一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法

摘要

一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法。本发明提供一种瑞舒伐他汀钙中间体(4R,6R)‑6‑[(5‑甲基‑1,3,4‑噻二唑‑2‑基)磺酰基]甲基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯(式I化合物)的合成方法。该方法工艺步骤简单、收率高、操作简便，反应条件温和、工艺安全性高、制备的产品质量好，是适合产业化的制备工艺。

权利要求

1.一种如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，化合物D‑4与金属镁反应制得有机金属镁化合物D‑4A，D‑4A与5‑甲基‑1,3,4‑噻二唑‑2‑磺酰氯反应制得式I化合物：其中，化合物D‑4与金属镁在醚类溶剂体系中反应制备有机金属镁化合物D‑4A，醚类溶剂选自四氢呋喃或四氢呋喃‑甲基叔丁基醚混合溶剂。

2.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，化合物D‑4与金属镁反应制备有机金属镁化合物D‑4A，其反应温度选自60～70℃。

3.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，金属镁的用量为化合物D‑4的1.2～

1.3摩尔当量。

4.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，D‑4A与5‑甲基‑1,3,4‑噻二唑‑2‑磺酰氯反应时，反应温度选自‑30～‑40℃。

5.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，5‑甲基‑1,3,4‑噻二唑‑2‑磺酰氯的用量为化合物D‑4的1.05～1.15摩尔当量。

6.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，D‑4A与5‑甲基‑1,3,4‑噻二唑‑2‑磺酰氯反应时，反应体系中需要先加入催化量的CuI,CuI的用量为化合物D‑4的0.03～0.05摩尔当量。

说明书

一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法

技术领域

[0001] 本发明属于有机合成化学和药物化学技术领域，涉及一种瑞舒伐他汀 钙中间体的合成方法。更具体地说，本发明涉及(4R,6R)‑6‑[(5‑甲基 ‑1,3,4‑噻二唑‑2‑基)磺酰基]
甲基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔 丁酯的合成方法。

背景技术

[0002] 高血脂症是一种常见的慢性疾病，系人体内脂肪代谢或运转异常引起 血浆中一种或多种脂质高于正常水平值。它的直接危害是加速全身动脉粥 样硬化，从而进一步引起
肾功能衰竭、心脑血管疾病和其他相关疾病。大 量研究资料表明，高血脂症是引起脑卒中、
冠心病、心肌梗死、心脏猝死 的主要原因。全世界每年约有1700万人死于这种慢性疾病，占
全球死亡 人数的30％左右。随着我国居民生活水平的持续提高，高血脂症危险因素 流行
趋势明显，今后十年我国高血脂症患病人数也将呈现快速增长的趋 势。

[0003] 由于全球高血脂症庞大的病患群体，降血脂药物已成为全球第二大治 疗药物类别，全年销售总额已远超1200亿人民币。在治疗高血脂症的众 多药物品种中，他汀类药物
以其良好的临床疗效和较小的副作用成为降血 脂药物的主力军，国内终端零售市场规模
超过220亿元人民币，占整个降 血脂用药市场的近80％。

[0004] 瑞舒伐他汀钙是他汀类代表性药物，其上市近20年的临床证明，其 药物安全性高、不良反应小，副作用与辛伐他汀相比降低了24％，较普伐 他汀疗效高47％，在降低LDL
胆固醇治疗方面优于其它他汀类药物。瑞舒 伐他汀钙单方全球年销售总额2011年达到峰
值，共计约66.2亿美元。专 利到期后，瑞舒伐他汀钙国内仿制药市场保持强劲的增长势头，
有望在未 来3年内突破60亿元人民币。

[0005]

