一种氟班色林的合成方法转让专利
申请号 : CN202110676092.5
文献号 : CN113402467B
文献日 : 2022-05-13
发明人 : 刘宝珠 , 王乐强 , 张国辉 , 王金亭 , 杨群力 , 马和乐
申请人 : 山东汇海医药化工有限公司
摘要 :
本发明涉及一种氟班色林的合成方法，属于有机合成技术领域。本发明以氨茴酸甲酯为起始原料，先与1‑(2‑氯乙基)‑4‑[3‑(三氟甲基)苯基]哌嗪二盐酸盐在碱的作用下进行胺基的烷基化反应，接着进行碱解脱甲酯，最后在叠氮磷酸二苯酯的作用下发生schmidt反应得到氟班色林。该路线设计新颖，合成步骤短，副产物少；操作简便，后处理工艺简洁，对反应设备要求低，原料价廉易得，经济环保，适合工业化生产。
权利要求 :
1.一种氟班色林的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将氨茴酸甲酯、1‑(2‑氯乙基)‑4‑[3‑(三氟甲基)苯基]哌嗪二盐酸盐、碱和催化剂在有机溶剂中加热反应，完成后经后处理得到2‑[2‑[4‑[3‑(三氟甲基)苯基]哌嗪‑1‑]乙胺基]苯甲酸甲酯粗品，然后在甲醇中用10wt％氢氧化钠水溶液室温碱解，酸化得到2‑[2‑[4‑[3‑(三氟甲基)苯基]哌嗪‑1‑]乙胺基]苯甲酸；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N‑甲基吗啉、三乙烯二胺、二氮杂二环中的一种；
所述催化剂为碘化钠、碘化钾或四丁基碘化胺；
2)将2‑[2‑[4‑[3‑(三氟甲基)苯基]哌嗪‑1‑]乙胺基]苯甲酸、叠氮磷酸二苯酯和有机碱在有机溶剂中加热反应，经后处理得到的粗品用乙醇重结晶，制得氟班色林；所述有机碱为三乙胺、二氮杂二环、N‑甲基吗啉、二异丙基乙胺中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种氟班色林的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中氨茴酸甲酯、1‑(2‑氯乙基)‑4‑[3‑(三氟甲基)苯基]哌嗪二盐酸盐、碱和催化剂的摩尔比为1.0‑
1.2:1.0:1.9‑2.1:0.005‑0.02。
3.根据权利要求1所述的一种氟班色林的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中有机溶剂为甲苯、氯苯、二甲苯、二氧六环、N,N‑二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种氟班色林的合成方法，其特征在于：所述步骤2)中2‑[2‑[4‑[3‑(三氟甲基)苯基]哌嗪‑1‑]乙胺基]苯甲酸、叠氮磷酸二苯酯和有机碱的摩尔比为
1.0：1.0‑1.2:1.5‑3.0。
5.根据权利要求1所述的一种氟班色林的合成方法，其特征在于：所述步骤2)中有机溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、N,N‑二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种。
说明书 :
一种氟班色林的合成方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种氟班色林的合成方法。
