一种替米考星干混悬剂及其制备方法

摘要

本发明提供一种替米考星干混悬剂及其制备方法，涉及兽药技术领域，所述干混悬剂每100份包括以下重量的原料：替米考星10～20份，微晶纤维素‑羧甲基纤维钠胶状混合物(Avicel CL)和阿拉伯胶中的一种或两种14～25份，卡波姆1～5份，泊洛沙姆188 1～5份，羧甲淀粉钠5～10份，二氧化硅0.2～0.5份、诱食剂0.1～0.2份、葡萄糖34.3～68.7份。本发明添加了羧甲淀粉钠和二氧化硅作为崩解剂，使得其在临床应用中无需强力振摇或搅拌，即可分散均匀。所述替米考星干混悬剂在水中具有良好的分散性，可以通过饮水给药作用于畜禽，适于规模养殖场使用；且适口性好，拌料给药，饮水给药均不影响动物采食。本发明产品稳定性好，生产工艺可操作性强，具有良好开发前景。

权利要求

1.一种替米考星干混悬剂，其特征在于，所述干混悬剂每100份包括以下重量的原料：替米考星10～20份，微晶纤维素‑羧甲基纤维钠胶状混合物(Avicel CL)14～25份，卡波姆1～5份，泊洛沙姆188 1～5份，羧甲淀粉钠5～10份，二氧化硅0.2～0.5份、诱食剂0.1～0.2份、葡萄糖34.3～68.7份；所述干混悬剂按照以下步骤制备： (1)按照每100份干混悬剂包括以下重量原料称取：替米考星10～20份，微晶纤维素‑羧甲基纤维钠胶状混合物(Avicel CL) 14～25份，卡波姆1～5份，泊洛沙姆188 1～5份，羧甲淀粉钠5～10份，二氧化硅0 .2～0 .5份、诱食剂0 .1～0 .2份、葡萄糖34.3～68.7份；

 (2)将(1)中各物料加入到湿法制粒机中，启动搅拌桨，进行混合，设定搅拌转速为

200r/min，时间为5分钟；

 (3)搅拌桨的转速保持不变，同时启动切刀进行混合切割，缓慢加入适量润湿剂，随着润湿剂用量增加，物料黏度也相应增加，故需提高搅拌桨和切刀的转速进行湿混和制粒，将所制的软材过三号筛制备颗粒；

 (4)将制好的颗粒放入电热鼓风干燥箱中，50℃烘15分钟，中间每隔5分钟进行一次翻粒操作；

 (5)颗粒烘干后，分别过一号和五号筛整粒，得到所述替米考星干混悬剂。

2.根据权利要求1所述的一种替米考星干混悬剂，其特征在于，所述干混悬剂每100份包括以下重量的原料：替米考星18～20份，微晶纤维素‑羧甲基纤维钠胶状混合物(Avicel CL) 15～25份，卡波姆2～5份，泊洛沙姆188 3～5份，羧甲淀粉钠8～10份，二氧化硅0.3～

0.5份、诱食剂0.15～0.2份、葡萄糖34.3～53.6份。

3.根据权利要求2所述的一种替米考星干混悬剂，其特征在于，所述干混悬剂每100份包括以下重量的原料：替米考星20份，微晶纤维素‑羧甲基纤维钠胶状混合物(Avicel CL) 

20份，卡波姆2份，泊洛沙姆188 3份，羧甲淀粉钠10份，二氧化硅0.5份、诱食剂0.2份、葡萄糖44.3份。

说明书

一种替米考星干混悬剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及兽药技术领域，具体涉及一种替米考星及其制备方法。

