一种3-喹啉基-5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法

摘要

本发明公开了一种3‑喹啉基‑5‑三氟甲基取代的1,2,4‑三氮唑化合物的制备方法，包括如下步骤：将四丁基碘化铵、过氧化叔丁醇水溶液、二苯基磷酸、三氟乙基亚胺酰肼以及2‑甲基喹啉加入到有机溶剂中，加热至80～100℃反应8～14小时反应完全后，后处理得到所述的3‑喹啉基‑5‑三氟甲基取代的1,2,4‑三氮唑化合物。该制备方法操作简单，起始原料廉价易得，且反应无需在无水无氧条件下操作，也无需用到重金属作为催化剂，还可以通过底物设计合成出不同位置多样化取代的同时带喹啉基和三氟甲基的1,2,4‑三氮唑化合物，便于操作的同时拓宽了此方法的应用性。

权利要求

1.一种3‑喹啉基‑5‑三氟甲基取代的1,2,4‑三氮唑化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将碘化物、氧化剂、添加剂、三氟乙基亚胺酰肼以及2‑甲基喹啉加入到有机溶剂中，加热至80 100℃反应8 14小时反应完全后，后处理得到所述的3‑喹啉基‑5‑三氟甲基~ ~

取代的1,2,4‑三氮唑化合物；

所述的三氟乙基亚胺酰肼的结构如式（II）所示： （II）；

所述的2‑甲基喹啉的结构如式（III）所示： （III）

所述的3‑喹啉基‑5‑三氟甲基取代的1,2,4‑三氮唑化合物的结构如式（Ⅰ）所示： （Ⅰ）；

1

式（Ⅰ）（III）中，R为取代或者未取代的芳基；

~

2

R为H、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、卤素或硝基；

1

在R中，所述的芳基上的取代基选自C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、卤素或三氟甲基；

所述的碘化物为四丁基碘化铵；

所述的氧化剂为过氧化叔丁醇水溶液；

所述的添加剂为二苯基磷酸。

2.根据权利要求1所述的3‑喹啉基‑5‑三氟甲基取代的1,2,4‑三氮唑化合物的制备方1

法，其特征在于，R为取代或者未取代的苯基；

所述苯基上的取代基选自甲基、甲氧基、溴或三氟甲基。

3.根据权利要求1所述的3‑喹啉基‑5‑三氟甲基取代的1,2,4‑三氮唑化合物的制备方2

法，其特征在于，R为H、甲基、甲氧基、Cl、Br或硝基。

4.根据权利要求1所述的3‑喹啉基‑5‑三氟甲基取代的1,2,4‑三氮唑化合物的制备方法，其特征在于，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰肼：2‑甲基喹啉：碘化物：氧化剂：添加剂=1~

2:1: 0.5 1.5:3 5: 1 3。

~ ~ ~

5.根据权利要求1所述的3‑喹啉基‑5‑三氟甲基取代的1,2,4‑三氮唑化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二甲基亚砜。

6.根据权利要求1所述的3‑喹啉基‑5‑三氟甲基取代的1,2,4‑三氮唑化合物的制备方法，其特征在于，所述的3‑喹啉基‑5‑三氟甲基取代的1,2,4‑三氮唑化合物为式（I‑1）‑式（I‑5）所示化合物中的一种： （I‑1）

（I‑2）

（I‑3）

（I‑4）

（I‑5）。

说明书

一种3‑喹啉基‑5‑三氟甲基取代的1,2,4‑三氮唑化合物的制

备方法

技术领域

[0001] 本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种3‑喹啉基‑5‑三氟甲基取代的1,2,4‑三氮唑化合物的制备方法。

背景技术

[0002] 1,2,4‑三氮唑化合物是一种极其重要的五元含氮杂环，广泛存在于很多具有生物活性的分子骨架中(Chem.Rev.2010,110,1809)。很多药物中间体及功能材料分子都含有1,
2,4‑三氮唑结构。1,2,4‑三氮唑分子还可以用作配体与过渡金属配位，常被应用于有机发
光二极管中(Coord.Chem.Rev.,2003,241,119)。尤其是三氮唑分子中连接其他杂环分子
时，有望被用作双齿配体用于各种交叉偶联反应中。