背景技术
[0002] 氟班色林(Flibanserin)由德国勃林格殷格翰制药公司研发，之后转让给美国萌芽制药公司并提交上市申请，于2015年8月18日获得美国食品药品管理局(FDA)批准，用于
治疗绝经前妇女获得性、广义的机能减退的性欲障碍(HSDD)。氟班色林是一种非激素类药
物，对大脑关键性的神经递质起主要作用，能减少抑制性欲的5‑羟色胺，以提高刺激性欲的
多巴胺水平。氟班色林中文化学名为1‑[2‑[4‑[3‑(三氟甲基)苯基]哌嗪‑1‑]乙基]‑2,3‑二
氢‑1H‑苯并咪唑‑2‑酮，分子式为C20H21F3N4O，结构式如下：
治疗绝经前妇女获得性、广义的机能减退的性欲障碍(HSDD)。氟班色林是一种非激素类药
物，对大脑关键性的神经递质起主要作用，能减少抑制性欲的5‑羟色胺，以提高刺激性欲的
多巴胺水平。氟班色林中文化学名为1‑[2‑[4‑[3‑(三氟甲基)苯基]哌嗪‑1‑]乙基]‑2,3‑二
氢‑1H‑苯并咪唑‑2‑酮，分子式为C20H21F3N4O，结构式如下：
[0003]
[0004] 文献报道的氟班色林的合成方法主要有如下几条：
[0005] 一、原研专利WO199303016报道的合成路线是以邻苯二胺(1)和苯甲酰乙酸乙酯(2)为原料，经关环、重排反应得到咪唑酮中间体(3)，经1,2‑二氯乙烷的烃基化反应得到氯
乙基中间体(4)，再用酸脱保护、与哌嗪中间体(6)反应即可制得氟班色林。反应式如下：
乙基中间体(4)，再用酸脱保护、与哌嗪中间体(6)反应即可制得氟班色林。反应式如下：
[0006]
[0007] 该路线的第一步合成咪唑酮中间体(3)的反应需要在高温下进行，容易产生热重排副产物；最后一步反应中的氯乙基中间体(5)也容易发生自身的取代反应生成二聚体杂
质，导致该路线总体收率不高。
质，导致该路线总体收率不高。
[0008] 二、专利US2003119850公开了一种工业化的合成路线，1‑异丙烯基‑苯并咪唑‑2‑酮(7)与氯代物中间体1‑(2‑氯乙基)‑4‑[3‑(三氟甲基)苯基]哌嗪二盐酸盐(8)进行缩合、
脱保护一锅法得到氟班色林，反应式如下：
脱保护一锅法得到氟班色林，反应式如下：
[0009]
[0010] 中国专利CN111303043报道的合成路线基本与此类似，优化了上述反应式中的两个起始原料的合成方法。
[0011] 三、WO2010128516对原有的合成方法的进行了改进，以邻苯二胺(1)和乙酰乙酸乙酯(10)为原料，关环重排反应得到1‑异丙烯基‑苯并咪唑‑2‑酮(7)，接着与二溴乙烷反应得
到1,3‑二氢‑1‑(2‑溴乙基)‑3‑异丙烯基‑2H‑苯并咪唑‑2‑酮(11)，再与二乙醇胺进行胺化
反应得到中间体(12)，氯代或苯磺酰化反应后与间三氟甲基苯胺环合、脱保护得到氟班色
林；此专利还公开了另一种合成方式，1,3‑二氢‑1‑(2‑溴乙基)‑3‑异丙烯基‑2H‑苯并咪唑‑
2‑酮(11)与哌嗪反应后脱保护、钯催化偶联得到氟班色林。反应式如下：
到1,3‑二氢‑1‑(2‑溴乙基)‑3‑异丙烯基‑2H‑苯并咪唑‑2‑酮(11)，再与二乙醇胺进行胺化
反应得到中间体(12)，氯代或苯磺酰化反应后与间三氟甲基苯胺环合、脱保护得到氟班色