背景技术

[0002] 替米考星是用于牲畜和家禽的半合成大环内酯抗生素，与其他大环内酯相似，替米考星具有吸收迅速，抑菌浓度低，半衰期长等特征，且在肺和乳中浓度高。替米考星用于治疗多杀性巴氏杆菌、胸膜肺炎放线杆菌和溶血性巴氏杆菌引起的肺炎，对于猪、牛、羊感染的支原体、链球菌及金黄色葡萄球菌也有较好的治疗作用，此外，它还用于预防和治疗反刍动物的乳腺炎以及由易感生物引起的家禽呼吸感染。

[0003] 全球牲畜和家禽传染性疾病发病率持续升高，已造成养殖业极大的经济损失。如奶牛感染的乳腺炎，鸡毒支原体和鸡滑也囊支原体引起的鸡呼吸道疾病，以及由革兰氏阴性小杆菌副猪嗜血杆菌引起的猪呼吸道疾病。替米考星具有很强的抗菌作用，同时还能提高动物机体免疫力，与临床常用的其他抗生素无交叉耐药，近年来已成为抗菌的首选药物。2015版《中国兽药典》一部中收录的替米考星剂型包括：注射液、溶液和预混剂；但由于替米考星注射剂毒性大，且只适用于牛，不方便群体使用，替米考星预混剂和溶液苦味严重，直接用于味觉灵敏的动物可导致进食量减少，导致其在临床应用上受限制；替米考星预混剂水溶性差，不能饮水给药。临床上应用的磷酸替米考星溶液具有较低的效价和生物利用度。
高剂量的替米考星可以提高临床疗效，但由于替米考星毒性作用的严重程度与计量依赖性有关，存在急性心脏毒性的风险。

[0004] 干混悬剂是内服混悬剂的一种，其指难溶性固体原料药物，与适宜的辅料通过工艺处理，可以均匀分散在液体介质中，制成的供内服的混悬液体制剂。干混悬剂能够提高混悬剂在储存和运输过程中的稳定性，在临床应用中，可以拌料，也可以饮水。饮水给药时，药物能够以微粉的形态均匀分散在水中，具有更高的生物利用度。由于动给药是群体给药，干混悬剂临床应用时无法强力振摇使之分散，也无法短时间用药结束，所以动物用干混悬剂对分散性和沉降有更高的要求。

[0005] 因此，基于以上研究背景，研制适用范围广、给药方便、速效、毒副作用小、稳定、生产成本低、工艺简便可行的替米考星新制剂很有必要。因此，开发安全性高、生物利用度好、适用范围广、生产成本低的新制剂很有必要。

发明内容

[0006] (一)解决的技术问题

[0007] 针对现有技术的不足，本发明提供了一种安全性高、生物利用度好、适用范围广、给药方便、生产成本低的替米考星干混悬剂及其制备方法。

[0008] (二)技术方案

[0009] 为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：

[0010] 一方面，本发明提供了一种替米考星干混悬剂，所述干混悬剂每100份包括以下重量的原料：替米考星10～20份，微晶纤维素‑羧甲基纤维钠胶状混合物(Avicel CL)和阿拉伯胶中的一种或两种14～25份，卡波姆1～5份，泊洛沙姆188 1～5份，羧甲淀粉钠5～10份，二氧化硅0.2～0.5份、诱食剂0.1～0.2份、葡萄糖34.3～68.7份。

[0011] 进一步地，作为本发明一种替米考星干混悬剂的优化，所述干混悬剂每100份g包括以下重量的原料：替米考星18～20份，微晶纤维素‑羧甲基纤维钠胶状混合物(Avicel CL)和阿拉伯胶中的一种或两种15～25份，卡波姆2～5份，泊洛沙姆188 3～5份，羧甲淀粉钠8～10份，二氧化硅0.3～0.5份、诱食剂0.15～0.2份、葡萄糖34.3～53.6份。

[0012] 进一步地，作为本发明一种替米考星干混悬剂的优化，所述干混悬剂每100份包括以下重量的原料：替米考星20份，微晶纤维素‑羧甲基纤维钠胶状混合物(Avicel CL)和阿拉伯胶中的一种或两种20份，卡波姆2份，泊洛沙姆188 3份，羧甲淀粉钠10份，二氧化硅0.5份、诱食剂0.2份、葡萄糖44.3份。

