0.8‑1.2mg/ml，作为供试品溶液；按面积归一化法计算中间体2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈的纯度。

[0080] 本发明进一步提供了苯甲酸阿格列汀粒度的检测方法，包括以下步骤：

[0081] 检测仪器：马尔文激光粒度仪(型号：MS3000)，系统参数如下：

[0082] 检测仪器：马尔文激光粒度仪(型号：MS3000)，系统参数如下：参数名称 设定值
进样器 AeroS
样品折射率 1.52
颗粒吸收率 0.1
3
密度 1g/cm
测试时间 12s
背景扫描时间 12s
测量次数 1次
遮光度 0.5％‑6％
稳定时间 0s
空气压力 4bar
进样速率 50％
文丘里类型 标准文丘里管
料斗间隙 2mm
清洁类型 标准
分析模式 通用

[0083] 测定方法：取苯甲酸阿格列汀原料适量，加入料斗，使遮光度达到0.5％‑6％之间，进行测定。

[0084] 本发明另一方面还提供一种苯甲酸阿格列汀药物制剂，包含按照本发明的方法制备的苯甲酸阿格列汀及药学上可接受的载体的药物组合物，任选地，所述药物组合物还可存在其它治疗组分。

[0085] 当所述药物组合物包括按照本发明的方法制备的苯甲酸阿格列汀及药学上可接受的载体时，可将其制成固体制剂，优选口服片剂或缓释片，这些制剂可采用本领域一般技术人员公知的相应辅料，采用相应公知的药物制剂的制备技术制得。

[0086] 本发明制备的苯甲酸阿格列汀中间体、苯甲酸阿格列汀及包含按照本发明方法制备的阿格列汀的药物组合物，各项指标均符合药用要求，在放置过程中，质量稳定，能够保证临床疗效及用药安全。

附图说明

[0087] 图1：实施例3液相色谱图；

[0088] 图2：实施例7液相色谱图；

[0089] 图3：实施例13粒度分布图谱；

[0090] 图4：实施例14粒度分布图谱；

[0091] 图5：对比例6粒度分布图谱；

[0092] 图6：对比例7粒度分布图谱；

[0093] 图7：对比例10粒度分布图谱。

[0094] 苯甲酸阿格列汀中间体2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈的纯度的检测方法：高效液相色谱法

[0095] 色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(C18色谱柱，250×4.6mm，5μm)，流动相：0.1％三氟乙酸‑乙腈(55:45)，柱温：35℃，流速：1.0ml/min，检测波长：278nm。

[0096] 溶剂：乙腈。

[0097] 供试品溶液：取本品约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加溶剂超声使溶解并稀释至刻度摇匀，作为供试品溶液。

[0098] 测定法：精密量取供试品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的 5倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，按面积归一化法计算纯度。

具体实施方式

[0099] 本发明公开了一种苯甲酸阿格列汀中间体及阿格列汀的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本发明的内容，结合药物化学的相关原理，适当改进工艺参数来实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明范围内。本发明的应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

[0100] 以下通过实施例来进一步阐述本发明，但实施例不对本发明做任何限定。

[0101] 实施例1：苯甲酸阿格列汀中间体2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈的制备

[0102] 向反应罐中加入N‑甲基吡咯烷酮16L、甲苯12L、6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶4Kg(24.91mol)和二异丙基乙胺3.9Kg(30.17mol,1.21eq)，升温，搅拌至物料溶清后加入2‑氰基溴苄 5.1Kg(26.02mol,1.04eq)，继续升温至60±5℃,保温反应2.2h。反应结束后降温至10±2℃， 2h内缓慢加入纯化水32L，加入完毕后，搅拌析晶1.5h，离心，纯化水洗涤湿粉，乙醇打浆，真空干燥，得到中间体2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈 6.29Kg(22.82mol)。白色粉末，收率为91.61％，纯度99.90％。