[0006] 由于瑞舒伐他汀钙仿制药巨大的市场前景吸引了全球大量科研机构 和制药公司对瑞舒伐他汀钙制备工艺的开发。目前，可查询到的瑞舒伐他 汀钙合成工艺方面的专利多
达90余项。尽管现有技术对瑞舒伐他汀钙的 合成已经大量报道，其中，Julia反应逐渐成为
构建瑞舒伐他汀钙嘧啶母 核与关键手性侧链连接的碳碳双键主流的合成方法，也是适合
于工业化生 产的主流生产工艺。两个关键中间体嘧啶母核与关键手性侧链(式I化合 物)
经Julia反应制备得到中间体瑞舒伐他汀钙叔丁酯，瑞舒伐他汀钙叔 丁酯再经脱保护、水
解和成盐等过程制得瑞舒伐他汀钙原料药，如下方案 一所示。

[0007] 方案一 瑞舒伐他汀钙主流产业化工艺

[0008]

[0009] 在Julia反应构建瑞舒伐他汀钙主体结构时，涉及到的关键手性侧链 为有机砜类化合物，有机砜类化合物均经相应的硫醚氧化而得。由于Julia 反应过程中，含砜基官能团
的片段均在反应过程中脱落，不保留在目标产 物的主体结构中，而是形成二氧化硫和相应
的酚钠盐副产物。所以，关键 手性侧链的砜类化合物结构形式多样，根据成本的情况，产业
化过程中通 常选择成本较低的噻二唑衍生物作为Julia反应中的关键手性侧链，即 (4R,
6R)‑6‑[(5‑甲基‑1,3,4‑噻二唑‑2‑基)磺酰基]甲基‑2,2‑二甲基 ‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸
叔丁酯(式I化合物)。

[0010] 专利CN112028881和专利CN111875538文献中公开了(4R,6R)‑6‑[(5‑ 甲基‑1,3,4‑噻二唑‑2‑基)磺酰基]甲基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙 酸叔丁酯的合成方法。现
有文献均是通过2‑巯基‑5‑甲基‑1,3,4‑噻二唑与 化合物D‑4发生SN2亲核取代反应制得硫
醚中间体，硫醚中间体再经氧化 反应制得(4R,6R)‑6‑[(5‑甲基‑1,3,4‑噻二唑‑2‑基)磺酰
基]甲基‑2,2‑二 甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯，如下方案二所示。

[0011] 方案二 砜类关键手性侧链合成的方法 

[0012] 由于化合物D‑4中氯原子的离去能力较差，反应的活化能较高，SN2 亲核取代反应通常需要在高温条件下(100～130℃)进行，从而导致反应 底物大量降解，产品收率偏低；
且由于SN2亲核取代反应在高温条件下长 时间反应，目标产品颜色较深，需要通过活性炭
脱色后再结晶纯化，进一 步加大了后处理过程的产品损耗，也增加了工艺过程中的固废。
由于SN2 亲核取代反应需要高温条件下进行，反应通常需要使用高沸点溶剂N,N‑ 二甲基
甲酰胺或二甲基亚砜，导致溶剂回收难度较大，“三废”排放量大。 同时，SN2亲核取代反应
为两相反应，需要加入大量四丁基溴化铵(化学 计量)作为相转移催化剂，高温反应过程中
四丁基溴化铵发生Hofmann降 解，生成剧毒的三丁胺，对环境极其不友好。

[0013] 其次，该工艺过程采用过氧化物氧化硫醚中间体制得(4R,6R)‑6‑[(5‑ 甲基‑1,3,4‑噻二唑‑2‑基)磺酰基]甲基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙 酸叔丁酯(式I化合物)。涉
及过氧化物的氧化反应过程中放热剧烈，常 常存在较大的EHS安全风险，是目前公布的十
八大危险监管工艺之一， 也是工艺研究和开发过程中重点关注的对象。因为过氧化物含有
过氧基 (‑O‑O‑)的键能很小，约在80～160kJ/mol范围内，断裂时所需的能量不大。 所以，
过氧化物是极不稳定的，对热、振动、冲击或摩擦都极为敏感，当 受到一定外力作用时即可
能发生爆炸性分解，引发安全事故。