[0013] 另一方法，本发明还提供了一种替米考星干混悬剂的制备方法，所述干混悬剂按照以下步骤制备：

[0014] (1)按照每100份干混悬剂包括以下重量原料称取：替米考星10～20份，微晶纤维素‑羧甲基纤维钠胶状混合物(Avicel CL)和阿拉伯胶中的一种或两种14～25份，卡波姆1～5份，泊洛沙姆188 1～5份，羧甲淀粉钠5～10份，二氧化硅0.2～0.5份、诱食剂0.1～0.2份、葡萄糖34.3～68.7份；

[0015] (2)将(1)中各物料加入到湿法制粒机中，启动搅拌桨，进行混合，设定搅拌转速为200r/min，时间为5分钟；

[0016] (3)搅拌桨的转速保持不变，同时启动切刀进行混合切割，缓慢加入适量润湿剂。随着润湿剂用量增加，物料黏度也相应增加，故需提高搅拌桨和切刀的转速进行湿混和制粒。将所制的软材过三号筛制备颗粒；

[0017] (4)将制好的颗粒放入电热鼓风干燥箱中，50℃烘15分钟，中间每隔5分钟进行一次翻粒操作；

[0018] (5)颗粒烘干后，分别过一号和五号筛进行整粒，最终得到所述替米考星干混悬剂。

[0019] (三)有益效果

[0020] 本发明提供了一种替米考星干混悬剂及其制备方法，所述替米考星干混悬剂是由替米考星与适宜的稀释剂、助悬剂、润湿剂、崩解剂、诱食剂以及其他辅料构成。本发明替米考星干混悬剂添加了羧甲淀粉钠和二氧化硅作为崩解剂，使得本发明药品在临床应用中无需强力振摇或搅拌，即可分散均匀，使用方便；通过对本发明替米考星干混悬剂的沉积体积比、分散速度、溶出度等质量评价，能够证明本发明所述替米考星干混悬剂在水中具有良好的分散性，可以通过饮水给药作用于畜禽，作用范围广，且稳定性高，具有良好的掩味作用，可以避免替米考星在胃酸中的破坏，使其在机体内得到最好的吸收。通过药物动力学参数可以证明本发明药品在机体内具有良好的缓释作用，具有安全性高、生物利用度好、适用范围广、给药方便、生产成本低有益效果。

附图说明

[0021] 图1为实施例2所制备三批不同批次样品的溶出度。

具体实施方式

[0022] 为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

[0023] 实施例1

[0024] 本实施例的处方(100份干混悬剂)组成如下：

[0025] 替米考星10份，微晶纤维素‑羧甲基纤维钠胶状混合物(Avicel CL)14份，卡波姆1份，泊洛沙姆188 1份，羧甲淀粉钠5份，二氧化硅0.2份、诱食剂0.1份、葡萄糖68.7份；

[0026] 制备工艺按照以下步骤制备：

[0027] (1)按照每100份干混悬剂包括以下重量原料称取：替米考星10份，微晶纤维素‑羧甲基纤维钠胶状混合物(Avicel CL)14份，卡波姆1份，泊洛沙姆188 1份，羧甲淀粉钠5份，二氧化硅0.2份、诱食剂0.1份、葡萄糖68.7份；

[0028] (2)将(1)中各物料加入到湿法制粒机中，启动搅拌桨，进行混合，设定搅拌转速为200r/min，时间为5分钟；

[0029] (3)搅拌桨的转速保持不变，同时启动切刀进行混合切割，缓慢加入适量润湿剂。随着润湿剂用量增加，物料黏度也相应增加，故需提高搅拌桨和切刀的转速进行湿混和制粒。将所制的软材过三号筛制备颗粒。

