喹唑啉衍生物及其应用

摘要

本发明涉及化学医药领域，尤其涉及喹唑啉衍生物及其应用，具体结构如式I所示，该系列其具有良好的σ1受体亲和力和选择性，是σ1受体的强选择性抑制剂，

权利要求

1.式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐：其中，n1为1‑6的整数；n2为1‑5的整数；

W为C或S；

R3为取代或未取代的C1‑10烷基，取代或未取代的C5‑10芳基，所述的取代基选自卤素、羟基、硝基、C1‑10烷氧基；

R2为羟基，双键氧基，取代或未取代的C1‑10烷基，所述的取代基选自卤素、羟基、硝基、C1‑10烷氧基；

R1为氢，双键氧基，取代或未取代的C1‑10烷基，取代或未取代的C2‑10烯基，取代或未取代的C3‑10环烷基，取代或未取代的C1‑10烷氧基，取代或未取代的C5‑10芳基，所述的取代基选自卤素、羟基、硝基、C1‑10烷氧基；

或，R1和R2形成

2.根据权利要求1所述式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3为甲基，C1‑C5的卤代烷基，取代或未取代的苯基，所述的取代基为卤素；R2为羟基，双键氧基、C1‑5的直链或支链烷基；R1为氢，C1‑5的直链或支链烷基，C2‑5的烯基，双键氧基、C3‑C5的环烷基，C1‑10烷氧基，C1‑C5的卤代烷基，取代或未取代的苯基，所述的取代基为卤素；或，R1或R2形成

3.根据权利要求1或2所述的式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，W为S时，R1、R2为双键氧基。

4.根据权利要求1或2所述的式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，n1为3的整数，n2为2～3的整数；W为C；R3为甲基或C1‑C5的卤代烷基；R2为羟基；R1为氢、C1‑5的直链或支链烷基、C2‑5的烯基、C3‑C5的环烷基、C1‑C5的卤代烷基、苯基或卤代苯基。

5.根据权利要求2所述的式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的C1‑C5的卤代烷基为C1‑C5的氟代烷基、C1‑C5的氯代烷基、C1‑C5的溴代烷基、C1‑C5的碘代烷基；所述的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基；C3‑C5的环烷基选自环丙基，环丁基、环戊基。

6.根据权利要求2所述的式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的C1‑5的直链或支链烷基为甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基。

7.根据权利要求2所述的式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的取代苯基为氯代苯基，氟代苯基、溴代苯基；所述的C2‑5的烯基为乙烯基、丙烯基、丁烯基。

8.根据权利要求5所述的式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的C1‑C5的氟代烷基选自三氟甲基，二氟甲基。

9.根据权利要求4所述的式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的C1‑C5的卤代烷基为C1‑C5的氟代烷基、C1‑C5的氯代烷基、C1‑C5的溴代烷基、C1‑C5的碘代烷基；所述的C3‑C5的环烷基选自环丙基，环丁基、环戊基。

10.根据权利要求4所述的式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的C1‑5的直链或支链烷基为甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基。

11.根据权利要求4所述的式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的卤代苯基为氯代苯基，氟代苯基、溴代苯基；所述的C2‑5的烯基为乙烯基、丙烯基、丁烯基。

12.根据权利要求9所述的式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的C1‑C5的氟代烷基选自三氟甲基，二氟甲基。

13.根据权利要求1所述的式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，式I为如下结构：

其中，n1为2‑5的整数；n2为1‑4的整数；

R3为甲基，氯苯基，二氟甲基，三氟甲基；

W为C时，R2为羟基，双键氧基或甲基；R1为氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、乙烯基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、二氟甲基、苯基或氯代苯基；或，R1和R2形成

当W为S，R1、R2同时为双键氧基。

14.如权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，选自如下所示任意一个化合物或其药学可接受的盐：

1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉)‑4‑基)氧)丙基)‑4‑苯基哌啶‑4‑醇；

1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4基)氧)丙基)‑4‑(4‑氯苯基)哌啶‑4‑醇；

4‑甲基‑1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)哌啶‑4‑醇；

1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)‑4‑(三氟甲基)哌啶‑4‑醇；

1‑(3‑((2‑(二氟甲基)喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)‑4‑甲基哌啶‑4‑醇；

1‑(3‑((2‑(二氟甲基)喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)‑4‑(三氟甲基)哌啶‑4‑醇；