[0103] 实施例2：苯甲酸阿格列汀中间体2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈的制备

[0104] 向反应罐中加入N‑甲基吡咯烷酮8L、甲苯6L、6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶2Kg(12.46mol)和二异丙基乙胺1.95Kg(15.09mol,1.21eq)，升温，搅拌至物料溶清后加入2‑氰基溴苄 2.57Kg(13.11mol,1.05eq)，继续升温至60±5℃,保温反应2.2h。反应结束后降温至10±2℃， 2h内缓慢加入纯化水16L，加入完毕后，搅拌析晶1.5h，离心，纯化水洗涤湿粉，乙醇打浆，真空干燥，得到中间体2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈 3.14Kg(11.39mol)。白色粉末，收率为91.41％，纯度99.91％。

[0105] 实施例3：苯甲酸阿格列汀中间体2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈的制备

[0106] 向反应罐中加入N‑甲基吡咯烷酮4L、甲苯3L、6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶1Kg(6.23mol)和二异丙基乙胺0.98Kg(7.58mol,1.22eq)，升温，搅拌至物料溶清后加入2‑氰基溴苄 1.28Kg(6.53mol,1.05eq)，继续升温至60±5℃,保温反应2.2h。反应结束后降温至10±2℃， 2h内缓慢加入纯化水8L，加入完毕后，搅拌析晶1.5h，离心，纯化水洗涤湿粉，乙醇打浆，真空干燥，得到中间体2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈 1.57Kg(5.69mol)。白色粉末，收率为91.33％，纯度99.92％。详见图1。

[0107] 实施例4：苯甲酸阿格列汀中间体2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈的制备

[0108] 向反应罐中加入N‑甲基吡咯烷酮14.3L、甲苯10L、6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶4Kg(24.91mol)和二异丙基乙胺4Kg(30.95mol,1.24eq)，升温，搅拌至物料溶清后加入2‑氰基溴苄 5.05Kg(25.76mol,1.03eq)，继续升温至60±5℃,保温反应2h。反应结束后降温至10±2℃， 1.5h内缓慢加入纯化水28L，加入完毕后，搅拌析晶1.5h，离心，纯化水洗涤湿粉，乙醇打浆，真空干燥，得到中间体2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈 6.23Kg(22.60mol)。白色粉末，收率为90.73％，纯度99.75％。

[0109] 实施例5：苯甲酸阿格列汀中间体2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈的制备

[0110] 向反应罐中加入N‑甲基吡咯烷酮17.8L、甲苯14.2L、6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶4Kg(24.91mol)和二异丙基乙胺3.8Kg(29.40mol,1.18eq)，升温，搅拌至物料溶清后加入2‑氰基溴苄5.2Kg(26.53mol,1.07eq)，继续升温至60±5℃,保温反应2.5h。反应结束后降温至10±2℃， 2.5h内缓慢加入纯化水36L，加入完毕后，搅拌析晶2.5h，离心，纯化水洗涤湿粉，乙醇打浆，真空干燥，得到中间体2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈 6.21Kg(22.53mol)。白色粉末，收率为90.45％，纯度99.81％。

[0111] 实施例6：苯甲酸阿格列汀中间体2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈的制备

[0112] 向反应罐中加入N‑甲基吡咯烷酮16L、甲苯10.4L、6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶4Kg(24.91mol)和二异丙基乙胺3.7Kg(28.63mol,1.15eq)，升温，搅拌至物料溶清后加入2‑氰基溴苄 5.2Kg(26.53mol,1.07eq)，继续升温至60±5℃,保温反应2h。反应结束后降温至10±2℃， 1.5h内缓慢加入纯化水28L，加入完毕后，搅拌析晶1.5h，离心，纯化水洗涤湿粉，乙醇打浆，真空干燥，得到中间体2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈 6.17Kg(22.38mol)。白色粉末，收率为89.84％，纯度99.69％。