林；此专利还公开了另一种合成方式，1,3‑二氢‑1‑(2‑溴乙基)‑3‑异丙烯基‑2H‑苯并咪唑‑
2‑酮(11)与哌嗪反应后脱保护、钯催化偶联得到氟班色林。反应式如下：
[0012]
[0013]
[0014] 该专利报道的合成路线较长，反应控制繁琐，钯催化的重金属偶联反应成本较高，在终产品中容易引起重金属超标等问题。此外中国专利CN108456173报道采用醋酸镍代替
醋酸钯进行偶联反应，降低了生产成本，但反应控制严格，也无法解决重金属残留等问题
醋酸钯进行偶联反应，降低了生产成本，但反应控制严格，也无法解决重金属残留等问题
[0015] 四、中国专利CN104926734公开了另外一种合成方法，以间三氟甲基苯胺(15)、三(2‑卤代乙基)胺和邻硝基苯胺为原料，经环化、取代、还原和缩合四步反应得到氟班色林，
此路线在最后一步构建苯并咪唑环的反应温度较高，易产生热降解产物，并且在第二步反
应中邻硝基苯胺由于邻位的氢键作用，其在进行N烷基化反应时需要较高的温度和额外的
催化剂，产品纯化较繁琐。此路线的反应式如下：
此路线在最后一步构建苯并咪唑环的反应温度较高，易产生热降解产物，并且在第二步反
应中邻硝基苯胺由于邻位的氢键作用，其在进行N烷基化反应时需要较高的温度和额外的
催化剂，产品纯化较繁琐。此路线的反应式如下：
[0016]
[0017] 五、中国专利CN106749038公开的合成方法与上述二中专利US2003119850的路线相似，皆是在最后一步脱保护，不同之处是1‑异丙烯基‑苯并咪唑‑2‑酮(7)先与1,2‑二氯乙
烷反应，再与哌嗪中间体(6)进行烷基化反应；同时CN107235913、CN106966991、
CN107200711公开的路线也与此大体相同，只是烷基化试剂或保护基稍有不同。其合成反应
式如下：
烷反应，再与哌嗪中间体(6)进行烷基化反应；同时CN107235913、CN106966991、
CN107200711公开的路线也与此大体相同，只是烷基化试剂或保护基稍有不同。其合成反应
式如下：
[0018]
[0019] 六、中国专利CN106632066公开了进一步改进的合成方法，以邻苯二胺(1)为起始原料，经环合、N‑烷基化反应和脱保护四步反应得到氟班色林，此路线采用原碳酸四乙酯构
建苯并咪唑环，减少了原有路线中引入的杂质，但中间体2‑乙氧基‑1H‑苯并咪唑(23)对酸
不稳定，后面还有进行两次烷基化反应，增加了反应控制难度，同时原碳酸四乙酯相比其他
的羰基环合试剂，成本较高。其反应式如下：
建苯并咪唑环，减少了原有路线中引入的杂质，但中间体2‑乙氧基‑1H‑苯并咪唑(23)对酸
不稳定，后面还有进行两次烷基化反应，增加了反应控制难度，同时原碳酸四乙酯相比其他
的羰基环合试剂，成本较高。其反应式如下：
[0020]
[0021] 七、中国专利CN109232434公开的合成方法与上述六的路线相类似，不同之处是中间体2‑乙氧基‑1H‑苯并咪唑(23)直接与氯代物中间体(8)进行缩合反应，再脱保护得到氟
班色林，此路线设计更加合理。反应式如下：
班色林，此路线设计更加合理。反应式如下：
[0022]
[0023] 八、期刊(化学通报，2018,81(11)，1048‑1051)报道了另外一种合成路线，利用醋酸碘苯促进的N‑苯基羟胺(26)、苯甲醛(27)和三甲基氰硅烷的一锅法反应来构建苯并咪唑
