一种2-甲胺基-4-甲氧基-6-甲基-1,3,5-三嗪的合成方法转让专利
申请号 : CN202110927357.4
文献号 : CN113372283B
文献日 : 2021-11-05
发明人 : 唐盈 , 杨杰 , 王进 , 张晓文
申请人 : 南京合创药业有限公司
摘要 :
权利要求 :
1.一种2‑甲胺基‑4‑甲氧基‑6‑甲基‑1,3,5‑三嗪的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
步骤1:将三聚氯氰、化合物III和溶剂A加入反应容器中,控制温度,缓慢加入缚酸剂,保温搅拌,制得化合物IV;
;
步骤2:将化合物IV加入溶剂B中,控制温度,缓慢加入甲醇钠,保温搅拌,制得化合物V溶液;在化合物V溶液中加入碱,控制温度,保温搅拌,制得化合物VI;
;
步骤3:在化合物VI中加入溶剂C,控制温度,然后滴加40%甲胺溶液,保温搅拌,制得化合物I;
;
其中,化合物III中R为C1‑C12的烷基、苯基、苄基中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种2‑甲胺基‑4‑甲氧基‑6‑甲基‑1,3,5‑三嗪的合成方法,其特征在于,所述步骤1中三聚氯氰与化合物III与缚酸剂的摩尔比为1:1 2:2 3,所述三聚氯~ ~
氰与溶剂A的质量比为1:4 6;所述步骤1中的控制温度为‑20~20℃,保温搅拌的时间为1~~
12小时。
3.根据权利要求1所述的一种2‑甲胺基‑4‑甲氧基‑6‑甲基‑1,3,5‑三嗪的合成方法,其特征在于,所述步骤1中的溶剂A为丙酮、丁酮、甲基叔丁酮、甲基异丁酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯、苯、乙苯、异丙基苯、氯苯、正己烷、环己烷、十二烷、四氢呋喃、氯仿、乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、N,N‑二乙基甲酰胺、1,4‑二氧六环、N‑甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种2‑甲胺基‑4‑甲氧基‑6‑甲基‑1,3,5‑三嗪的合成方法,其特征在于,所述步骤1中的缚酸剂为钠氢、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种2‑甲胺基‑4‑甲氧基‑6‑甲基‑1,3,5‑三嗪的合成方法,其特征在于,所述步骤2中化合物IV与甲醇钠的摩尔比为1:2 3,所述化合物IV与溶剂B的质量~
比为1:4 8;所述步骤2中的化合物IV至化合物V反应的控制温度为0~30℃,保温搅拌的时~
间为1~12小时。
6.根据权利要求1所述的一种2‑甲胺基‑4‑甲氧基‑6‑甲基‑1,3,5‑三嗪的合成方法,其特征在于,所述步骤2中的溶剂B为甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、N,N‑二乙基甲酰胺、丁酮、甲基叔丁酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯、苯、乙苯、异丙基苯、氯苯、正己烷、环己烷、十二烷、四氢呋喃、氯仿、乙腈、
1,4‑二氧六环、N‑甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜中的一种。
7.根据权利要求1所述的一种2‑甲胺基‑4‑甲氧基‑6‑甲基‑1,3,5‑三嗪的合成方法,其特征在于,所述步骤2中化合物IV与碱的摩尔比为1:1 2;所述步骤2中的化合物V至化合物~
VI反应的控制温度为0~100℃,保温搅拌的时间为1~12小时。
8.根据权利要求1所述的一种2‑甲胺基‑4‑甲氧基‑6‑甲基‑1,3,5‑三嗪的合成方法,其特征在于,所述步骤2中的碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氧化钙、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、醋酸钠、醋酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂中的一种。
9.根据权利要求1所述的一种2‑甲胺基‑4‑甲氧基‑6‑甲基‑1,3,5‑三嗪的合成方法,其特征在于,所述步骤3中化合物VI与甲胺的摩尔比为1:1 2,所述化合物VI与溶剂C的质量比~
为1:1 3;所述步骤3中的控制温度为0~30℃,保温搅拌的时间为1~12小时。
~
10.根据权利要求1所述的一种2‑甲胺基‑4‑甲氧基‑6‑甲基‑1,3,5‑三嗪的合成方法,其特征在于,所述步骤3中的溶剂C为甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、N,N‑二乙基甲酰胺、丁酮、甲基叔丁酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯、苯、乙苯、异丙基苯、氯苯、正己烷、环己烷、十二烷、四氢呋喃、氯仿、乙腈、1,4‑二氧六环、N‑甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种。
说明书 :
一种2‑甲胺基‑4‑甲氧基‑6‑甲基‑1,3,5‑三嗪的合成方法
技术领域
背景技术
氨基酸合成抑制剂,抑制缬氨酸和异亮氨酸的生物合成,从而阻止植物细胞分裂。目前合成
路线多为2‑甲胺基‑4‑甲氧基‑6‑甲基‑1,3,5‑三嗪与邻甲酸甲酯苯磺酰异氰酸酯缩合而
成,而2‑甲胺基‑4‑甲氧基‑6‑甲基‑1,3,5‑三嗪是合成苯磺隆的关键中间体,关于它的合成
有大量的报道,但是生产工艺都存在条件苛刻、危险、原料成本高等问题,因此探索一条经