[0113] 实施例7：苯甲酸阿格列汀的制备

[0114] 步骤A：向反应罐中加入无水乙醇30L、纯化水6L、碳酸钠3.92Kg(36.98mol,1.70eq)(碳酸钠粒径D90不超过180μm)、(R)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐3.97Kg(22.94mol,
1.05eq)和中间体 6Kg(21.76mol)，升温至80±5℃保温反应5.8h，反应完毕后，料液减压浓缩至无连续液体馏出；

[0115] 步骤B：向步骤A的浓缩物加入纯化水18L分两次加入二氯甲烷30L，萃取水相2次，合并二氯甲烷相，用纯化水9L洗涤二氯甲烷相，再用0.5N稀盐酸70L(第一次35L,第二次35L) 萃取两次，合并稀盐酸相，用二氯甲烷9L洗涤稀盐酸相；

[0116] 步骤C：向步骤B的稀盐酸相中缓慢加入20％碳酸钠溶液15L，搅拌1.5h，加入二氯甲烷 48L，萃取分液2次，二氯甲烷相用纯化水15L洗涤，再用无水硫酸钠6Kg干燥二氯甲烷相，过滤，用二氯甲烷15L洗涤滤饼；减压浓缩至固体；

[0117] 步骤D：向反应釜中加入步骤C得到的固体、无水乙醇48L，开启搅拌，升温至65±5℃，待物料溶清后加入苯甲酸2.65Kg(21.70mol,1.00eq)搅拌至固体析出，保温反应60min后，降温至20±5℃搅拌析晶1.2h，离心，无水乙醇15L洗涤，离心甩干，真空干燥，得到苯甲酸阿格列汀7.89Kg(17.10mol)。类白色结晶粉末，收率为78.58％，单杂0.01％，总杂0.05％。

[0118] 实施例8：苯甲酸阿格列汀的制备

[0119] 步骤A：向反应罐中加入无水乙醇15L、纯化水3L、碳酸钠2Kg(18.87mol,1.73eq)(碳酸钠粒径D90不超过180μm)、(R)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐1.99Kg(11.50mol,1.06eq)和中间体3Kg(10.88mol)，升温至80±5℃保温反应5.7h，反应完毕后，料液减压浓缩至无连续液体馏出；

[0120] 步骤B：向步骤A的浓缩物加入纯化水9L分两次加入15L，萃取水相2次，合并二氯甲烷相，用纯化水5L洗涤二氯甲烷相，再用0.6N稀盐酸30L(第一次15L,第二次15L)萃取两次，合并稀盐酸相，用二氯甲烷5L洗涤稀盐酸相；

[0121] 步骤C：向步骤B的稀盐酸相中缓慢加入22％碳酸钠溶液7L，搅拌1.5h，加入二氯甲烷 24L，萃取分液2次，二氯甲烷相用纯化水7.5L洗涤，再用无水硫酸钠3Kg干燥二氯甲烷相，过滤，用二氯甲烷7.5L洗涤滤饼；减压浓缩至固体。

[0122] 步骤D：向反应釜中加入步骤C得到的固体、无水乙醇24L，开启搅拌，升温至65 ±5℃，待物料溶清后加入苯甲酸1.33Kg(10.89mol,1.00eq)搅拌至固体析出，保温反应60min 后，降温至20±5℃搅拌析晶1.4h，离心，无水乙醇7.5L洗涤，离心甩干，真空干燥，得到苯甲酸阿格列汀3.92Kg(8.49mol)。类白色结晶粉末，收率为78.03％，单杂0.01％，总杂 0.05％。

[0123] 实施例9：苯甲酸阿格列汀的制备

[0124] 步骤A：向反应罐中加入无水乙醇7.5L、纯化水1.5L、碳酸钠1Kg(9.43mol,1.73eq)(碳酸钠粒径D90不超过180μm)、(R)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐1Kg(5.78mol,1.06eq)和中间体 1.5Kg(5.44mol)，升温至80±5℃保温反应5.6h，反应完毕后，料液减压浓缩至无连续液体馏出。