酮结构(28)，接着进行烷基化、脱保护、胺化三步反应得到氟班色林，此路线所用原料和试
剂价格较高，收率适中，总体成本较高。反应式如下：
酮结构(28)，接着进行烷基化、脱保护、胺化三步反应得到氟班色林，此路线所用原料和试
剂价格较高，收率适中，总体成本较高。反应式如下：
[0024]
[0025] 综述所述，目前报道的氟班色林合成路线存在起始原料难获得、反应步骤多、副反应难控制及成本较高等弊端，需要不断优化或改进合成方法，寻找一条操作简便、经济环保
的工艺路线。
的工艺路线。
发明内容
[0026] 本发明的目的在于提供一种合成步骤少、经济环保、适合工业化生产的氟班色林的合成方法。
[0027] 本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种氟班色林的合成方法，包括以下步骤：
[0028] 1)将氨茴酸甲酯、1‑(2‑氯乙基)‑4‑[3‑(三氟甲基)苯基]哌嗪二盐酸盐、碱和催化剂在有机溶剂中加热反应，完成后经后处理得到2‑[2‑[4‑[3‑(三氟甲基)苯基]哌嗪‑1‑]乙
胺基]苯甲酸甲酯粗品，然后在甲醇中用10wt％氢氧化钠水溶液室温碱解，酸化得到2‑[2‑
[4‑[3‑(三氟甲基)苯基]哌嗪‑1‑]乙胺基]苯甲酸；
胺基]苯甲酸甲酯粗品，然后在甲醇中用10wt％氢氧化钠水溶液室温碱解，酸化得到2‑[2‑
[4‑[3‑(三氟甲基)苯基]哌嗪‑1‑]乙胺基]苯甲酸；
[0029] 2)将2‑[2‑[4‑[3‑(三氟甲基)苯基]哌嗪‑1‑]乙胺基]苯甲酸、叠氮磷酸二苯酯和有机碱在有机溶剂中加热反应，经后处理得到的粗品用乙醇重结晶，制得氟班色林。
[0030] 进一步地，所述步骤1)中氨茴酸甲酯、1‑(2‑氯乙基)‑4‑[3‑(三氟甲基)苯基]哌嗪二盐酸盐、碱和催化剂的摩尔比为1.0‑1.2:1.0:1.9‑2.1:0.005‑0.02，优选为1.1:1.0:
2.0:0.01。
2.0:0.01。
[0031] 进一步地，所述步骤1)中碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N‑甲基吗啉、三乙烯二胺、二氮杂二环中的一种，优选为碳酸钾或
二异丙基乙胺。
二异丙基乙胺。
[0032] 进一步地，所述步骤1)中有机溶剂为甲苯、氯苯、二甲苯、二氧六环、N,N‑二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种，优选为二氧六环或N,N‑二甲基甲酰胺。
[0033] 进一步地，所述步骤1)中催化剂为碘化钠、碘化钾或四丁基碘化胺，优选为碘化钾。
[0034] 进一步地，所述步骤2)中2‑[2‑[4‑[3‑(三氟甲基)苯基]哌嗪‑1‑]乙胺基]苯甲酸、叠氮磷酸二苯酯和有机碱的摩尔比为1.0：1.0‑1.2:1.5‑3.0，优选为1.0:1.05:2.0。
[0035] 进一步地，所述步骤2)中有机溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、N,N‑二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种，优选为甲苯或二氧六环。
[0036] 进一步地，所述步骤2)中有机碱为三乙胺、二氮杂二环、N‑甲基吗啉、二异丙基乙胺中的一种。