[0014] 鉴于制备(4R,6R)‑6‑[(5‑甲基‑1,3,4‑噻二唑‑2‑基)磺酰基]甲基 ‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯现有技术中存在的各种缺陷和 问题，寻找更温和、更安全的
制备工艺对于实现本质安全生产显得尤为重 要。本发明提供了一种制备(4R,6R)‑6‑[(5‑
甲基‑1,3,4‑噻二唑‑2‑基)磺 酰基]甲基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯的方
法，该方法反应 条件温和、工艺安全性高、制备的产品质量好、收率高，是适合产业化的 制
备工艺。

发明内容

[0015] 本发明提供一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法，更具体而言，本发 明提供了(4R,6R)‑6‑[(5‑甲基‑1,3,4‑噻二唑‑2‑基)磺酰基]甲基‑2,2‑二 甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑
乙酸叔丁酯的合成方法。该方法工艺步骤简单、收 率高、操作简便，反应条件温和、工艺安
全性高、制备的产品质量好，是 适合产业化的制备工艺适合于工业化生产。

[0016] 本发明中所述的(4R,6R)‑6‑[(5‑甲基‑1,3,4‑噻二唑‑2‑基)磺酰基] 甲基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯的合成方法，具体包括以 下内容：

[0017] 一种如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，化合物D‑4与金属 镁反应制得有机金属镁化合物D‑4A，D‑4A与5‑甲基‑1,3,4‑噻二唑‑2‑磺 酰氯反应制得式I化合物：

[0018]

[0019] 进一步地，本发明中所述的制备方法，其特征在于，化合物D‑4与金 属镁在醚类溶剂体系中反应制备有机金属镁化合物D‑4A，醚类溶剂选自四 氢呋喃或四氢呋喃‑甲基叔丁
基醚混合溶剂。

[0020] 本发明中所述的制备方法，其特征在于，化合物D‑4与金属镁反应制 备有机金属镁化合物D‑4A，其反应温度选自60～70℃。

[0021] 本发明中所述的制备方法，其特征在于，金属镁的用量为化合物D‑4 的1.2～1.3摩尔当量。

[0022] 更进一步地，本发明中所述的制备方法，其特征在于，D‑4A与5‑甲 基‑1,3,4‑噻二唑‑2‑磺酰氯反应时，反应温度选自‑30～‑40℃。

[0023] 本发明中所述的制备方法，其特征在于，5‑甲基‑1,3,4‑噻二唑‑2‑磺 酰氯的用量为化合物D‑4的1.05～1.15摩尔当量。

[0024] 本发明中所述的制备方法，其特征在于，D‑4A与5‑甲基‑1,3,4‑噻二 唑‑2‑磺酰氯反应时，反应体系中需要加入催化量的CuI,CuI的用量为化 合物D‑4的0.03～0.05摩尔当
量。

[0025] 需要说明的是，本发明所述的制备方法中，有机金属镁化合物D‑4A 为原位制备，不需要经过分离提纯直接用于下一步的反应。D‑4可以通过 制备成其他金属卤化物的形式
实现本发明所述的技术方案，但以D‑4A形 式的有机金属镁化合物为最优方案，在本发明所
述的方案和条件下具有产 业化价值。

[0026] 进一步需要说明的是，D‑4A与5‑甲基‑1,3,4‑噻二唑‑2‑磺酰氯反应 时，如果体系中不加入催化量的CuI，则反应体现中会出现大量的D‑4A 自身耦合二聚体，难以形成目标
产物(4R,6R)‑6‑[(5‑甲基‑1,3,4‑噻二唑 ‑2‑基)磺酰基]甲基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六
环‑4‑乙酸叔丁酯。本发明的 技术人员发现，这种情况在加入CuI后能得到显著改善，二聚
体杂质极少， 产率显著提高，具有产业化的价值。其他类似的亚铜盐对反应也有一定的 改
善作用，但以CuI为最优方案，其收率具有产业化价值。

[0027] 本发明所述的技术方案，相对于现有技术制备(4R,6R)‑6‑[(5‑甲基 ‑1,3,4‑噻二唑‑2‑基)磺酰基]甲基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔 丁酯，具有以下优势：

