一种2-氯-3-胺基萘醌化合物的制备方法

摘要

本发明涉及一种2‑氯‑3‑胺基萘醌化合物的制备方法，在有机溶剂中，氮气条件下，以N‑氯代丁二酰亚胺、仲胺和萘醌为反应原料，利用原位生成的氯胺化试剂，通过自由基串联反应得到2‑氯‑3‑胺基萘醌化合物。所述方法反应条件简单、产物的产率和纯度高，为2‑氯‑3‑胺基萘醌化合物的制备开拓了合成路线和方法，具有良好的应用潜力和研究价值。

权利要求

1.一种2‑氯‑3‑胺基萘醌化合物的制备方法，其特征在于，在有机溶剂中，氮气条件下，以N‑氯代丁二酰亚胺、仲胺和萘醌为反应原料，利用原位生成的氯胺化试剂，通过自由基串联反应得到2‑氯‑3‑胺基萘醌化合物；

所述有机溶剂为乙腈。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述N‑氯代丁二酰亚胺、仲胺和萘醌的摩尔比为3∶3∶1。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度为25℃。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应时间为30分钟。

说明书

一种2‑氯‑3‑胺基萘醌化合物的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于有机化合物合成技术领域，尤其是涉及一种2‑氯‑3‑胺基萘醌化合物的制备方法。

背景技术

[0002] 2‑氯‑3‑胺基萘醌作为核心骨架广泛存在于具有重要生物活性的天然产物、抗生素、抗氧化药物分子和候选抗癌药物中。2019年，Manetti课题组设计并合成了5，8‑二羟基‑
1，4‑萘醌衍生物，C‑2上由含氮的吗啉取代，能够识别TNBC的抗增殖药物。根据体外实验数
据表明，该化合物具有GPR55反向激动剂的抗增殖活性，并且不影响外周血单个核细胞的生
存能力，可更安全的用于癌症治疗(ACS Medicinal Chemistry Letters，2019，10，402‑
406)。2020年，Bayrak课题组设计合成了一系列苯醌类化合物，鉴定并评估了化合物对不同
白血病细胞系(K562、Jurkat和MT‑2)的抗癌活性，发现2‑氯‑3芳胺基苯醌类化合物是一种
潜在的抗白血病细胞增殖的化合物(Chemical Biology & Drug Design，2020，95，343‑
354)。2017年，Elaridi课题组设计合成了一系列新型萘醌酰肼类衍生物，通过人结肠癌
HCT‑116细胞和人乳腺癌MCF‑7细胞的生物学评价表明，新型酰肼具有显著的抗癌活性
(Organic Communications，2017，10，122)。2017年，Liu课题组合成了一系列低毒性的2‑取
代氨基‑3‑氯‑1，4‑萘醌类衍生物，在人多发性骨髓瘤RPMI‑8226异种移植模型中表现出明
显的抗肿瘤效果。分子机制表明，化合物充当泛素蛋白连接酶Itch抑制剂，是用于进一步开
发靶向泛素E3连接酶的抑制剂，以治疗多发性骨髓瘤的先导化合物(European Journal of 
Medicinal Chemistry，2017，140，84)。

[0003] 目前，合成此类化合物方法都依赖于预官能团化合成砌块的操作，存在官能团兼容性差，合成步骤繁琐，不利于药物分子后期修饰等缺点，发展萘醌的直接双官能团方法可
以使合成更加线性化，为复杂小分子的后期修饰提供强有力的工具。

[0004] 最近，我们课题组利用原位生成的胺卤化试剂作为双官能团化试剂，实现了铜催化马来酰亚胺的胺卤化反应(Haloamines as Bifunctional Reagents for Oxidative 
Aminohalogenation of Maleimides，Organic Letters，2021，23，3669‑3673)。考虑到2‑
氯‑3胺基萘醌结构在创新药物研发中的重要性，因此，利用简便、易于处理的实验操作条
件、底物廉价易得的原料来制备2‑氯‑3‑胺基萘醌化合物的反应显得尤为重要，尤其是利用
原位生成的氯胺化试剂实现2‑氯‑3‑胺基萘醌化合物的反应，至今未曾报道，仍存在继续进
行研究和探索的必要，这也是本发明得以完成的基础和动力所在。