[0125] 步骤B：向步骤A的浓缩物加入纯化水4.5L分两次加入7.5L，萃取水相2次，合并二氯甲烷相，用纯化水5L洗涤二氯甲烷相，再用0.67N稀盐酸15L(第一次7L,第二次8L) 萃取两次，合并稀盐酸相，用二氯甲烷5L洗涤稀盐酸相。

[0126] 步骤C：向步骤B的稀盐酸相中缓慢加入18％碳酸钠溶液4L，搅拌1.5h，加入二氯甲烷12L，萃取分液2次，二氯甲烷相用纯化水4L洗涤，再用无水硫酸钠1.5Kg干燥二氯甲烷相，过滤，用二氯甲烷4L洗涤滤饼；减压浓缩至固体；

[0127] 步骤D：向反应釜中加入步骤C得到的固体、无水乙醇12L，开启搅拌，升温至65±5℃，待物料溶清后加入苯甲酸0.665Kg(5.45mol,1.00eq)搅拌至固体析出，保温反应60min后，降温至20±5℃搅拌析晶1.3h，离心，无水乙醇4L洗涤，离心甩干，真空干燥，得到苯甲酸阿格列汀1.96Kg(4.25mol)。类白色结晶粉末，收率为78.13％，单杂0.02％，总杂0.06％。详见图2。

[0128] 实施例10：苯甲酸阿格列汀的制备

[0129] 步骤A：向反应罐中加入无水乙醇27.5L、纯化水5.5L、碳酸钠3.8Kg(35.85mol,1.65eq)(碳酸钠粒径D90不超过185μm)、(R)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐3.9Kg(22.53mol,
1.04eq)和中间体 6Kg(21.76mol)，升温至80±5℃保温反应5.9h，反应完毕后，料液减压浓缩至无连续液体馏出；

[0130] 步骤B：向步骤A的浓缩物加入纯化水15L分两次加入7.5L24L，萃取水相2次，合并二氯甲烷相，用纯化水10L洗涤二氯甲烷相，再用0.5N稀盐酸66L(第一次36L,第二次30L)萃取两次，合并稀盐酸相，用二氯甲烷10L洗涤稀盐酸相；

[0131] 步骤C：向步骤B的稀盐酸相中缓慢加入21％碳酸钠溶液15L，搅拌1h，加入二氯甲烷 45L，萃取分液2次，二氯甲烷相用纯化水14L洗涤，再用无水硫酸钠6Kg干燥二氯甲烷相，过滤，用二氯甲烷14L洗涤滤饼；减压浓缩至固体；

[0132] 步骤D：向反应釜中加入步骤C得到的固体、无水乙醇45L，开启搅拌，升温至65±5℃，待物料溶清后加入苯甲酸2.65Kg(21.70mol,1.00eq)搅拌至固体析出，保温反应58min后，降温至20±5℃搅拌析晶1.3h，离心，无水乙醇14L洗涤，离心甩干，真空干燥，得到苯甲酸阿格列汀7.74Kg(16.77mol)。类白色结晶粉末，收率为77.07％，单杂0.02％，总杂0.06％。

[0133] 实施例11：苯甲酸阿格列汀的制备

[0134] 步骤A：向反应罐中加入无水乙醇32.5L、纯化水6.5L、碳酸钠4.1Kg(38.68mol,1.78eq)(碳酸钠粒径D90不超过190μm)、(R)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐4Kg(23.11mol,1.06eq)和中间体 6Kg(21.76mol)，升温至80±5℃保温反应6h，反应完毕后，料液减压浓缩至无连续液体馏出；

[0135] 步骤B：向步骤A的浓缩物加入纯化水21L分两次加入36L，萃取水相2次，合并二氯甲烷相，用纯化水11L洗涤二氯甲烷相，再用0.5N稀盐酸72L(第一次36L,第二次36L)萃取两次，合并稀盐酸相，用二氯甲烷11L洗涤稀盐酸相；