1‑(2‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)乙基)‑4‑苯基哌啶‑4‑醇；

4‑甲基‑1‑(2‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)乙基)哌啶‑4‑醇；

1‑(2‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)乙基)‑4‑(三氟甲基)哌啶‑4‑醇；

4‑异丙基‑1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)哌啶‑4‑醇；

4‑(叔丁基)‑1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)哌啶‑4‑醇；

1‑(2‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)乙基)‑3‑苯基吡咯烷‑3‑醇；

1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)‑3‑苯基吡咯烷‑3‑醇；

1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)吡咯烷‑3‑醇；

3‑甲基‑1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)吡咯烷‑3‑醇；

1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)‑3‑(三氟甲基)吡咯烷‑3‑醇；

1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)‑3‑乙烯基吡咯烷‑3‑醇；

4‑(3‑(3‑甲氧基‑3‑甲基吡咯烷‑1‑基)丙氧基)‑2‑甲基喹唑啉；

3‑环丙基‑1‑(2‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)乙基)吡咯烷‑3‑醇；

3‑甲基‑1‑(2‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)乙基)吡咯烷‑3‑醇；

1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)‑3‑苯基氮杂环丁烷‑3‑醇；

1‑(2‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)乙基)‑3‑苯基氮杂环丁烷‑3‑醇；

1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)哌啶‑4‑酮；

8‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)‑1,4‑二氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷；

4‑(2‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)乙基)硫代吗啉1,1‑二氧化物；

1‑(2‑((2‑(4‑氯苯基)喹唑啉‑4‑基)氧基)乙基)哌啶‑4‑醇。

15.一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的权利要求1～14中任一项所述的式I所示的化合物或其可药用的盐和医学上可接受的载体。

16.如权利要求1～14中任一项所述的式I所示的化合物或其可药用的盐或如权利要求

15所述的药物组合物在制备治疗和预防sigma受体相关疾病的药物中的用途。

17.如权利要求16所述的用途，其特征在于，所述sigma受体相关疾病为疼痛。

18.如权利要求17所述的用途，其特征在于，所述疼痛为神经性疼痛或炎性疼痛、术后疼痛、癌症疼痛，烧伤疼痛，幻肢疼痛。

19.如权利要求18所述的用途，其特征在于，所述神经性疼痛是三叉神经痛。

20.如权利要求18所述的用途，其特征在于，所述炎性疼痛是骨关节炎疼痛。

说明书

喹唑啉衍生物及其应用

[0001] 本申请要求2020年3月23日向中国国家知识产权局提交的专利申请号为202010206708.8，发明名称为“喹唑啉衍生物及其应用”的在先申请的优先权。所述在先申
请的全文通过引用的方式结合于本申请中。

技术领域

[0002] 本发明涉及化学医药领域，尤其涉及一种喹唑啉衍生物及其制药应用。

背景技术

[0003] Sigma‑1受体(σ1受体)是近年来新兴的药物靶点，是多种特异中枢神经类药物的结合蛋白，其作为受体型分子伴侣发挥生理功能。在中枢神经系统中sigma‑1受体主要生理
功能包括镇痛、保护神经、调节认知、改善药物成瘾及运动障碍等，而外周sigma‑1受体参与
调节机体免疫功能。

[0004] σ1受体在中枢神经系统与外周神经均有高度表达，中枢神经中主要分布于细胞膜，内质网(ER)膜和线粒体膜，而在外周神经系统中主要分布于淋巴组织、肺脏、肝脏、肾
脏、胰脏、脾脏、肾上腺以及心脏等组织。

[0005] Sigma受体与阿片受体无同源性，存在σ1和σ2两种亚型。他们与配体结合方式十分独特：σ1受体对右旋类药物的亲和力要强于左旋类药物；σ2受体对左旋类药物的亲和力要
高于对右旋类药物。SKF10047对σ1位点具有纳摩尔的亲和力，对σ2位点具有微摩尔的亲和
力。

[0006] sigma‑1受体(σ1受体)于1996年被成功克隆，为29‑kDa的单链蛋白，含有223个氨基酸残基，相对分子量为26000.Sigma‑1受体蛋白的活性结合位点主要是在氨基酸116到氨
基酸223这一氨基酸链上，长链C‑端的疏水性部分常与两个疏水的跨膜部分中的一个或两
个共同结合sigma‑1受体配体。