[0028] (1)本发明所述的技术方案，反应条件温和，最高温度60～70℃； 不需要高温(100～130℃)条件下进行，反应过程不会导致产物降解和碳 化，工艺过程不需要增加脱色处
理，工艺收率更高，产品外观好。

[0029] (2)本发明所述的技术方案，避免了氧化反应等十八危险监管工艺， 工艺过程更加安全，大大降低了产业化过程中的EHS风险。

[0030] (3)本发明所述的技术方案，实现了“一锅法”制备，大大提高了 生产设备的利用率，且反应溶剂容易通过回收实现再利用，降低了“三废” 的排放量；现有技术中SN2取代反
应过程使用了N,N‑二甲基甲酰胺或二甲 基亚砜等高沸点溶剂，回收难度高，两步反应过程
总“三废”排放量大。

[0031] (4)本发明所述的技术方案，产品质量更好，杂质更少；现有技术 中往往存在因氧化不彻底导致的亚砜杂质的产生，同时，酸性条件下的氧 化反应会产物中水解杂质增大。

附图说明

[0032] 图1本发明所述技术方案所制备样品的HPLC谱图

[0033] 图2专利CN112028881中所述技术方案制备样品的HPLC谱图

具体实施方式

[0034] 下面具体实施例可以使本专业技术人员全面理解本发明，但不以任何 方式限制本发明。

[0035] 在下列实施例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度；除非另有指 明，所述的室温均为20～30℃；除非另有指明，各种起始原料和试剂均来 自市售，均不经进一步纯化直
接使用；除非另有指明，各种溶剂均为工业 级溶剂，不经进一步处理直接使用；除非另有指
明，市售厂家包括但不限 于杭州化学试剂、国药试剂等。

[0036] 在下列实施例中，除非另有指明，HPLC的分析均为采用下列条件和方 法实施检测：色谱柱:Poroshell 120EC‑C18 4.6*150mm 4μm或相 当色谱柱；流速:1.0mL/min；进样
量:10μL；柱温:40℃；波长:230nm； 运行时间：35min。流动相A：0.1％磷酸水溶液；流动相B：
乙腈；洗脱梯 度：流动相A：流动相B＝0→5min：60％:40％；5→15min:60％:40％→30％:
70％； 15→25min：30％:70％；25.01min→35min：60％:40％。稀释液:50％乙腈水溶 液；样
品配制：称取约25mg样品于25mL容量瓶中，用稀释液稀释并定容 至刻度。(4R,6R)‑6‑[(5‑
甲基‑1,3,4‑噻二唑‑2‑基)磺酰基]甲基‑2,2‑二 甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯出峰
时间约19～20min。

[0037] 实施例1：本发明所述的最佳技术方案

[0038]

[0039] 在反应瓶中加入20.0g D‑4(0.0717mol，1.0eq)、200mL四氢呋喃， 搅拌溶解后加入2.15g镁粉(0.0896mol，1.25eq)，升温至回流(65～70℃) 反应3～4h。反应结束后降温
至‑30～‑40℃，加入0.48g CuI(0.0025mol， 0.035eq)，搅拌均匀并缓慢滴加15.7g 5‑甲
基‑1,3,4‑噻二唑‑2‑磺酰氯 (0.0791mol，1.1eq)的四氢呋喃(40mL)溶液,滴加结束后保温
反应1～2h。 反应结束后升温至0～10℃，加60mL水淬灭反应。淬灭结束后过滤，浓缩， 加入
100mL乙酸乙酯和20mL水萃取分层，有机层在40～50℃下减压浓缩。 浓缩至无馏分后加入
100mL甲醇和50mL水，打浆1h后过滤，湿饼在 50～60℃减压干燥得到27.3g白色粉末，收率
93.6％。HPLC纯度99.6％，水 解杂质：0.4％，其他最大未知单杂：未检出，具体详见说明书
附图1。

[0040] 实施例2：专利CN112028881中所述技术方案

[0041]