[0037] 本发明的合成路线如下：
[0038]
[0039] 本发明具有以下有益效果：本发明以氨茴酸甲酯为起始原料，先与1‑(2‑氯乙基)‑4‑[3‑(三氟甲基)苯基]哌嗪二盐酸盐在碱的作用下进行胺基的烷基化反应，接着进行碱解
脱甲酯，最后在叠氮磷酸二苯酯(DPPA)的作用下发生schmidt反应得到活泼的异氰酸酯中
间体，继而发生分子内环合得到氟班色林。该方法与现有技术相比，合成步骤短，反应位点
少，降低了副反应的发生，中间体和目标物的收率均较高；本方法的操作简便，后处理工艺
简洁，对反应设备要求低，原料价廉易得，经济环保，适合工业化生产。
脱甲酯，最后在叠氮磷酸二苯酯(DPPA)的作用下发生schmidt反应得到活泼的异氰酸酯中
间体，继而发生分子内环合得到氟班色林。该方法与现有技术相比，合成步骤短，反应位点
少，降低了副反应的发生，中间体和目标物的收率均较高；本方法的操作简便，后处理工艺
简洁，对反应设备要求低，原料价廉易得，经济环保，适合工业化生产。
具体实施方式
[0040] 以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明
的保护范围之内。
的保护范围之内。
[0041] 实施例1
[0042] 氨茴酸甲酯、1‑(2‑氯乙基)‑4‑[3‑(三氟甲基)苯基]哌嗪二盐酸盐、碳酸钾和催化剂碘化钾在二氧六环中回流48小时，氨茴酸甲酯、1‑(2‑氯乙基)‑4‑[3‑(三氟甲基)苯基]哌
嗪二盐酸盐、碱和催化剂的摩尔比为1.1:1.0:2.0:0.01，反应完成后过滤，滤液减压浓缩，
残留物溶解到1.0L甲醇中，加入10wt％氢氧化钠水溶液，室温搅拌4小时，减压浓缩除掉甲
醇，残留物用浓盐酸调pH至5‑6，在5‑10℃搅拌2小时，抽滤，依次用冷水和异丙醇洗涤，干
燥，得到类白色固体产品2‑[2‑[4‑[3‑(三氟甲基)苯基]哌嗪‑1‑]乙胺基]苯甲酸，收率
84.9％。
嗪二盐酸盐、碱和催化剂的摩尔比为1.1:1.0:2.0:0.01，反应完成后过滤，滤液减压浓缩，
残留物溶解到1.0L甲醇中，加入10wt％氢氧化钠水溶液，室温搅拌4小时，减压浓缩除掉甲
醇，残留物用浓盐酸调pH至5‑6，在5‑10℃搅拌2小时，抽滤，依次用冷水和异丙醇洗涤，干
燥，得到类白色固体产品2‑[2‑[4‑[3‑(三氟甲基)苯基]哌嗪‑1‑]乙胺基]苯甲酸，收率
84.9％。
[0043] 2‑[2‑[4‑[3‑(三氟甲基)苯基]哌嗪‑1‑]乙胺基]苯甲酸溶解到有机溶剂二氧六环中，依次加入有机碱三乙胺和叠氮磷酸二苯酯，2‑[2‑[4‑[3‑(三氟甲基)苯基]哌嗪‑1‑]乙
胺基]苯甲酸、叠氮磷酸二苯酯和有机碱的摩尔比为1.0:1.05:2.0，反应混合物室温下搅拌
3小时，然后加热至回流反应6小时，减压浓缩除掉反应溶剂，加入5wt％氢氧化钠水溶液和
乙酸乙酯，分液，有机相用无水硫酸钠干燥浓缩，所得残留物用乙醇重结晶得到目标物氟班
色林，收率72.4％。
胺基]苯甲酸、叠氮磷酸二苯酯和有机碱的摩尔比为1.0:1.05:2.0，反应混合物室温下搅拌
3小时，然后加热至回流反应6小时，减压浓缩除掉反应溶剂，加入5wt％氢氧化钠水溶液和
乙酸乙酯，分液，有机相用无水硫酸钠干燥浓缩，所得残留物用乙醇重结晶得到目标物氟班
色林，收率72.4％。