[0007] σ1是一种配体调节型蛋白分子伴侣，通过与NMDA以及阿片受体相互作用来发挥其分子伴侣的作用。在正常生理条件下，sigma‑1受体以非活性状态存在于线粒体相关的内质
网膜，与另一个分子伴侣葡萄糖调节蛋白78(GRP78)又称免疫球蛋白重链结合蛋白(Bip)形
成Ca2+敏感复合物。病理状态下，σ1和Bip分离，游离到细胞质和细胞膜，和其他蛋白结合，
2+
参与调节多种生理功能。当ER中Ca 浓度降低或特异性激动剂作用于σ1受体时，σ1受体与
Bip分离并激活，再分布至细胞膜脂质筏，调节离子通道、蛋白激酶以及G蛋白偶联受体
(GPCR),启动多条下游信号转导通路。Sigma‑1受体可能通过以下机制发挥其生理作用：σ1
受体与Bip分离后，即变为激动状态，发生再分布，并与IP3受体结合，稳定IP3受体，引起胞
2+
内Ca 通过电压门控离子通道进入线粒体，启动线粒体内三羧酸循环，促进细胞新陈代谢，
从而产生神经保护及轴突生长促进作用。

[0008] sigma‑1受体(σ1受体)的生理功能主要包括镇痛、保护神经、调节认知、改善药物上瘾及运动障碍。从σ受体的生物和功能研究来看，已经有证据表明σ受体配体可能用于治
疗精神疾病(如精神分裂症、抑郁症、焦虑症等)和神经类疾病(如阿尔茨海默症、疼痛等)以
及诸如张力障碍和迟发性运动障碍等的运动失调，与亨延顿舞蹈病或图雷特综合症相关的
运动障碍以及帕金森病。已经报道了已知的σ受体配体林卡唑在临床上显示了治疗精神病
方面的效果。σ结合位点对诸如SKF10047，(+)‑环唑辛和(+)‑戊唑辛等的某些鸦片剂，苯并
吗啡烷的右旋异构体和诸如氟哌啶醇等的某些发作性睡病药具有优先的亲和力。

[0009] 当前，现有技术公开了不同的σ受体的配体。其中专利公开了sigma受体类似物的结构及CNS相关疾病用途；然而这些结构与本专利结构并不一样。

[0010] 考虑到σ受体拮抗剂或激动剂在痛疼、精神等CNS领域的潜在应用，因此，寻找对σ1受体具有有效的和选择性的药理活性并具有良好“可药用性”的化合物对临床应用具有重
要意义，所述可药用性即与给药、分布、代谢和排泄相关的良好的药物性质。

发明内容

[0011] 本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一，为此，本发明的一个目的在于，提出一种喹唑啉化合物，其具有良好的σ1受体亲和力和选择性，是σ1受体的强选择性
抑制剂。

[0012] 一方面，本发明涉及式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，或溶剂化物：

[0013]

[0014] 其中，n1为1‑6的整数；n2为1‑5的整数；

[0015] W为C或S；

[0016] R3为取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，所述的取代基选自卤素、羟基、硝基、烷氧基；

[0017] R2为羟基，双键氧基，取代或未取代的烷基，所述的取代基选自卤素、羟基、硝基、烷氧基；

[0018] R1为氢，双键氧基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的芳基，所述的取代基选自卤素、羟基、硝
基、烷氧基；

[0019] 或，R1和R2形成

[0020] 优选，所述烷基为C1‑10的烷基，更优选为C1‑5的烷基；

[0021] 优选，所述芳基为C5‑10的芳基，更优选为苯基；

[0022] 优选，所述烯基为C2‑10的烯基，更优选为C2‑5的烯基；

[0023] 优选，所述环烷基为C3‑10的环烷基，更优选为C3‑5的环烷基；

[0024] 优选，所述烷氧基是C1‑10的烷氧基，更优选为C1‑5的烷氧基；

[0025] 优选，当W为S时，R1、R2同时为双键氧基；

[0026] 优选，n1为2～4的整数；

[0027] 优选，n2为2～3的整数。

[0028] 在本发明的一个优选实施方式中，所述式I化合物，或其药学上可接受的盐，或溶剂化物，其中，n1为1‑6的整数；n2为1‑5的整数；

[0029] W为C或S；

[0030] R3为甲基；取代或未取代的苯基，所述的取代基为卤素；C1‑C5的卤代烷基；

[0031] R2为羟基；双键氧基；C1‑5的直链或支链烷基；

[0032] R1为氢；C1‑5的直链或支链烷基；C2‑5的烯基；C3‑C5的环烷基；烷氧基；C1‑C5的卤代烷基；取代或未取代的苯基，所述的取代基为卤素；双键氧基；