[0136] 步骤C：向步骤B的稀盐酸相中缓慢加入20％碳酸钠溶液15L，搅拌2h，加入二氯甲烷 50L，萃取分液2次，二氯甲烷相用纯化水16L洗涤，再用无水硫酸钠6Kg干燥二氯甲烷相，过滤，用二氯甲烷16L洗涤滤饼；减压浓缩至固体；

[0137] 步骤D：向反应釜中加入步骤C得到的固体、无水乙醇50L，开启搅拌，升温至65±5℃，待物料溶清后加入苯甲酸2.65Kg(21.70mol,1.00eq)搅拌至固体析出，保温反应55min后，降温至20±5℃搅拌析晶1.1h，离心，无水乙醇16L洗涤，离心甩干，真空干燥，得到苯甲酸阿格列汀7.71Kg(16.71mol)。类白色结晶粉末，收率为76.79％，单杂0.02％，总杂0.07％。

[0138] 实施例12：苯甲酸阿格列汀的制备

[0139] 步骤A：向反应罐中加入无水乙醇25L、纯化水5L、碳酸钠3.7Kg(34.91mol,1.60eq)(碳酸钠粒径D90不超过200μm)、(R)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐3.9Kg(22.53mol,1.04eq)和中间体 6Kg(21.76mol)，升温至80±5℃保温反应5.5h，反应完毕后，料液减压浓缩至无连续液体馏出；

[0140] 步骤B：向步骤A的浓缩物加入纯化水18L分两次加入24L，萃取水相2次，合并二氯甲烷相，用纯化水7L洗涤二氯甲烷相，再用0.5N稀盐酸65L(第一次35L,第二次33L)萃取两次，合并稀盐酸相，用二氯甲烷7L洗涤稀盐酸相；

[0141] 步骤C：向步骤B的稀盐酸相中缓慢加入20％碳酸钠溶液15L，搅拌1.5h，加入二氯甲烷 42L，萃取分液2次，二氯甲烷相用纯化水12L洗涤，再用无水硫酸钠6Kg干燥二氯甲烷相，过滤，用二氯甲烷12L洗涤滤饼；减压浓缩至固体；

[0142] 步骤D：向反应釜中加入步骤C得到的固体、无水乙醇42L，开启搅拌，升温至65±5℃，待物料溶清后加入苯甲酸2.65Kg(21.70mol,1.00eq)搅拌至固体析出，保温反应65min后，降温至20±5℃搅拌析晶1.5h，离心，无水乙醇12L洗涤，离心甩干，真空干燥，得到苯甲酸阿格列汀7.62Kg(16.51mol)。类白色结晶粉末，收率为75.87％，单杂0.02％，总杂0.08％。

[0143] 实施例13：苯甲酸阿格列汀的精制

[0144] 向反应罐中加入无水乙醇90L和苯甲酸阿格列汀5Kg，升温至80‑85℃搅拌至完全溶解，1h 降温至50.8℃，有少量晶体析出，控制体系温度50‑55℃搅拌4h，2h降温至8.2℃，控制体系温度5‑10℃搅拌1h，过滤，无水乙醇12L洗涤，真空干燥，得到苯甲酸阿格列汀 4.33Kg，白色结晶性粉末；收率86.67％，单杂0.01％，总杂0.02％。样品进行粒度检测，粒度
2
分布均匀，图谱为“单峰，D5048.8μm；D90139μm。比表面积：455.1m/Kg。详见图 3。

[0145] 实施例14：苯甲酸阿格列汀的精制

[0146] 向反应罐中加入无水乙醇40L和苯甲酸阿格列汀2Kg，升温至80‑85℃搅拌至完全溶解，1h 降温至50.1℃，有少量晶体析出，控制体系温度50‑55℃搅拌4h，2h降温至8.3℃，控制体系温度5‑10℃搅拌1h，过滤，无水乙醇5L洗涤，真空干燥，得到苯甲酸阿格列汀 1.71Kg，白色结晶性粉末；收率85.73％，单杂0.01％，总杂0.03％。样品进行粒度检测，粒度
2
分布均匀，图谱为“单峰，D5044.3μm；D90197μm。比表面积：597.0m/Kg。详见图4。