[0044] 实施例2
[0045] 氨茴酸甲酯、1‑(2‑氯乙基)‑4‑[3‑(三氟甲基)苯基]哌嗪二盐酸盐、二异丙基乙胺和催化剂碘化钠在N,N‑二甲基甲酰胺中回流48小时，氨茴酸甲酯、1‑(2‑氯乙基)‑4‑[3‑(三
氟甲基)苯基]哌嗪二盐酸盐、碱和催化剂的摩尔比为1.2:1.0:1.9:0.007，反应完成后过
滤，滤液减压浓缩，残留物溶解到1.0L甲醇中，加入10wt％氢氧化钠水溶液，室温搅拌4小
时，减压浓缩除掉甲醇，残留物用浓盐酸调pH至5‑6，在5‑10℃搅拌2小时，抽滤，依次用冷水
和异丙醇洗涤，干燥，得到类白色固体产品2‑[2‑[4‑[3‑(三氟甲基)苯基]哌嗪‑1‑]乙胺基]
苯甲酸，收率81.5％。
氟甲基)苯基]哌嗪二盐酸盐、碱和催化剂的摩尔比为1.2:1.0:1.9:0.007，反应完成后过
滤，滤液减压浓缩，残留物溶解到1.0L甲醇中，加入10wt％氢氧化钠水溶液，室温搅拌4小
时，减压浓缩除掉甲醇，残留物用浓盐酸调pH至5‑6，在5‑10℃搅拌2小时，抽滤，依次用冷水
和异丙醇洗涤，干燥，得到类白色固体产品2‑[2‑[4‑[3‑(三氟甲基)苯基]哌嗪‑1‑]乙胺基]
苯甲酸，收率81.5％。
[0046] 2‑[2‑[4‑[3‑(三氟甲基)苯基]哌嗪‑1‑]乙胺基]苯甲酸溶解到有机溶剂甲苯中，依次加入有机碱二异丙基乙胺和叠氮磷酸二苯酯，2‑[2‑[4‑[3‑(三氟甲基)苯基]哌嗪‑1‑]
乙胺基]苯甲酸、叠氮磷酸二苯酯和有机碱的摩尔比为1.0:1.1:2.5，反应混合物室温下搅
拌3小时，然后加热至回流反应6小时，减压浓缩除掉反应溶剂，加入5wt％氢氧化钠水溶液
和乙酸乙酯，分液，有机相用无水硫酸钠干燥浓缩，所得残留物用乙醇重结晶得到目标物氟
班色林，收率71.7％。
乙胺基]苯甲酸、叠氮磷酸二苯酯和有机碱的摩尔比为1.0:1.1:2.5，反应混合物室温下搅
拌3小时，然后加热至回流反应6小时，减压浓缩除掉反应溶剂，加入5wt％氢氧化钠水溶液
和乙酸乙酯，分液，有机相用无水硫酸钠干燥浓缩，所得残留物用乙醇重结晶得到目标物氟
班色林，收率71.7％。
[0047] 实施例3
[0048] 氨茴酸甲酯、1‑(2‑氯乙基)‑4‑[3‑(三氟甲基)苯基]哌嗪二盐酸盐、三乙胺和催化剂四丁基碘化胺在N,N‑二甲基甲酰胺中回流48小时，氨茴酸甲酯、1‑(2‑氯乙基)‑4‑[3‑(三
氟甲基)苯基]哌嗪二盐酸盐、碱和催化剂的摩尔比为1.0:1.0:2.1:0.02，反应完成后过滤，
滤液减压浓缩，残留物溶解到1.0L甲醇中，加入10wt％氢氧化钠水溶液，室温搅拌4小时，减
压浓缩除掉甲醇，残留物用浓盐酸调pH至5‑6，在5‑10℃搅拌2小时，抽滤，依次用冷水和异
丙醇洗涤，干燥，得到类白色固体产品2‑[2‑[4‑[3‑(三氟甲基)苯基]哌嗪‑1‑]乙胺基]苯甲
酸，收率75.9％。
氟甲基)苯基]哌嗪二盐酸盐、碱和催化剂的摩尔比为1.0:1.0:2.1:0.02，反应完成后过滤，
滤液减压浓缩，残留物溶解到1.0L甲醇中，加入10wt％氢氧化钠水溶液，室温搅拌4小时，减
压浓缩除掉甲醇，残留物用浓盐酸调pH至5‑6，在5‑10℃搅拌2小时，抽滤，依次用冷水和异
丙醇洗涤，干燥，得到类白色固体产品2‑[2‑[4‑[3‑(三氟甲基)苯基]哌嗪‑1‑]乙胺基]苯甲
酸，收率75.9％。