[0030] (4)将制好的颗粒放入电热鼓风干燥箱中，50℃烘15分钟，中间每隔5分钟进行一次翻粒操作。

[0031] (5)颗粒烘干后，分别过一号和五号筛进行整粒，最终得到所述替米考星干混悬剂。

[0032] 实施例2

[0033] 本实施例的处方(100份干混悬剂)组成如下：

[0034] 替米考星20份，微晶纤维素‑羧甲基纤维钠胶状混合物(Avicel CL)20份，卡波姆2份，泊洛沙姆188 3份，羧甲淀粉钠10份，二氧化硅0.5份、诱食剂0.2份、葡萄糖44.3份。

[0035] 其制备工艺与实施例1相同。

[0036] 实施例3

[0037] 本实施例的处方(100份干混悬剂)组成如下：

[0038] 替米考星14份，阿拉伯胶14份，卡波姆1.2份，泊洛沙姆188 1.5份，羧甲淀粉钠6份，二氧化硅0.3份、诱食剂0.15份、葡萄糖62.85份。

[0039] 其制备工艺与实施例1相同。

[0040] 实施例4

[0041] 本实施例的处方(100份干混悬剂)组成如下：

[0042] 替米考星18份，微晶纤维素‑羧甲基纤维钠胶状混合物(Avicel CL)18份，卡波姆1.8份，泊洛沙姆188 2.5份，羧甲淀粉钠8份，二氧化硅0.4份、诱食剂0.2份、葡萄糖51.1份。

[0043] 其制备工艺与实施例1相同。

[0044] 实施例5

[0045] 本实施例的处方(100份干混悬剂)组成如下：

[0046] 替米考星15份，阿拉伯胶15份，卡波姆1.5份，泊洛沙姆188 2份，羧甲淀粉钠7.5份，二氧化硅0.3份、诱食剂0.2份、葡萄糖58.5份。

[0047] 其制备工艺与实施例1相同。

[0048] 实施例6

[0049] 本实施例的处方(100份干混悬剂)组成如下：

[0050] 替米考星15份，微晶纤维素‑羧甲基纤维钠胶状混合物(Avicel CL)14份，卡波姆1份，和卡波姆0.5份，泊洛沙姆188 3.5份，羧甲淀粉钠7.5份，二氧化硅0.3份、诱食剂0.2份、葡萄糖58份。

[0051] 其制备工艺与实施例1相同。

[0052] 实施例7

[0053] 本实施例的处方(100份干混悬剂)组成如下：

[0054] 替米考星20份，微晶纤维素‑羧甲基纤维钠胶状混合物(Avicel CL)15份，阿拉伯胶5份，卡波姆5份，泊洛沙姆188 2份，羧甲淀粉钠10份，二氧化硅0.5份、诱食剂0.1份、葡萄糖42.4份。

[0055] 其制备工艺与实施例1相同。

[0056] 实施例8

[0057] 本实施例的处方(100份干混悬剂)组成如下：

[0058] 替米考星20份，微晶纤维素‑羧甲基纤维钠胶状混合物(Avicel CL)25份，卡波姆1.5份，泊洛沙姆5份，羧甲淀粉钠7.5份，二氧化硅0.3份、诱食剂0.2份、葡萄糖40.5份。

[0059] 其制备工艺与实施例1相同

[0060] 实施例9

[0061] 本实施例的处方(100份干混悬剂)组成如下：

[0062] 替米考星18份，阿拉伯胶20份，卡波姆1.5份，泊洛沙姆188 2份，羧甲淀粉钠7.5份，二氧化硅0.3份、诱食剂0.2份、葡萄糖50.5份。

[0063] 其制备工艺与实施例1相同。

[0064] 通过以下试验例说明本发明的有益效果

[0065] 以实施例2的处方和工艺制备替米考星干混悬剂为例，开展其质量评价和生物等效性评价。

[0066] 1、替米考星干混悬剂的质量研究

[0067] (1)降体积比

[0068] 取替米考星干混悬剂2克，置于50毫升具塞量筒量中，加超纯水至50毫升，密闭，用力振摇1分钟，记下混悬物的开始高度H0，静置3小时，记下混悬物的最终高度H，用H/H0计算沉降体积比。测定结果显示(表1)，三批样品的沉降体积比均大于0.9，符合规定。

