一种2-溴-6-氟苯甲醚的制备方法

摘要

本发明公开了一种2‑溴‑6‑氟苯甲醚的制备方法，所述制备方法的具体步骤为：(1)3,4‑二氟硝基苯与溴代丁二酰亚胺发生亲电取代反应，生成化合物III；(2)化合物III与甲醇钠反应生成化合物IV；(3)化合物IV经保险粉还原生成化合物V；(4)化合物V经重氮化脱氨基生成化合物I；即所述2‑溴‑6‑氟苯甲醚。本发明制备方法的产率更高。

权利要求

1.一种2‑溴‑6‑氟苯甲醚的制备方法，其特征在于，所述制备方法按照下述合成路线进行：

具体步骤为：

(1)3,4‑二氟硝基苯与溴代丁二酰亚胺发生亲电取代反应，生成化合物III；

(2)化合物III与甲醇钠反应生成化合物IV；

(3)化合物IV经保险粉还原生成化合物V；

(4)化合物V经重氮化脱氨基生成化合物I；即所述2‑溴‑6‑氟苯甲醚。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，亲电取代反应的过程为：化合物II在浓硫酸条件下，与溴代丁二酰亚胺反应生成化合物III。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，浓硫酸的质量浓度为

98％。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，3,4‑二氟硝基苯与溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1.1～1.5；亲电取代反应的温度为20～60℃，反应时间为2～12h。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，化合物III与甲醇钠的摩尔比为1:1.1～1.5；反应条件为：温度为40～60℃，反应时间为2～6h。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应溶剂为甲醇。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，化合物IV与保险粉的摩尔比为1:2.0～5.0；反应条件为：温度为40～80℃，反应时间为2～6h。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，反应溶剂为甲醇、乙醇、水中的一种或多种。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，重氮化脱氨基反应为：化合物V与亚硝酸异戊酯发生重氮化反应，进一步反应生成化合物I。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，化合物V与亚硝酸异戊酯的摩尔比为

1:1.1～1.3；反应溶剂为N,N‑二甲基甲酰胺；反应条件为：温度为50～70℃，反应时间为2～

6h。

说明书

一种2‑溴‑6‑氟苯甲醚的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及医药化工技术领域，尤其是涉及一种2‑溴‑6‑氟苯甲醚的制备方法。

背景技术

[0002] 2‑溴‑6‑氟苯甲醚是一类关键中间体，WO2013/28474、WO2014/126944、EP2744499公开了如下合成2‑溴‑6‑氟苯甲醚化合物I的路线：

[0003]

[0004] 上述合成方法中，在合成2‑溴‑6‑氟苯甲醚化合物I的过程中第一步反应用到了易制爆试剂硝酸做硝化，同时产生大量的废水；第二步反应用到了剧毒品试剂碘甲烷上甲基，
不利于工业化放大生成。

发明内容

[0005] 针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种2‑溴‑6‑氟苯甲醚的制备方法。本发明制备方法的产率更高。

[0006] 本发明的技术方案如下：

[0007] 一种2‑溴‑6‑氟苯甲醚的制备方法，所述制备方法按照下述合成路线进行：

[0008]

[0009] 具体步骤为：

[0010] (1)3,4‑二氟硝基苯与溴代丁二酰亚胺发生亲电取代反应，生成化合物III；

[0011] (2)化合物III与甲醇钠反应生成化合物IV；

[0012] (3)化合物IV经保险粉还原生成化合物V；

[0013] (4)化合物V经重氮化脱氨基生成化合物I；即所述2‑溴‑6‑氟苯甲醚。

[0014] 步骤(1)中，亲电取代反应的过程为：3,4‑二氟硝基苯在浓硫酸条件下，与溴代丁二酰亚胺反应生成化合物III。

[0015] 步骤(1)中，浓硫酸的质量浓度为98％。3,4‑二氟硝基苯与溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1.1～1.5；亲电取代反应的温度为20～60℃，反应时间为2～12h。

[0016] 步骤(2)中，化合物III与甲醇钠的摩尔比为1:1.1～1.5；反应条件为：温度为40～60℃，反应时间为2～6h。步骤(2)中，反应溶剂为甲醇。

[0017] 步骤(3)中，化合物IV与保险粉的摩尔比为1:2.0～5.0；反应条件为：温度为40～80℃，反应时间为2～6h。步骤(3)中，反应溶剂为甲醇、乙醇、水中的一种或多种。

[0018] 步骤(4)中，重氮化脱氨基反应为：化合物V与亚硝酸异戊酯发生重氮化反应，进一步反应生成化合物I。

[0019] 化合物V与亚硝酸异戊酯的摩尔比为1:1.1～1.3；反应溶剂为N,N‑二甲基甲酰胺；反应条件为：温度为50～70℃，反应时间为2～6h。

[0020] 本发明有益的技术效果在于：

[0021] 本发明以3,4‑二氟硝基苯为起始原料的全合成路线过程中，避免了大量易制毒、易制爆试剂，同时原料价格低廉，使得整个合成过程不仅污染小，易处理，且各步骤中最低
的收率也达79％，总收率也达44％左右。

附图说明

[0022] 图1为为实施例1所得2‑溴‑6‑氟苯甲醚的1H‑NMR图谱；

[0023] 图2为实施例1所得2‑溴‑6‑氟苯甲醚的GC图谱。

具体实施方式

[0024] 下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。

[0025] 实施例1

[0026] 一种2‑溴‑6‑氟苯甲醚的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

[0027] (1)化合物III的合成

[0028] 向反应瓶中加入159g(1mol)3,4‑二氟硝基苯，500g浓硫酸(质量浓度98％)，40℃分批加入195.8g(1.1mol)溴代丁二酰亚胺，加完保温搅拌12小时，HPLC跟踪反应直至3,4‑
二氟硝基苯反应完全；淬灭至2000ml冰水中，过滤，滤饼用丙酮水体系重结晶得194.3g的化
合物III，摩尔收率：82％。