[0003]

[0004] 现如今文献报道中制备喹啉基取代1,2,4‑三氮唑的合成方法不多，传统的合成方法采用喹啉‑2‑甲酸为原料，在较为严苛的反应条件下经历五步反应，才能够以17％的总收
率得到喹啉基取代1,2,4‑三氮唑。由于存在一些明显的缺点，该方法不适用于大规模合成
应用。

[0005] 基于此我们发展了一种以廉价易得的2‑甲基喹啉和三氟乙基亚胺酰肼为起始原料，四丁基碘化铵和过氧化叔丁醇促进的氧化环化反应，简单高效地合成3‑喹啉基‑5‑三氟
甲基取代的1,2,4‑三氮唑的方法。

发明内容

[0006] 本发明提供了一种3‑喹啉基‑5‑三氟甲基取代的1,2,4‑三氮唑化合物的制备方法，该制备方法步骤简单，起始原料廉价易得，无需无水无氧条件，也避免了有毒重金属催
化剂的参与，便于操作和应用；此反应还可以轻易地扩大至克级反应，为以后大规模生产应
用提供了可能。

[0007] 一种3‑喹啉基‑5‑三氟甲基取代的1,2,4‑三氮唑化合物的制备方法，包括如下步骤：将四丁基碘化铵、过氧化叔丁醇水溶液、二苯基磷酸、三氟乙基亚胺酰肼以及2‑甲基喹
啉加入到有机溶剂中，加热至80～100℃反应8～14小时反应完全后，后处理得到所述的3‑
喹啉基‑5‑三氟甲基取代的1,2,4‑三氮唑化合物；

[0008] 所述的三氟乙基亚胺酰肼的结构如式(II)所示：

[0009]

[0010] 所述的2‑甲基喹啉的结构如式(III)所示：

[0011]

[0012] 所述的3‑喹啉基‑5‑三氟甲基取代的1,2,4‑三氮唑化合物的结构如式(Ⅰ)所示：

[0013]

[0014] 式(Ⅰ)～(III)中，R1为取代或者未取代的芳基；

[0015] R2为H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素或硝基；

[0016] 在R1中，所述的芳基上的取代基选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素或三氟甲基。

[0017] 所述的四丁基碘化铵、过氧化叔丁醇水溶液和二苯基磷酸的摩尔比为1.0～1.5:4:2；

[0018] R1上芳基的取代位置可以为邻位、对位或者间位。

[0019] 反应式举例如下：

[0020]

[0021] 反应中可能先经历了四丁基碘化铵和过氧化叔丁醇促进的氧化反应将2‑甲基喹啉转化为2‑喹啉甲醛，与三氟乙基亚胺酰肼发生缩合反应得到脱水的腙中间体，随后发生
氧化碘化以及分子内亲电取代反应和芳构化形成最终的3‑喹啉基‑5‑三氟甲基取代的1,2,
4‑三氮唑化合物。反应亦有可能通过自由基过程进行。

[0022] 本发明中，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的3‑喹啉基‑5‑三氟甲基取代的1,2,4‑三氮唑化合物，采用柱层析纯化为本领域常用
的技术手段。

[0023] 作为优选，R1为取代或者未取代的苯基，所述苯基上的取代基选自甲基、甲氧基、溴或三氟甲基，此时，所述的芳香胺以及三氟乙基亚胺酰肼容易得到，并且反应的产率较
高。

[0024] 作为优选，R2为H、甲基、甲氧基、Cl、Br或硝基，此时，所述的2‑甲基喹啉容易得到，并且反应的产率较高。

[0025] 作为优选，碘化物选用四丁基碘化铵，此时，反应的产率较高。

[0026] 作为优选，氧化剂选用过氧化叔丁醇70％水溶液，该过氧化物氧化剂相对比较便宜，且反应的产率较高。

[0027] 作为优选，添加剂选用过二苯基磷酸，该酸性添加剂比较便宜，且反应的产率较高。

[0028] 所述的用来制备三氟乙基亚胺酰肼的芳胺和三氟乙酸价格较便宜，在自然界中广泛存在，相对于所述的对2‑甲基喹啉的用量为过量，作为优选，以摩尔量计，三氟乙基亚胺
酰肼：2‑甲基喹啉：四丁基碘化铵：过氧化叔丁醇：二苯基磷酸＝1～2:1:1～1.5:3～5:1～
3；作为进一步的优选，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰肼：2‑甲基喹啉：四丁基碘化铵：过氧化
叔丁醇：二苯基磷酸＝1.5:1:1.2:4:2。