[0042] 向反应瓶中加入40g二甲基亚砜、20g D‑4(0.0717mol，1.0eq)和13.6 克2‑巯基‑5‑甲基‑1,3,4‑噻二唑(0.1029mol，1.43eq)，再加入2克四丁 基溴化铵和12.1克碳酸钠
(0.114mol，1.59eq)，氮气真空置换三次后氮 气保护下油浴升温，控温110～120℃，反应约
20小时。反应完成后将反应 液降温到室温，向反应液中加入80g水和80g乙酸乙酯萃取产
品，分层后 再向水相中加入80g乙酸乙酯将水相再萃取一次，合并有机相并加入80g 水洗
涤一次。

[0043] 有机相浓缩除去乙酸乙酯后加入164g乙腈溶解，加入5.5g磷钼酸  (0.003mol，0.04eq)，向反应瓶中滴加164g 30％双氧水(1.447mol， 20.2eq)，滴加的过程中同时控制
温度在30‑40℃，滴完后于室温下搅拌 至反应20h。反应完成后向反应液中滴加164g 10％
亚硫酸氢钠水溶液淬灭 双氧水，滴加完搅拌检测没有双氧水常压回收乙腈，浓缩到内温达
到100℃ 时停止加热，降温到室温后加入328g乙酸乙酯萃取，分层后有机相再用 328g 5％
NaHC03水溶液洗涤一次，将乙酸乙酯减压浓缩得到固体，向浓缩 的固体中加入383g甲苯重
结晶，升温至溶清(85‑90℃)，再缓慢降温至 室温析晶，过滤，干燥得到淡黄色粉末22.3g式
Ⅰ化合物，收率76.5％。 HPLC纯度97.2％，水解杂质：0.4％，亚砜杂质：1.1％，其他最大未知
单杂： 0.6％，具体详见说明书附图2。

[0044] 实施例3：本发明所述的技术方案

[0045] 在反应瓶中加入20.0g D‑4(0.0717mol，1.0eq)、300mL四氢呋喃， 搅拌溶解后加入2.24g镁粉(0.0933mol，1.30eq)，升温至回流(65～70℃) 反应3～4h。反应结束后降温
至‑30～‑40℃，加入0.48g CuI(0.0025mol， 0.035eq)，搅拌均匀并缓慢滴加15.7g 5‑甲
基‑1,3,4‑噻二唑‑2‑磺酰氯(0.0791mol，1.1eq)的四氢呋喃(100mL)溶液,滴加结束后保温
反应1～2h。 反应结束后升温至0～10℃，加60mL水淬灭反应。淬灭结束后过滤，浓缩， 加入
100mL乙酸乙酯和20mL水萃取分层，有机层在40～50℃下减压浓缩。 浓缩至无馏分后加入
100mL甲醇和50mL水，打浆1h后过滤，湿饼在 50～60℃减压干燥得到26.4g白色粉末，收率
91.5％，HPLC纯度99.4％。

[0046] 实施例4：本发明所述的技术方案

[0047] 在反应瓶中加入20.0g D‑4(0.0717mol，1.0eq)、150mL四氢呋喃和 50mL甲基叔丁基醚，搅拌溶解后加入2.15g镁粉(0.0896mol，1.25eq)， 升温至回流(60～65℃)反应6～
7h。反应结束后降温至‑30～‑40℃，加入 0.48g CuI(0.0025mol，0.035eq)，搅拌均匀并缓
慢滴加15.7g 5‑甲基 ‑1,3,4‑噻二唑‑2‑磺酰氯(0.0791mol，1.1eq)的四氢呋喃(40mL)溶
液, 滴加结束后保温反应1～2h。反应结束后升温至0～10℃，加60mL水淬灭反 应。淬灭结
束后过滤，浓缩，加入100mL乙酸乙酯和20mL水萃取分层， 有机层在40～50℃下减压浓缩。
浓缩至无馏分后加入100mL甲醇和50mL 水，打浆1h后过滤，湿饼在50～60℃减压干燥得到
25.5g白色粉末，收率 87.4％，HPLC纯度99.1％。