[0147] 实施例15：苯甲酸阿格列汀的精制

[0148] 向反应罐中加入无水乙醇85L和苯甲酸阿格列汀5Kg，升温至80‑85℃搅拌至完全溶解， 0.9h降温至53.6℃，有少量晶体析出，控制体系温度50‑55℃搅拌3.5h，1.8h降温至5.4℃，控制体系温度5‑10℃搅拌0.9h，过滤，无水乙醇12L洗涤，真空干燥，得到苯甲酸阿格列汀4.24Kg，白色结晶性粉末；收率84.78％，单杂0.01％，总杂0.03％。样品进行粒度检测，
2
粒度分布均匀，图谱为“单峰，D50：45.6μm；D90168μm。比表面积： 473.8m/Kg。

[0149] 实施例16：苯甲酸阿格列汀的精制

[0150] 向反应罐中加入无水乙醇88L和苯甲酸阿格列汀5Kg，升温至80‑85℃搅拌至完全溶解， 1.1h降温至53.1℃，有少量晶体析出，控制体系温度50‑55℃搅拌4.5h，2.2h降温至6.4℃，控制体系温度5‑10℃搅拌1.1h，过滤，无水乙醇13L洗涤，真空干燥，得到苯甲酸阿格列汀4.16Kg，白色结晶性粉末；收率83.25％，单杂0.01％，总杂0.03％。样品进行粒度检测，
2
粒度分布均匀，图谱为“单峰，D5040.7μm；D90137μm。比表面积：477.8m/Kg

[0151] 对比例1：苯甲酸阿格列汀中间体2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈的制备

[0152] 对比例1‑1‑对比例1‑5：改变有机溶剂，其他工艺参数及步骤同实施例3。结果如下：

[0153]

[0154] 对比例1‑6：向反应罐中加入DMF4L、二甲基亚砜3L、6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶1Kg(6.23mol)和二异丙基乙胺0.98Kg(7.58mol,1.22eq)，升温，搅拌至物料溶清后加入2‑氰基溴苄 1.28Kg(6.53mol,1.05eq)，继续升温至60±5℃,保温反应2.2h。反应结束后降温至10±2℃，反应体系粘稠，出现凝固现象，反应无法继续进行。

[0155] 本反应受溶剂种类、极性等因素的影响，N‑甲基吡咯烷酮、DMF、二甲基亚砜等急性较大的溶剂会加速反应的进行，同时也加速副反应的进行，影响中间体的产品纯度；甲苯等极性较小的溶剂反应速率较慢，导致原料反应不完全，影响收率，因此本发明意外发现，特定比例混合的特定溶剂，即有机溶剂为N‑甲基吡咯烷酮、甲苯的混合溶剂，其体积比为 1:0.65‑0.8；优选1:0.7‑0.8；更优选1:0.75时，可以既能够保证反应的速度，也显著的抑制副反应的进行，保证产品的纯度。

[0156] 对比例2：苯甲酸阿格列汀中间体2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈的制备

[0157] 改变2‑氰基溴苄加入量，其他工艺参数及步骤同实施例3。结果如下：

[0158]

[0159] 本反应受反应物2‑氰基溴苄与6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶比例的影响，当2‑氰基溴苄当量较大时，即不低于1.08时，未反映的2‑氰基溴苄可能与中间体进一步反应，生成另外一种新的杂质，影响中间体的产品纯度；当‑氰基溴苄当量较小时，即低于1.03时，导致原料反应不完全，影响收率，因此本发明意外发现，2‑氰基溴苄的加入量为6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶的1.03‑ 1.07倍当量，优选1.03‑1.05倍当量，更优选1.04倍当量时，可以既能够使得反应物反应完全，保证收率，也显著的杂质的产生，保证产品的纯度。