发明内容

[0005] 本发明所要解决的技术问题是2‑氯‑3‑胺基萘醌化合物的制备方法的合成路线问题。

[0006] 为解决以上技术问题，本发明提供下述技术方案：

[0007] 一种2‑氯‑3‑胺基萘醌化合物的制备方法，在有机溶剂中，氮气条件下，以N‑氯代丁二酰亚胺、仲胺和萘醌为反应原料，利用原位生成的氯胺化试剂，通过自由基串联反应得
到2‑氯‑3‑胺基萘醌化合物；

[0008] 上述的反应过程，可用下述的反应式表示：

[0009]

[0010] 所述N‑氯代丁二酰亚胺、仲胺和萘醌的摩尔比为3∶3∶1。

[0011] (1)有机溶剂

[0012] 本发明中的反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为二甲基亚砜、N，N‑二甲基甲酰胺、1，4‑二氧六烷、1，2‑二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃中的至少一种，优选乙腈。

[0013] (2)反应温度

[0014] 本发明的制备方法中，反应温度为室温25℃。

[0015] (3)反应时间

[0016] 在本发明的制备方法中，反应时间为30分钟。

[0017] (5)分离纯化

[0018] 在一种优选的实施方式中，反应结束后的后处理步骤可为如下方法：反应结束后，将反应液冷却后加入乙酸乙酯稀释，将有机相过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，将浓缩物通过
柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，收集洗脱液，浓缩后得到目标产物。

[0019] 本发明提供的2‑氯‑3‑胺基萘醌化合物的制备方法具有如下有益效果：

[0020] a)反应条件温和，快速；

[0021] b)利用原位生成的氯胺化试剂为双官能团化试剂；

[0022] c)实验操作简单，产率产率高；

[0023] 本发明以N‑氯代丁二酰亚胺、仲胺和萘醌为反应原料，氮气条件下，利用原位生成的氯胺化试剂，通过自由基串联反应得到2‑氯‑3‑胺基萘醌化合物。本发明反应原料廉价易
得、产物的产率和纯度高，为2‑氯‑3‑胺基萘醌化合物的制备开拓了合成路线和方法，为双
取代马来酰亚胺衍生物的分子设计与合成提供新思路，具有重要的社会意义和经济意义。

具体实施方式

[0024] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将
本发明的保护范围局限于此。

[0025] 以下实施例所给出的新化合物的数据和纯度均通过核磁共振鉴定。

[0026] 实施1：

[0027] 2‑氯‑3‑(2S，6R)‑2，6‑二甲基吗啉基萘醌化合物的合成

[0028]

[0029] 在室温下，将萘醌(0.2mmol，1.0equiv)、N‑氯代丁二酰亚胺(0.6mmol，3.0equiv)和2mL乙腈加入到反应管中，然后加入顺式‑2，6‑二甲基吗啉(0.6mmol，3.0equiv)、抽气‑充
氮气置换三次，室温搅拌30分钟。加入乙酸乙酯进行稀释，将有机相过滤至鸡心瓶，旋掉有
机溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯为9∶1)，产物为紫黑色固体，熔
点为127‑128℃，收率94％，产物重量为57mg。

[0030] 所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：

[0031] 1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.16(dd，J＝7.1，1.8Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.1，1.8Hz，1H)，7.75(pd，J＝7.4，1.6Hz，2H)，3.92(dqd，J＝12.4，6.2，1.9Hz，2H)，3.71(d，J＝13.2Hz，
2H)，3.11(dd，J＝13.1，10.2Hz，2H)，1.26(d，J＝6.3Hz，6H)；

[0032] 所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：

[0033] 13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ181.9，178.1，149.5，134.2，133.2，131.7，131.4，126.9，126.7，122.9，72.5，56.8，18.7；

[0034] 所得产物的高分辨质谱数据如下：

[0035] HRMS(ESI)：calcd for C16H17NO3Cl[M+H]+306.0897，found 306.0894.