[0049] 2‑[2‑[4‑[3‑(三氟甲基)苯基]哌嗪‑1‑]乙胺基]苯甲酸溶解到有机溶剂二甲亚砜中，依次加入有机碱二氮杂二环和叠氮磷酸二苯酯，2‑[2‑[4‑[3‑(三氟甲基)苯基]哌嗪‑
1‑]乙胺基]苯甲酸、叠氮磷酸二苯酯和有机碱的摩尔比为1.0:1.2:1.5，反应混合物室温下
搅拌3小时，然后加热至回流反应6小时，减压浓缩除掉反应溶剂，加入5wt％氢氧化钠水溶
液和乙酸乙酯，分液，有机相用无水硫酸钠干燥浓缩，所得残留物用乙醇重结晶得到目标物
氟班色林，收率69.4％。
1‑]乙胺基]苯甲酸、叠氮磷酸二苯酯和有机碱的摩尔比为1.0:1.2:1.5，反应混合物室温下
搅拌3小时，然后加热至回流反应6小时，减压浓缩除掉反应溶剂，加入5wt％氢氧化钠水溶
液和乙酸乙酯，分液，有机相用无水硫酸钠干燥浓缩，所得残留物用乙醇重结晶得到目标物
氟班色林，收率69.4％。
[0050] 实施例4
[0051] 氨茴酸甲酯、1‑(2‑氯乙基)‑4‑[3‑(三氟甲基)苯基]哌嗪二盐酸盐、碳酸钠和催化剂碘化钾在N,N‑二甲基甲酰胺中回流48小时，氨茴酸甲酯、1‑(2‑氯乙基)‑4‑[3‑(三氟甲
基)苯基]哌嗪二盐酸盐、碱和催化剂的摩尔比为1.15:1.0:2.0:0.005，反应完成后过滤，滤
液减压浓缩，残留物溶解到1.0L甲醇中，加入10wt％氢氧化钠水溶液，室温搅拌4小时，减压
浓缩除掉甲醇，残留物用浓盐酸调pH至5‑6，在5‑10℃搅拌2小时，抽滤，依次用冷水和异丙
醇洗涤，干燥，得到类白色固体产品2‑[2‑[4‑[3‑(三氟甲基)苯基]哌嗪‑1‑]乙胺基]苯甲
酸，收率79.9％。
基)苯基]哌嗪二盐酸盐、碱和催化剂的摩尔比为1.15:1.0:2.0:0.005，反应完成后过滤，滤
液减压浓缩，残留物溶解到1.0L甲醇中，加入10wt％氢氧化钠水溶液，室温搅拌4小时，减压
浓缩除掉甲醇，残留物用浓盐酸调pH至5‑6，在5‑10℃搅拌2小时，抽滤，依次用冷水和异丙
醇洗涤，干燥，得到类白色固体产品2‑[2‑[4‑[3‑(三氟甲基)苯基]哌嗪‑1‑]乙胺基]苯甲
酸，收率79.9％。
[0052] 2‑[2‑[4‑[3‑(三氟甲基)苯基]哌嗪‑1‑]乙胺基]苯甲酸溶解到有机溶剂N,N‑二甲基甲酰胺中，依次加入有机碱N‑甲基吗啉和叠氮磷酸二苯酯，2‑[2‑[4‑[3‑(三氟甲基)苯
基]哌嗪‑1‑]乙胺基]苯甲酸、叠氮磷酸二苯酯和有机碱的摩尔比为1.0:1.0:3.0，反应混合
物室温下搅拌3小时，然后加热至回流反应6小时，减压浓缩除掉反应溶剂，加入5wt％氢氧
化钠水溶液和乙酸乙酯，分液，有机相用无水硫酸钠干燥浓缩，所得残留物用乙醇重结晶得
到目标物氟班色林，收率70.5％。
基]哌嗪‑1‑]乙胺基]苯甲酸、叠氮磷酸二苯酯和有机碱的摩尔比为1.0:1.0:3.0，反应混合
物室温下搅拌3小时，然后加热至回流反应6小时，减压浓缩除掉反应溶剂，加入5wt％氢氧
化钠水溶液和乙酸乙酯，分液，有机相用无水硫酸钠干燥浓缩，所得残留物用乙醇重结晶得
到目标物氟班色林，收率70.5％。
[0053] 本发明不局限于上述实施方式，任何人应得知在本发明的启示下作出的结构变化，凡是与本发明具有相同或相近的技术方案，均落入本发明的保护范围之内。
[0054] 本发明未详细描述的技术、形状、构造部分均为公知技术。