[0160] 对比例3：苯甲酸阿格列汀中间体2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈的制备

[0161] 改变纯化水的加入时间，其他工艺参数及步骤同实施例3。结果如下：

[0162]

[0163] 纯化水的加入时间也影响反应的进行，纯化水加入过快，使得反应加速进行，影响收率及纯度；加入时间过长，使得生产周期变长；因此为2±0.5h内缓慢加入纯化水。

[0164] 对比例4：苯甲酸阿格列汀的制备

[0165] 改变步骤A碳酸钠的粒径，其他工艺参数及步骤同实施例9。结果如下

[0166]

[0167] 碳酸钠的粒径影响反应的进行，碳酸钠粒径较大时，导致收率下降。

[0168] 对比例5：苯甲酸阿格列汀的制备

[0169] 改变步骤B中稀盐酸的浓度及用量，其他工艺参数及步骤同实施例9。结果如下：

[0170]

[0171] 稀盐酸的浓度影响反应的进行，当稀盐酸浓度大于0.7N时，稀盐酸可能与阿格列汀反应生成盐酸阿格列汀，生成的盐酸阿格列汀从反应体系中析出，导致收率下降。

[0172] 对比例6：苯甲酸阿格列汀的精制

[0173] 向反应罐中加入无水乙醇40L和苯甲酸阿格列汀2Kg，升温至80‑85℃搅拌至完全溶解，1h 至50.1℃，有少量晶体析出，控制体系温度50‑55℃搅拌3h，2h降温至8.3℃，控制体系温度5‑10℃搅拌1h，过滤，无水乙醇5L洗涤，真空干燥，得到苯甲酸阿格列汀1.69Kg，白色结晶性粉末；收率84.70％，单杂0.02％，总杂0.05％。样品进行粒度检测，粒度分布不均2
匀，图谱为“双峰”，D5023.6μm；D90 137μm；比表面积：948.5m/Kg。详见图5。

[0174] 对比例7：苯甲酸阿格列汀的精制

[0175] 向反应罐中加入无水乙醇40L和苯甲酸阿格列汀2Kg，升温至80‑85℃搅拌至完全溶解，40 分钟降温至50.1℃，有少量晶体析出，控制体系温度50‑55℃搅拌2.5h，2h降温至8.3℃，控制体系温度5‑10℃搅拌1h，过滤，无水乙醇5L洗涤，真空干燥，得到苯甲酸阿格列汀1.70Kg，白色结晶性粉末；收率84.86％，单杂0.01％，总杂0.04％。样品进行粒度检测，粒
2
度分布不均匀，图谱为“双峰”，D5042.9μm；D90237μm；比表面积：553.1m/Kg。详见图6。

[0176] 对比例8：苯甲酸阿格列汀的精制

[0177] 向反应罐中加入无水乙醇40L和苯甲酸阿格列汀2Kg，升温至80‑85℃搅拌至完全溶解， 0.5h降温至50.1℃，有少量晶体析出，控制体系温度50‑55℃搅拌1h，2h降温至8.3℃，控制体系温度5‑10℃搅拌1h，过滤，无水乙醇5L洗涤，真空干燥，得到苯甲酸阿格列汀 1.67Kg，白色结晶性粉末；收率83.49％，单杂0.02％，总杂0.05％。样品进行粒度检测，粒度
2
分布均匀，图谱为“单峰”，D505.59μm；D907.77μm；比表面积：1117m/Kg。

[0178] 对比例9：苯甲酸阿格列汀的精制

[0179] 向反应罐中加入无水乙醇40L和苯甲酸阿格列汀2Kg，升温至80‑85℃搅拌至完全溶解，1h 降温至50.1℃，有少量晶体析出，采用梯度降温法，1小时降至35，再过1h降至25度，再过1小时降至15度，再过1小时5℃，控制体系温度5‑7℃搅拌1h，过滤，无水乙醇5L洗涤，真空干燥，得到苯甲酸阿格列汀1.70Kg，白色结晶性粉末；收率84.78％，单杂 0.02％，总杂0.06％。样品进行粒度检测，粒度分布均匀，图谱为“单峰”，D501.2μm； D901.7μm；比表2
面积：4863m/Kg