[0036] 实施2：

[0037] 2‑氯‑3‑(1‑甲烷磺酰哌嗪基)萘醌化合物的合成

[0038]

[0039] 在室温下，将萘醌(0.2mmol，1.0equiv)、N‑氯代丁二酰亚胺(0.6mmol，3.0equiv)和2mL乙腈加入到反应管中，然后加入1‑甲烷磺酰哌嗪(0.6mmol，3.0equiv)、抽气‑充氮气
置换三次，室温搅拌30分钟。加入乙酸乙酯进行稀释，将有机相过滤至鸡心瓶，旋掉有机溶
剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯为9∶1)，产物为紫黑色固体，熔点为
84‑85℃，收率87％，产物重量为61mg。

[0040] 所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：

[0041] 1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.15(d，J＝7.0Hz，1H)，8.05(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74(pd，J＝7.4，1.6Hz，2H)，3.70(t，J＝4.8Hz，4H)，3.44(t，J＝4.8Hz，4H)，2.87(s，3H)；

[0042] 所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：

[0043] 13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ181.8，178.1，149.7，134.4，133.6，131.5，131.3，127.1，126.8，125.5，50.8，46.5，34.8；

[0044] 所得产物的高分辨质谱数据如下：

[0045] HRMS(ESI)：calcd for C15H15N2O4NaSCl[M+Na]+377.0339，found 377.0336.

[0046] 实施3：

[0047] 2‑氯‑3‑(3‑哌啶甲酸乙酯基)萘醌化合物的合成

[0048]

[0049] 在室温下，将萘醌(0.2mmol，1.0equiv)、N‑氯代丁二酰亚胺(0.6mmol，3.0equiv)和2mL乙腈加入到反应管中，然后加入3‑哌啶甲酸乙酯(0.6mmol，3.0equiv)、抽气‑充氮气
置换三次，室温搅拌30分钟。加入乙酸乙酯进行稀释，将有机相过滤至鸡心瓶，旋掉有机溶
剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯为9∶1)，产物为紫黑色液体，收率
91％，产物重量为63mg。

[0050] 所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：

[0051] 1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.14(dd，J＝7.3，1.7Hz，1H)，8.04(dd，J＝7.1，1.9Hz，1H)，7.71(pd，J＝7.4，1.6Hz，2H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，3.97‑3.93(m，1H)，3.70‑3.65(m，
1H)，3.48(dd，J＝13.2，9.8Hz，1H)，3.38(ddd，J＝13.4，10.0，3.2Hz，1H)，2.85(tt，J＝9.9，
3.9Hz，1H)，2.18(dt，J＝8.7，4.7Hz，1H)，1.96‑1.91(m，1H)，1.80(tdd，J＝10.6，6.5，
3.0Hz，2H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)；

[0052] 所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：

[0053] 13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ181.8，178.2，173.2，150.6，134.1，133.2，131.6，131.5，126.9，126.6，123.9，60.7，53.4，52.0，42.3，26.9，25.3，14.2；

[0054] 所得产物的高分辨质谱数据如下：

[0055] HRMS(ESI)：calcd for C18H18NO4NaCl[M+Na]+370.0822，found 370.0815.

[0056] 实施4：

[0057] 2‑氯‑3‑(4‑哌啶甲酸甲酯基)萘醌化合物的合成

[0058]

[0059] 在室温下，将萘醌(0.2mmol，1.0equiv)、N‑氯代丁二酰亚胺(0.6mmol，3.0equiv)和2mL乙腈加入到反应管中，然后加入4‑哌啶甲酸甲酯(0.6mmol，3.0equiv)、抽气‑充氮气
置换三次，室温搅拌30分钟。加入乙酸乙酯进行稀释，将有机相过滤至鸡心瓶，旋掉有机溶
剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯为9∶1)，产物为紫黑色液体，收率
92％，产物重量为61mg。

[0060] 所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：

[0061] 1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.14(dd，J＝7.3，1.7Hz，1H)，8.04(dd，J＝7.1，1.9Hz，1H)，7.72(pd，J＝7.4，1.6Hz，2H)，3.87‑3.81(m，2H)，3.76(s，1H)，3.38(ddd，J＝13.7，
10.9，3.1Hz，1H)，2.65(tt，J＝10.7，4.2Hz，0H)，2.12‑1.96(m，4H)；

[0062] 所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：

[0063] 13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ181.9，178.1，174.8，150.5，134.1，133.1，131.6，131.5，126.9，126.6，123.6，51.9，51.1，40.6，28.9；

[0064] 所得产物的高分辨质谱数据如下：

[0065] HRMS(ESI)：calcd for C17H16NO4NaCl[M+Na]+356.0666，found 356.0666.