济合理的工艺路线对其工业化生产具有重要意义。2‑甲胺基‑4‑甲氧基‑6‑甲基‑1,3,5‑三
嗪的化学结构式如下:
线反应主原料昂贵不易得,工艺收率低,产品成本偏高,所以该工艺路线没有市场竞争力。
艺路线虽然原料便宜,但是反应转化率低,产品成本还是偏高,也没有市场竞争力。
要求高,用到氯气和氯化氢,腐蚀性强,污染严重,也不太适合规模化生产。
缺点是甲基氯化镁价格昂贵,反应浓度较稀,产能偏低,需要无水无氧反应条件苛刻,产品
成本较高没有市场竞争力。
发明内容
述三聚氯氰与溶剂A的质量比为1:4 6;所述步骤1中的控制温度为‑20~20℃,优选地,控制
~
温度为‑15~0℃;所述步骤1中保温搅拌的时间为1~12小时,优选地,保温搅拌的时间为1
~5小时。
烷、十二烷、四氢呋喃、氯仿、乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、N,N‑二乙基甲酰
胺、1,4‑二氧六环、N‑甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜中的一种。
剂B的质量比为1:4 8;所述步骤2中的化合物IV至化合物V反应的控制温度为0~30℃,优选
~
地,控制温度为0~10℃,保温搅拌的时间为1~12小时,优选地,温搅拌的时间为8~10小
时。
烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯、苯、乙苯、异丙基苯、氯苯、正己烷、环己烷、十二烷、四氢呋喃、
氯仿、乙腈、1,4‑二氧六环、N‑甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜中的一种。
至化合物VI反应的控制温度为0~100℃,优选地,控制温度为0~30℃;保温搅拌的时间为1
~12小时,优选地,保温搅拌的时间为6~12小时。
钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂中的一种。
的质量比为1:1 3;所述步骤3中的控制温度为0~30℃,优选地,控制温度为20~30℃;所述
~
步骤3中的保温搅拌的时间为1~12小时,优选地,保温搅拌的时间为10~12小时。
烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯、苯、乙苯、异丙基苯、氯苯、正己烷、环己烷、十二烷、四氢呋喃、
氯仿、乙腈、1,4‑二氧六环、N‑甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种。
附图说明
具体实施方式
℃,保温反应1‑12小时,HPLC检测原料<0.5%,中控合格后,减压回收溶剂,补加200g水,用
2N盐酸调PH<3,充分搅拌30分钟,过滤,得黄色固体,50℃鼓风干燥,得中间体(IV)106‑
144g,纯度≥98%,收率69.8‑95%。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ3.86(s,6H,OCH3),δ5.02(s,1H,
CH);中间体IV的HNMR图谱如图1所示。以各具体的溶剂A进行实验并调整反应时间,结果如
表1所示。
毕,保温反应1‑12小时,HPLC检测原料<0.5%,中控合格后,减压回收溶剂,补加200g水,用
2N盐酸调PH<3,充分搅拌30分钟,过滤,得黄色固体,50℃鼓风干燥,得中间体(IV)114‑
150g,纯度≥98%,收率75‑99%。以各具体的缚酸剂进行实验并调整当量和反应时间,其中,
摩尔比为缚酸剂与三聚氯氰的摩尔比,各结果如表2所示。
1.0 %,降温至0℃以下,滴加320ml水,再滴加10% NaOH溶液223g,25℃搅拌10小时,用2N稀
盐酸调节pH值6‑7。HPLC中控中间体(V)<0.5%,结束反应,减压回收溶剂,剩余水相用300ml
二氯甲烷分两次萃取,合并有机相,40℃减压蒸干得中间体(VI)63‑67g,纯度≥95%,收率
94‑99%。中间体V的HNMR图谱如图2所示,1HNMR(DMSO,400MHz):δ3.46(s,6H,OCH3)δ3.72(s,
6H,OCH3);中间体VI的HNMR图谱如图3所示,1HNMR(DMSO,400MHz):δ3.34(s,3H,CH3)δ3.93
(s,6H,OCH3);以各具体的溶剂B进行实验并调整反应时间,各结果如表3所示。
%,降温至0℃以下,滴加320ml水,再滴加碱,25℃搅拌1‑12小时,用2N稀盐酸调节pH值6‑7。
HPLC中控中间体(V)<0.5%,结束反应,减压回收溶剂,剩余水相用300ml二氯甲烷分两次萃
取,合并有机相,40℃减压蒸干得中间体(VI)60‑66g,纯度≥96%,收率90‑99%。以各具体的
碱进行实验并调整当量和反应时间,其中,摩尔比为碱与化合物V的摩尔比,各结果如表4所
示。
鼓风干燥,得 2‑甲胺基‑4‑甲氧基‑6‑甲基‑1,3,5‑三嗪50‑57g,HPLC纯度≥98%,收率85‑
95%。1HNMR(DMSO,400MHz):δ2.21~2.26(d,3H,CH3),δ2.78~2.81(m,3H,NCH3),δ3.80~
3.84(d,3H,OCH3),δ7.69~7.77 (m,1H,NH)。2‑甲胺基‑4‑甲氧基‑6‑甲基‑1,3,5‑三嗪的
HNMR图谱如图4所示;以各具体的溶剂B进行实验并调整反应时间,各结果如表5所示。
风干燥,得 2‑甲胺基‑4‑甲氧基‑6‑甲基‑1,3,5‑三嗪50‑57g,HPLC纯度≥98%,收率90‑95%。
以各具体的甲胺水的不同摩尔比进行实验调整反应时间,其中,摩尔比为甲胺与化合物VI
的摩尔比,各结果如表6所示。
来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也视为
本发明的保护范围。