[0180] 对比例10：苯甲酸阿格列汀的精制

[0181] 向反应罐中加入无水乙醇32L和苯甲酸阿格列汀2Kg，升温至80‑85℃搅拌至完全溶解，1h 降温至50.1℃，有大量晶体析出，控制体系温度50‑55℃搅拌4h，2h降温至8.3℃，控制体系温度5‑10℃搅拌1h，过滤，无水乙醇5L洗涤，真空干燥，得到苯甲酸阿格列汀 1.67Kg，白色结晶性粉末；收率83.65％，单杂0.02％，总杂0.05％。样品进行粒度检测，粒度
2
分布均匀，图谱为“单峰”，D501.1μm；D901.5μm；比表面积：5637m/Kg。详见图 7。

[0182] 由对比例6‑10可以看出，精制工艺影响本发明的粒度，本发明提供的精制工艺制备得到的苯甲酸阿格列汀粒度分布均匀，能够满足制剂的要求。

[0183] 实施例17苯甲酸阿格列汀片的制备

[0184] 分别采用实施例13‑16、对比例6、对比例7、对比例10制备的苯甲酸阿格列汀按照下述处方制备片剂。

[0185] (1)每片处方组成：

[0186]

[0187] (3)制备方法:

[0188] 将阿格列汀与乳糖混合，之后加入微晶纤维素，加入适量(约10ml/100片)的3(w/v)％羟丙甲基纤维素水溶液，从而获得软材，18目筛制粒，60℃干燥1h，过18目筛整粒，加入交联聚乙烯吡咯烷酮，以及胶态二氧化硅和硬脂酸镁，压片获得片剂，对所得片剂用欧巴代进行包衣；

[0189] (4)对上述样片的含量均匀度、溶出曲线进行测定。

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[0191] 注：溶出曲线的参比制剂为NESINA(尼欣那)，规格：12.5mg。

[0192] 由试验结果，采用本发明制备的苯甲酸阿格列汀制备片剂，其含量均匀度符合规定，且4种不同pH的介质((a)0.01mol/L盐酸；(b)pH 4.5乙酸缓冲溶液；(c)pH 6.8磷酸缓冲溶液；(d)水)中溶出曲线的f2值均大于80，本发明制备的苯甲酸阿格列汀制备片剂质量稳定，与原研片剂有相似的体外溶出行为。

[0193] 采用对比例6、对比例7制备的苯甲酸阿格列汀制备片剂，其含量均匀度不符合规定，且4种不同pH的介质((a)0.01mol/L盐酸；(b)pH 4.5乙酸缓冲溶液；(c)pH 6.8磷酸缓冲溶液；(d)水)中溶出曲线的f2值均小于60，质量不符合要求。

[0194] 采用对比例10制备的苯甲酸阿格列汀制备片剂，其含量均匀度符合规定，但4种不同pH的介质((a)0.01mol/L盐酸；(b)pH 4.5乙酸缓冲溶液；(c)pH 6.8磷酸缓冲溶液；(d) 水)中溶出曲线的f2值小于50，与原研片剂不具有相似的体外溶出行为。

[0195] 实施例18稳定性实验

[0196] 取实施例13‑16的样品适量，在温度40℃±2℃；相对湿度75％±5％条件下放置6个月，分别于第0、1、2、3、6个月末取样，对其性状、有关物质、含量等进行了测定。

[0197] 采用本发明方法制备的苯甲酸阿格列汀，加速放置6个月，质量稳定。

[0198] 实施例13‑16制备的苯甲酸阿格列汀样品稳定性实验结果

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