[0066] 实施5：

[0067] 2‑氯‑3‑(4‑叔丁氧羰基氨基哌啶基)萘醌化合物的合成

[0068]

[0069] 在室温下，将萘醌(0.2mmol，1.0equiv)、N‑氯代丁二酰亚胺(0.6mmol，3.0equiv)和2mL乙腈加入到反应管中，然后加入4‑叔丁氧羰基氨基哌啶(0.6mmol，3.0equiv)、抽气‑
充氮气置换三次，室温搅拌30分钟。加入乙酸乙酯进行稀释，将有机相过滤至鸡心瓶，旋掉
有机溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯为9∶1)，产物为紫黑色固体，
熔点为109‑110℃，收率79％，产物重量为61mg。

[0070] 所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：

[0071] 1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.14(dd，J＝7.3，1.7Hz，1H)，8.04(dd，J＝7.1，1.9Hz，1H)，7.71(pd，J＝7.4，1.6Hz，2H)，4.59(brs，1H)，3.85‑3.77(m，3H)，3.40(ddd，J＝13.8，
11.3，2.6Hz，2H)，2.11(dd，J＝12.8，3.7Hz，2H)，1.72‑1.62(m，2H)，1.49(s，9H)；

[0072] 所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：

[0073] 13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ181.9，178.1，155.1，150.5，134.1，133.1，131.6，131.5，126.9，126.6，123.6，79.5，67.9，60.4，50.6，47.4，33.4，28.4；

[0074] 所得产物的高分辨质谱数据如下：

[0075] HRMS(ESI)：calcd for C20H23N2O4NaCl[M+Na]+413.1244，found 413.1247.

[0076] 实施6：

[0077] 2‑氯‑3‑(4‑哌啶醇基)萘醌化合物的合成

[0078]

[0079] 在室温下，将萘醌(0.2mmol，1.0equiv)、N‑氯代丁二酰亚胺(0.6mmol，3.0equiv)和2mL乙腈加入到反应管中，然后加入4‑羟基哌啶(0.6mmol，3.0equiv)、抽气‑充氮气置换
三次，室温搅拌30分钟。加入乙酸乙酯进行稀释，将有机相过滤至鸡心瓶，旋掉有机溶剂，经
柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯为9∶1)，产物为紫黑色固体，熔点为88‑89
℃，收率81％，产物重量为47mg。

[0080] 所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：

[0081] 1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.14(dd，J＝7.3，1.7Hz，1H)，8.04(dd，J＝7.1，1.9Hz，1H)，7.71(pd，J＝7.4，1.6Hz，2H)，4.03(tt，J＝8.3，3.9Hz，1H)，3.84(dt，J＝13.6，4.5Hz，
2H)，3.43(ddd，J＝13.0，9.2，3.2Hz，2H)，2.11(ddt，J＝13.6，7.1，4.0Hz，2H)，1.81(dtd，J
＝13.2，9.0，4.0Hz，3H)；

[0082] 所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：

[0083] 13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ182.0，178.2，150.6，134.1，133.2，131.7，131.5，126.9，126.6，123.3，67.2，49.1，35.3；

[0084] 所得产物的高分辨质谱数据如下：

[0085] HRMS(ESI)：calcd for C15H14NO3NaCl[M+Na]+314.0560，found 314.0561.

[0086] 由上述实施例1‑6可看出，当采用本发明的所述方法时，能够以高产率、高纯度得到2‑氯‑3‑胺基萘醌化合物。

[0087] 实施例7‑12

[0088] 除将其中的有机溶剂乙腈分别替换为如下的有机溶剂外，以与实施例1相同的方式而分别实施了实施7‑12，所使用有机溶剂和相应产物的收率如下表2所示。

[0089] 表2

[0090]编号 溶剂 反应产率(％)
实施例7 N，N‑二甲基甲酰胺 14
实施例8 二甲亚砜 21
实施例9 1，4‑二氧六烷 80
实施例10 1，2‑二氯乙烷 55
实施例11 甲苯 90
实施例12 四氢呋喃 78

[0091] 由上表2可看出，反应对反应溶剂不是很敏感，无论是强极性溶剂还是非极性溶剂，均能够顺利地进行，从实验结果可以看出在非极性溶剂中，产物的产率较高，在乙腈溶
剂中，产物的产率是最高的。

[0092] 综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法使用合适的有机溶剂乙腈时，使得N‑氯代丁二酰亚胺、仲胺和萘醌，在氮气条件下，利用原位生成的胺氯化
试剂，通过自由基串联反应以高产率和高纯度合成得到2‑氯‑3‑胺基萘醌化合物，为该类化
合物的高效快捷合成提供了全新的合成路线。

[0093] 最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依
然科研对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进
行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术
方案的范围。