[0048] 实施例5：本发明所述的技术方案

[0049] 在反应瓶中加入20.0g D‑4(0.0717mol，1.0eq)、100mL四氢呋喃和 100mL甲基叔丁基醚，搅拌溶解后加入2.15g镁粉(0.0896mol，1.25eq)， 升温至回流(65～70℃)反应6～
7h。反应结束后降温至‑30～‑40℃，加入 0.48g CuI(0.0025mol，0.035eq)，搅拌均匀并缓
慢滴加15.7g 5‑甲基 ‑1,3,4‑噻二唑‑2‑磺酰氯(0.0791mol，1.1eq)的四氢呋喃(40mL)溶
液, 滴加结束后保温反应1～2h。反应结束后升温至0～10℃，加60mL水淬灭反 应。淬灭结
束后过滤，浓缩，加入100mL乙酸乙酯和20mL水萃取分层， 有机层在40～50℃下减压浓缩。
浓缩至无馏分后加入100mL甲醇和50mL 水，打浆1h后过滤，湿饼在50～60℃减压干燥得到
25.8g白色粉末，收率 88.6％，HPLC纯度99.3％。

[0050] 实施例6：本发明所述的技术方案

[0051] 在反应瓶中加入20.0g D‑4(0.0717mol，1.0eq)、200mL四氢呋喃， 搅拌溶解后加入2.1g镁粉(0.0875mol，1.20eq)，升温至回流(65～70℃) 反应3～4h。反应结束后降温至‑
30～‑40℃，加入0.48g CuI(0.0025mol，0.035eq)，搅拌均匀并缓慢滴加15.7g 5‑甲基‑1,
3,4‑噻二唑‑2‑磺酰氯 (0.0791mol，1.1eq)的四氢呋喃(40mL)溶液,滴加结束后保温反应1
～2h。 反应结束后升温至0～10℃，加60mL水淬灭反应。淬灭结束后过滤，浓缩， 加入100mL
乙酸乙酯和20mL水萃取分层，有机层在40～50℃下减压浓缩。 浓缩至无馏分后加入100mL
甲醇和50mL水，打浆1h后过滤，湿饼在 50～60℃减压干燥得到26.3g白色粉末，收率
90.2％，HPLC纯度99.3％。

[0052] 实施例7：本发明所述的技术方案

[0053] 在反应瓶中加入20.0g D‑4(0.0717mol，1.0eq)、200mL四氢呋喃， 搅拌溶解后加入2.15g镁粉(0.0896mol，1.25eq)，升温至回流(65～70℃) 反应3～4h。反应结束后降温
至‑30～‑40℃，加入0.65g CuI(0.0034mol， 0.048eq)，搅拌均匀并缓慢滴加15.7g 5‑甲
基‑1,3,4‑噻二唑‑2‑磺酰氯 (0.0791mol，1.1eq)的四氢呋喃(40mL)溶液,滴加结束后保温
反应1～2h。 反应结束后升温至0～10℃，加60mL水淬灭反应。淬灭结束后过滤，浓缩， 加入
100mL乙酸乙酯和20mL水萃取分层，有机层在40～50℃下减压浓缩。 浓缩至无馏分后加入
100mL甲醇和50mL水，打浆1h后过滤，湿饼在 50～60℃减压干燥得到26.5g白色粉末，收率
90.9％，HPLC纯度99.2％。

[0054] 实施例8：本发明所述的技术方案

[0055] 在反应瓶中加入20.0g D‑4(0.0717mol，1.0eq)、200mL四氢呋喃， 搅拌溶解后加入2.15g镁粉(0.0896mol，1.25eq)，升温至回流(65～70℃) 反应3～4h。反应结束后降温
至‑30～‑40℃，加入0.48g CuI(0.0025mol， 0.035eq)，搅拌均匀并缓慢滴加16.4g 5‑甲
基‑1,3,4‑噻二唑‑2‑磺酰氯 (0.0826mol，1.15eq)的四氢呋喃(40mL)溶液,滴加结束后保
温反应1～2h。 反应结束后升温至0～10℃，加60mL水淬灭反应。淬灭结束后过滤，浓缩， 加
入100mL乙酸乙酯和20mL水萃取分层，有机层在40～50℃下减压浓缩。 浓缩至无馏分后加
入100mL甲醇和50mL水，打浆1h后过滤，湿饼在 50～60℃减压干燥得到26.9g白色粉末，收
率92.2％，HPLC纯度99.3％。