[0033] 或，R1和R2形成

[0034] 优选，n1为3，n2为2～3的整数；

[0035] 优选，W为C；

[0036] 优选，R3为甲基或C1‑C5的卤代烷基；

[0037] 优选，R2为羟基；

[0038] 优选，R1为氢、C1‑5的直链或支链烷基、C2‑5的烯基、C3‑C5的环烷基、C1‑C5的卤代烷基、苯基或卤代苯基；

[0039] 优选，W为S时，R1、R2同时为双键氧基。

[0040] 进一步的，所述的C1‑C5的卤代烷基选自C1‑C5的氟代烷基、C1‑C5的氯代烷基、C1‑C5的溴代烷基、C1‑C5的碘代烷基。

[0041] 进一步的，所述的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基。

[0042] 进一步的，所述C3‑C5的环烷基选自环丙基，环丁基、环戊基。

[0043] 进一步的，所述的C1‑5的直链或支链烷基选自甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基。

[0044] 进一步的，所述的取代苯基为氯代苯基，氟代苯基、溴代苯基。

[0045] 进一步的，所述的C2‑5的烯基选自乙烯基、丙烯基、丁烯基。

[0046] 进一步的，所述的C1‑C5的氟代烷基选自三氟甲基，二氟甲基。

[0047] 在本发明的一个优选实施方式中，所述式I化合物，或其药学上可接受的盐，或溶剂化物为如下结构：

[0048]

[0049] 其中，n1为2‑5的整数；n2为1‑4的整数；

[0050] R3为甲基，氯苯基，二氟甲基，三氟甲基；

[0051] W为C时，R2为羟基，双键氧基或甲基；R1为氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、乙烯基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、二氟甲基、苯基或氯代苯基；
或，R1和R2形成

[0052] W为S时，R1、R2同时为双键氧基。

[0053] 更进一步的，任一所述的式I所示的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，选自如下所示任意一个化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物：

[0054] 1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉)‑4‑基)氧)丙基)‑4‑苯基哌啶‑4‑醇；

[0055] 1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4基)氧)丙基)‑4‑(4‑氯苯基)哌啶‑4‑醇；

[0056] 4‑甲基‑1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)哌啶‑4‑醇；

[0057] 1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)‑4‑(三氟甲基)哌啶‑4‑醇；

[0058] 1‑(3‑((2‑(二氟甲基)喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)‑4‑甲基哌啶‑4‑醇；

[0059] 1‑(3‑((2‑(二氟甲基)喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)‑4‑(三氟甲基)哌啶‑4‑醇；

[0060] 1‑(2‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)乙基)‑4‑苯基哌啶‑4‑醇；

[0061] 4‑甲基‑1‑(2‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)乙基)哌啶‑4‑醇；

[0062] 1‑(2‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)乙基)‑4‑(三氟甲基)哌啶‑4‑醇；

[0063] 4‑异丙基‑1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)哌啶‑4‑醇；

[0064] 4‑(叔丁基)‑1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)哌啶‑4‑醇；

[0065] 1‑(2‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)乙基)‑3‑苯基吡咯烷‑3‑醇；

[0066] 1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)‑3‑苯基吡咯烷‑3‑醇；

[0067] 1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)吡咯烷‑3‑醇；

[0068] 3‑甲基‑1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)吡咯烷‑3‑醇；

[0069] 1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)‑3‑(三氟甲基)吡咯烷‑3‑醇；

[0070] 1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)‑3‑乙烯基吡咯烷‑3‑醇；

[0071] 4‑(3‑(3‑甲氧基‑3‑甲基吡咯烷‑1‑基)丙氧基)‑2‑甲基喹唑啉；

[0072] 3‑环丙基‑1‑(2‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)乙基)吡咯烷‑3‑醇；

[0073] 3‑甲基‑1‑(2‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)乙基)吡咯烷‑3‑醇；