[0069] 表1沉降体积比测定结果

[0070]

[0071] (2)分散性

[0072] 以临床使用时高剂量浓度的2倍，做替米考星干混悬剂的分散性试验。把一定量的替米考星干混悬剂置于有水的具塞量筒中，上下翻转10次，静置30分钟，无沉淀生成，记为分散性“好”；上下翻转20次，静置30分钟，无沉淀生成，记为分散性“良好”；无法均匀分散的记为“差”。测定结果显示(表1)，三批样品均具有较好的分散性。

[0073] (3)动力黏度

[0074] 依据2015版《中国兽药典》一部附录100页“0633黏度测定法第三法”，取沉降混悬液混合均匀后，用数字式粘度计1号转子，转速为100r/min，测定该混悬液的动力黏度。测定结果显示(表1)，在25℃时的三批样品的动力黏度均不超过150mPa·s，其动力黏度符合规定。三批样品均具有较好的再分散性。

[0075] (4)溶出度

[0076] 取本品，以pH6.8磷酸盐溶液900mL为溶出介质，转速为50r/min，经45分钟时，取溶液5mL，滤过，进样检测，计算溶出度。取替米考星干混悬剂，照溶出度与释放度测定法(附录0931第二法)，以pH6.80磷酸缓冲液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经45分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液照含量测定项下的色谱条件分别测定，检测波长为
280nm，计算三批样品的溶出度。结果显示(表2和图1)，选用三批样品溶出均一性好，溶出度符合要求。

[0077] 表2三批样品溶出曲线比较

[0078]

[0079] 2、替米考星干混悬剂生物等效性评价

[0080] 本部分是为了进一步说明本发明替米考星干混悬剂的生物等效性评价，所用药品为实施例2所制备得到的替米考星干混悬剂。

[0081] (1)实验动物

[0082] 实验动物入选：肉鸡(罗斯317)，公母各半，入选时体重1.5～1.8kg，数量240只，随机分为两组，每组120只，分别为实验组和对照组，将所有实验鸡放入隔离器，放入隔离器前每只鸡依次佩戴脚环，每个隔离器放入约30只鸡。

[0083] 实验动物饲养条件：实验动物房内配备正负压鸡隔离器，隔离器分上、中、下三个可分解部分，上部为生活仓，中部为粪仓，下部为活动支架。生活仓前端有传递窗，排风系统，后端有进风系统。

[0084] 动物房和隔离器先用甲醛和高锰酸钾熏蒸消毒三天，后再放入试验鸡只。研究期间，用于饲养试验鸡只的隔离器，温度保持在18℃～25℃,相对湿度保持在30％～50％，白天时间/黑夜时间：20h/4h.

[0085] 实验动物的饲喂：按照鸡常规饲养方法，每天饲喂商品化饲料，自由采食，自由饮水。每天8：00、17：00各补水、补料一次。饮用水符合城市生活饮用水的相关规定，饲料符合饲料卫生标准要求。其中饲料组成由玉米、豆粕、花生粕、玉米蛋白粉、氯化钠、蛋氨酸等组成。

[0086] (2)试验用药

[0087] 实验组：实施例2所制备得到替米考星干混悬剂，经检测符替米考星干混悬剂质量标准。

[0088] 对照组：替米考星溶液，规格：25％，批号C79662，某进口公司产品，经检测符合农业部第1269号公告质量标准。

[0089] 给药剂量：本试验以替米考星计，实验组和对照组均按照30mg/kgbw的计量单次内服给药。

[0090] (3)给药及样本采集

[0091] 给药方式：内服给药；

[0092] 给药方法：给药时将注射器中的药液全部灌入鸡体内，用3～mL生理盐水冲洗灌胃针并送服(给药过程控制在1分钟内完成)，开始计时。

[0093] 试验样本的采集

[0094] 保定：鸡采用侧卧方式保定，翅下静脉设置留置针，于采血2小时后拆除。

[0095] 采血时间点：给药后15min、30min、45min、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h。