[0029] (2)化合物IV的合成

[0030] 向反应瓶中加入118.5g(0.5mol)化合物III，700ml甲醇，29.7g(0.55mol)甲醇钠，加完60℃搅拌6小时，HPLC跟踪反应直至化合物III反应完全；淬灭至2000ml冰水中，过滤烘
干得103.3g的化合物IV，摩尔收率：83％。

[0031] (3)化合物V的合成

[0032] 向反应瓶中加入74.7g(0.3mol)化合物IV，300ml甲醇，600ml水，104.4g(0.6mol)保险粉，加完60℃搅拌6小时，HPLC跟踪反应直至化合物III反应完全；加1000ml乙酸乙酯萃
取，饱和氯化钠洗涤，有机层浓缩，甲苯重结晶得57.1g的化合物V，摩尔收率：87％。

[0033] (4)化合物I的合成

[0034] 向反应瓶中加入21.9g(0.1mol)化合物V，100mlN,N‑二甲基甲酰胺，70℃滴加12.87g(0.11mol)亚硝酸异戊酯，加完保温搅拌4小时，HPLC跟踪反应直至化合物V反应完
全；淬灭至500ml冰水中，加400ml乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，正己烷重结晶得15.3g的化合
物I，摩尔收率：75％。

[0035] 图1为2‑溴‑6‑氟苯甲醚化合物I的氢谱，1H‑NMR(400MHz,DMSO)δ:7.47～7.43(m,1H，Ph‑H),7.36～7.29(m,1H，Ph‑H)，7.12～7.05(m,1H，Ph‑H)，3.86(s,1H，OCH3)。

[0036] 图2为2‑溴‑6‑氟苯甲醚化合物I气相色谱图，可以看出2‑溴‑6‑氟苯甲醚化合物I的纯度为100％。

[0037] 实施例2

[0038] 一种2‑溴‑6‑氟苯甲醚的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

[0039] (1)化合物III的合成

[0040] 向反应瓶中加入159g(1mol)3,4‑二氟硝基苯，500g浓硫酸(质量浓度98％)，60℃分批加入231.4g(1.3mol)溴代丁二酰亚胺，加完保温搅拌6小时，HPLC跟踪反应直至3,4‑二
氟硝基苯反应完全；淬灭至2000ml冰水中，过滤，滤饼用丙酮水体系重结晶得199.1g的化合
物III，摩尔收率：84％。

[0041] (2)化合物IV的合成

[0042] 向反应瓶中加入118.5g(0.5mol)化合物III，700ml甲醇，35.1g(0.65mol)甲醇钠，加完50℃搅拌4小时，HPLC跟踪反应直至化合物III反应完全；淬灭至2000ml冰水中，过滤烘
干得109.5g的化合物IV，摩尔收率：88％。

[0043] (3)化合物V的合成

[0044] 向反应瓶中加入74.7g(0.3mol)化合物IV，300ml乙醇，600ml水，156.6g(0.9mol)保险粉，加完80℃搅拌2小时，HPLC跟踪反应直至化合物III反应完全；加1000ml乙酸乙酯萃
取，饱和氯化钠洗涤，有机层浓缩，甲苯重结晶得59.1g的化合物V，摩尔收率：90％。

[0045] (4)化合物I的合成

[0046] 向反应瓶中加入21.9g(0.1mol)化合物V，100mlN，N‑二甲基甲酰胺，60℃滴加14.04g(0.12mol)亚硝酸异戊酯，加完保温搅拌2小时，HPLC跟踪反应直至化合物V反应完
全；淬灭至500ml冰水中，加400ml乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，正己烷重结晶得15.9g的化合
物I，摩尔收率：78％。

[0047] 实施例3

[0048] 一种2‑溴‑6‑氟苯甲醚的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

[0049] (1)化合物III的合成

[0050] 向反应瓶中加入159g(1mol)3,4‑二氟硝基苯，500g浓硫酸(质量浓度98％)，20℃分批加入267g(1.5mol)溴代丁二酰亚胺，加完保温搅拌12小时，HPLC跟踪反应直至3,4‑二
氟硝基苯反应完全；淬灭至2000ml冰水中，过滤，滤饼用丙酮水体系重结晶得189.6g的化合
物III，摩尔收率：80％。

[0051] (2)化合物IV的合成

[0052] 向反应瓶中加入118.5g(0.5mol)化合物III，700ml甲醇，40.5g(0.75mol)甲醇钠，加完40℃搅拌2小时，HPLC跟踪反应直至化合物III反应完全；淬灭至2000ml冰水中，过滤烘
干得99.6g的化合物IV，摩尔收率：80％。

[0053] (3)化合物V的合成

[0054] 向反应瓶中加入74.7g(0.3mol)化合物IV，300ml甲醇，600ml水，261g(1.5mol)保险粉，加完40℃搅拌4小时，HPLC跟踪反应直至化合物III反应完全；加1000ml乙酸乙酯萃
取，饱和氯化钠洗涤，有机层浓缩，甲苯重结晶得57.8g的化合物V，摩尔收率：88％。

[0055] (4)化合物I的合成

[0056] 向反应瓶中加入21.9g(0.1mol)化合物V，100mlN，N‑二甲基甲酰胺，50℃滴加15.21g(0.13mol)亚硝酸异戊酯，加完保温搅拌6小时，HPLC跟踪反应直至化合物V反应完
全；淬灭至500ml冰水中，加400ml乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，正己烷重结晶得16.1g的化合
物I，摩尔收率：79％。