[0029] 本发明中，能将原料充分溶解的有机溶剂都能使反应发生，但反应效率差别较大，优选为非质子性溶剂，非质子性溶剂能够有效地促进反应的进行；作为优选，所述的有机溶
剂为DMF，DMSO或者二氧六环；作为进一步的优选，所述的有机溶剂为DMSO，此时，各种原料
都能以较高的转化率转化成产物。

[0030] 所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，1mmol的2‑甲基喹啉使用的有机溶剂的量约为5～10mL。

[0031] 作为优选，所述的碘化物为四丁基碘化铵，使用四丁基碘化铵为催化剂时反应效率较高。

[0032] 作为进一步的优选，所述的3‑喹啉基‑5‑三氟甲基取代的1,2,4‑三氮唑化合物为式(I‑1)‑式(I‑5)所示化合物中的一种：

[0033]

[0034]

[0035] 上述制备方法中，所述的芳香胺、2‑甲基喹啉、四丁基碘化铵、过氧化叔丁醇水溶液以及二苯基磷酸一般采用市售产品，都能从市场上方便地得到，所述的三氟乙基亚胺酰
肼可以由三氟乙基亚胺酰氯与水合肼以几乎定量的收率得到；三氟乙基亚胺酰氯可由相应
的芳香胺、三苯基膦，四氯化碳和三氟乙酸快速合成得到。

[0036] 同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：该制备方法无需无水无氧条件，易于操作，后处理简便；反应起始原料廉价易得，反应底物可设计性强，底物官能团容忍范围广，
可根据实际需要设计合成出3,5位不同取代的带喹啉基和三氟甲基的1,2,4‑三氮唑化合
物，实用性较强。

具体实施方式

[0037] 下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。

[0038] 实施例1～15

[0039] 按照表1的原料配比在35mL的Schlenk管中加入四丁基碘化铵、过氧化叔丁醇水溶液、二苯基磷酸、三氟乙基亚胺酰肼(II)、2‑甲基喹啉(III)和有机溶剂2mL，混合搅拌均匀，
按照表2的反应条件反应，反应完成后过滤，硅胶拌样，经过柱层析纯化得到相应的3‑喹啉
基‑5‑三氟甲基取代的1,2,4‑三氮唑化合物(Ⅰ)，反应过程如下式所示：

[0040]

[0041] 表1实施例1～15的原料加入量

[0042]

[0043]

[0044] 表2

[0045]

[0046] 表1和表2中，T为反应温度，t为反应时间，Ph为苯基，Me为甲基，OMe为甲氧基，t‑Bu为乙基，DMSO为二甲基亚砜。

[0047] 实施例1～5制备得到化合物的结构确认数据：

[0048] 由实施例1制备得到的3‑喹啉基‑5‑三氟甲基取代的1,2,4‑三氮唑化合物(I‑1)的1 13 19
核磁共振(H NMR、C NMR和 F NMR)检测数据为：

[0049] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝8.6Hz,1H),8.22(d,J＝8.6Hz,1H),7.79(d,J＝7.5Hz,1H),7.65–7.58(m,1H),7.56–7.50(m,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.34–7.24(m,
4H),2.48(s,3H).

[0050] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.2,147.0,146.7(q,J(C‑F)＝38.6Hz),145.4,140.2,136.8,131.6,130.0,129.7,129.5,127.9,127.6,127.4,120.8,118.2(q,J(C‑F)＝
271.5Hz),21.4,21.3.

[0051] 19F NMR(377MHz,CDCl3)δ‑60.92.

[0052] HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C19H13F3N4 355.1165,found 355.1172.m.p＝146‑148℃.