[0056] 实施例9：本发明所述的技术方案

[0057] 在反应瓶中加入20.0g D‑4(0.0717mol，1.0eq)、200mL四氢呋喃， 搅拌溶解后加入2.1g镁粉(0.0875mol，1.22eq)，升温至回流(65～70℃) 反应3～4h。反应结束后降温至‑
30～‑40℃，加入0.65g CuI(0.0034mol， 0.048eq)，搅拌均匀并缓慢滴加16.4g 5‑甲基‑1,
3,4‑噻二唑‑2‑磺酰氯(0.0826mol，1.15eq)的四氢呋喃(40mL)溶液,滴加结束后保温反应1
～2h。 反应结束后升温至0～10℃，加60mL水淬灭反应。淬灭结束后过滤，浓缩， 加入100mL
乙酸乙酯和20mL水萃取分层，有机层在40～50℃下减压浓缩。 浓缩至无馏分后加入100mL
甲醇和50mL水，打浆1h后过滤，湿饼在 50～60℃减压干燥得到26.3g白色粉末，收率
90.2％，HPLC纯度99.4％。

[0058] 实施例10：本发明所述的技术方案

[0059] 在反应瓶中加入20.0g D‑4(0.0717mol，1.0eq)、200mL四氢呋喃， 搅拌溶解后加入2.24g镁粉(0.0933mol，1.30eq)，升温至回流(65～70℃) 反应3～4h。反应结束后降温
至‑30～‑40℃，加入0.65g CuI(0.0034mol， 0.048eq)，搅拌均匀并缓慢滴加15.7g 5‑甲
基‑1,3,4‑噻二唑‑2‑磺酰氯 (0.0791mol，1.1eq)的四氢呋喃(40mL)溶液,滴加结束后保温
反应1～2h。 反应结束后升温至0～10℃，加60mL水淬灭反应。淬灭结束后过滤，浓缩， 加入
100mL乙酸乙酯和20mL水萃取分层，有机层在40～50℃下减压浓缩。 浓缩至无馏分后加入
100mL甲醇和50mL水，打浆1h后过滤，湿饼在 50～60℃减压干燥得到27.1g白色粉末，收率
92.9％，HPLC纯度99.3％。

[0060] 实施例11：本发明所述的技术方案

[0061] 在反应瓶中加入20.0g D‑4(0.0717mol，1.0eq)、150mL四氢呋喃和 50mL甲基叔丁基醚，搅拌溶解后加入2.24g镁粉(0.0933mol，1.30eq)， 升温至回流(60～65℃)反应6～
7h。反应结束后降温至‑30～‑40℃，加入 0.65g CuI(0.0034mol，0.048eq)，搅拌均匀并缓
慢滴加15.7g 5‑甲基 ‑1,3,4‑噻二唑‑2‑磺酰氯(0.0791mol，1.1eq)的四氢呋喃(40mL)溶
液, 滴加结束后保温反应1～2h。反应结束后升温至0～10℃，加60mL水淬灭反 应。淬灭结
束后过滤，浓缩，加入100mL乙酸乙酯和20mL水萃取分层， 有机层在40～50℃下减压浓缩。
浓缩至无馏分后加入100mL甲醇和50mL 水，打浆1h后过滤，湿饼在50～60℃减压干燥得到
26.1g白色粉末，收率 89.1％，HPLC纯度99.5％。

[0062] 本发明的方法通过较佳实施例进行了描述，相关领域人员明显能在本 发明内容和范围内对本发明中所述的方法和应用在有必要的地方稍加适 当常识性的调整、改动和
组合，来实现和应用本发明技术。本领域人员也 可以借鉴本发明内容，通过适当改进工艺
参数实现。特别需要指出的是， 所有类似的改进和调整对本领域技术人员来说是显而易见
的，都应被视为 包括在本发明之内。