[0096] 样本采集：采集鸡翅下静脉血液约1.5mL，至一次性负压采血管(肝素钠)。记录人员认真核对并对采集的每份血浆样本进行编号标记。

[0097] (4)血浆样品中替米考星浓度测定

[0098] 检测仪器：Waters e2695液相色谱仪，配紫外检测器。液相色谱串联质谱仪Thermo Fisher TSQ Quantiva，配点喷雾离子源。

[0099] 替米考星标准品：含量953％,批号K0311805，中国兽医药品监察所。

[0100] (5)数据处理与分析

[0101] 软件：WinNonlin软件(5.2.1版本)，美国Pharsight公司；SPSS软件(20版本)，美国IBM公司；Graphad prism软件(6.0版本)，美国Graphad Software公司。

[0102] 数据输入与分析：试验人员采用Office Excel软件对替米考星检测结果进行登记并核对，由数据统计与分析人员审核后，输入WinNonlin软件，采用非房室分析方法对每只鸡血浆中替米考星的浓度结果进行机酸，获得药代动力学参数，包括血药浓度‑时间曲线下面积(AUC0→t、AUC0→∞)达峰浓度(Cmax),达峰时间(Tmax)和消除半衰期(t1/2β)等。再将AUC0→t、AUC0→∞与Cmax经对数转换后，输入WinNonlin软件，获得受试制剂90％的置信区间。

[0103] 判定原则：按照90％置信区间法进行评价，AUC0→t、AUC0→∞与Cmax经对数转换后，以AUC0→t、AUC0→∞的90％置信区间在80％～125％之间，与Cmax的90％置信区间在70％～143％之间，则判断两种制剂生物等效。

[0104] (6)试验结果

[0105] 表3实验组和对照组中替米考星在鸡血浆中的药代动力学参数( n＝60)

[0106] 药动力学参数 实验组 对照组Lambda_z(1/h) 0.06±0.02 0.07±0.05
t1/2β(h) 12.37±3.51 12.87±4.59
Tmax(h) 3.26±2.09 3.34±2.22
Cmax(ng/mL) 1271.25±655.53 1234.26±933.82
AUC0→t(h*ng/mL) 7440.31±2256.82 6873.05±3108.60
AUC0→∞(h*ng/mL) 8710.66±2767.56 8211.11±3558.98
MRT0→t(h) 11.61±2.35 11.45±2.43
MRT0→∞(h) 17.48±3.79 18.50±4.41

[0107] 结论：相关药动学参数如表3所示。对照组制剂和实验组制剂的药动学参数AUC0→t、AUC0→∞、和Cmax经自然对数转换后，采用WinNonlin软件分析，实验制剂Ln(AUC0→t)和Ln(AUC0→∞)的90％置信区间分别为99.37％～103.56％和99.07％～103.04％，均在规定的80％～125％之间；Ln(Cmax)的90％置信区间分别为98.87％～105.28％，在规定的70％～
143％之间，两种制剂具有生物等效性。

[0108] 对照组所用制剂为口服液，是液体制剂，药物是以分子形式分散，实验组所用制剂为干混悬剂，药物是以微粒形式分散，一般情况下，机体对干混悬剂的药物剂型生物利用度比口服液药物剂型的差。与对照组相比，实验组的达峰时间、血药浓度、达峰浓度都要高于对照组，说明本发明替米考星干混悬剂具有更好的生物利用度，在临床使用效果上更好。

[0109] 以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。