[0053] 由实施例2制备得到的3‑喹啉基‑5‑三氟甲基取代的1,2,4‑三氮唑化合物化合物1 13 19
(I‑2)的核磁共振(H NMR、C NMR和 F NMR)检测数据为：

[0054]

[0055] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝8.6Hz,1H),8.22(d,J＝8.6Hz,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.53(t,J＝7.4Hz,1H),7.45–7.35(m,3H),7.22(t,J
＝8.3Hz,2H).

[0056] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.5,162.0,155.0,146.9,146.7(q,J(C‑F)＝38.7Hz),145.2,137.0,130.4(d,J(C‑F)＝3.2Hz),130.1,129.8,129.7,129.7,128.0,127.9,127.6,
120.6,118.1(q,J(C‑F)＝271.5Hz),116.1(d,J(C‑F)＝23.3Hz).

[0057] 19F NMR(377MHz,CDCl3)δ‑60.93,‑110.16～‑110.23(m).

[0058] HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C18H10F4N4 359.0914,found 359.0924.m.p＝134‑136℃.

[0059] 由实施例3制备得到的3‑喹啉基‑5‑三氟甲基取代的1,2,4‑三氮唑化合物化合物1 13 19
(I‑3)的核磁共振(H NMR、C NMR和 F NMR)检测数据为：

[0060]

[0061] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝8.6Hz,1H),8.25(d,J＝8.6Hz,1H),7.85–7.78(m,3H),7.64–7.53(m,4H),7.26(d,J＝8.6Hz,1H).

[0062] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.7,146.7,146.3(q,J(C‑F)＝39.0Hz),144.9,137.8,137.1,132.3(q,J(C‑F)＝33.1Hz),130.3,129.4,128.5,128.1,127.9,127.6,126.2,123.6
(q,J(C‑F)＝272.5Hz),120.4,118.0(q,J(C‑F)＝271.6Hz).

[0063] 19F NMR(377MHz,CDCl3)δ‑60.78,‑62.63.

[0064] HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C19H10F6N4 409.0882,found 409.0888.m.p＝192‑194℃.

[0065] 由实施例4制备得到的3‑喹啉基‑5‑三氟甲基取代的1,2,4‑三氮唑化合物化合物1 13 19
(I‑4)的核磁共振(H NMR、C NMR和 F NMR)检测数据为：

[0066]

[0067] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝8.6Hz,1H),8.11(d,J＝8.6Hz,1H),7.93(d,J＝2.1Hz,1H),7.68–7.63(m,1H),7.36–7.25(m,3H),6.99(d,J＝9.0Hz,2H),3.89(s,3H).

[0068] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.6,154.9,147.0(q,J(C‑F)＝38.7Hz),145.8,145.5,135.8,133.5,131.4,129.6,128.9,126.6,122.0,121.6,118.1(q,J(C‑F)＝271.5Hz),
114.0,55.6.

[0069] 19F NMR(377MHz,CDCl3)δ‑61.02.

[0070] HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C19H12BrF3N4O 449.0219,found449.0226.

[0071] m.p＝170‑172℃

[0072] 由实施例5制备得到的3‑喹啉基‑5‑三氟甲基取代的1,2,4‑三氮唑化合物化合物1 13 19
(I‑5)的核磁共振(H NMR、C NMR和 F NMR)检测数据为：

[0073]

[0074] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝8.6Hz,1H),8.10(d,J＝8.6Hz,1H),7.52(s,1H),7.45–7.37(m,2H),7.28(d,J＝8.9Hz,2H),6.97(d,J＝9.0Hz,2H),3.88(s,3H),2.48
(s,3H).

[0075] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.5,155.5,146.7(q,J(C‑F)＝38.5Hz),145.7,144.5,138.1,136.1,132.3,129.5,128.9,127.9,126.7,126.3,120.8,118.2(q,J(C‑F)＝
271.4Hz),114.0,55.6,21.7.

[0076] 19F NMR(377MHz,CDCl3)δ‑61.00.

[0077] HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C20H15F3N4O 385.1271,found 385.1279.m.p＝148‑150℃。