[0074] 1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)‑3‑苯基氮杂环丁烷‑3‑醇；

[0075] 1‑(2‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)乙基)‑3‑苯基氮杂环丁烷‑3‑醇；

[0076] 1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)哌啶‑4‑酮；

[0077] 8‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)‑1,4‑二氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷；

[0078] 4‑(2‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)乙基)硫代吗啉1,1‑二氧化物；

[0079] 1‑(2‑((2‑(4‑氯苯基)喹唑啉‑4‑基)氧基)乙基)哌啶‑4‑醇。

[0080] 另一方面，本发明提供一种药物组合物，包含治疗有效量的所述的式I所示的化合物或其可药用的盐和医学上可接受的载体。

[0081] 另一方面，本发明提供一种式I所述化合物及其药物组合物在制备治疗和预防sigma受体相关疾病或疾病状态的药物中的用途。进一步的，所述sigma受体相关疾病或疾
病状态为疼痛，优选神经性疼痛或炎性疼痛、术后疼痛、癌症疼痛，三叉神经痛，骨关节炎疼
痛，烧伤疼痛，幻肢疼痛。

[0082] 在本发明中：

[0083] 术语“任选”、“任选地”或“任选存在”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况和不出现的情况。例如，“任选存在的
键”是指该键可以存在或可以不存在，并且该描述包括单键、双键或三键等。

[0084] 术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。应当理解，术语“包含”可以涵盖封闭式的含义，即“由……组成”。

[0085] 像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物或者像实施例中特定的实例、子类。应了解术语“任选取代的”与术语“取
代或未取代的”可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原
子被特定取代基所取代。除非其他方面表明，任选取代的基团可以在该基团各个可取代的
位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自特定基团的一个或多个取代基
所取代时，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。

[0086] 另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“分别独立地为”应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体
选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间
互相不影响。

[0087] 在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语
“C1‑C5烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基。烷基基团的实例包括
但不限于甲基(Me、‑CH3)，乙基(Et、‑CH2CH3)，正丙基(n‑Pr、‑CH2CH2CH3)、异丙基(i‑Pr、‑CH
(CH3)2)，正丁基(n‑Bu、‑CH2CH2CH2CH3)、异丁基(i‑Bu、‑CH2CH(CH3)2)、仲丁基(s‑Bu、‑CH
(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t‑Bu、‑C(CH3)3)、正戊基(‑CH2CH2CH2CH2CH3)、2‑戊基(‑CH(CH3)
CH2CH2CH3)、3‑戊基(‑CH(CH2CH3)2)、2‑甲基‑2‑丁基(‑C(CH3)2CH2CH3)、3‑甲基‑2‑丁基(‑CH
(CH3)CH(CH3)2)、3‑甲基‑1‑丁基(‑CH2CH2CH(CH3)2)、2‑甲基‑1‑丁基(‑CH2CH(CH3)CH2CH3)等。

[0088] 本文列举的范围(如数值范围)可以涵盖其范围中的每一个值以及由各个值形成的各个亚范围。因此，例如表述“n2为0～3之间的任意一个整数”包括例如0～2的任意一个
整数、2～3的任意一个整数等，例如1、2、3。

[0089] 表述“一个或多个”可以表示1、2、3、4、5、6个或更多个。

[0090] 术语“氢(H)”表示单个氢原子。这样的原子团可以与其他基团连接，譬如与氧原子相连，形成羟基基团。

[0091] 术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

[0092] 术语“烷基”是指饱和的烃基，包括直链烷基、分支链烷基。

[0093] 术语“芳基”指单环，环成员为环碳原子，环系中共享(4n+2)个π电子(其中n是正整数)以符合休克尔规则。

[0094] 术语“烯基”是指具有至少一个双键的一价直链或支链烃基。

[0095] 术语“环烷基”是指饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但非芳香族的单环烃基，所述环为3‑20元环，其具有单个连接点与化合物的其余部分相连接。

[0096] 术语“烷氧基”是指‑O‑R基团，其中R为烷基。

[0097] 双键氧基为

[0098] 术语“药学上可接受的盐”包括从适合的无机酸以及有机酸衍生而来的那些盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是氨基与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸
等，或者与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等形成的盐，或者
通过使用诸如离子交换等本领域的其他方法形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸
盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑
酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、
富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、氢碘酸盐、2‑羟基乙磺酸
盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2‑萘磺酸
盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3‑苯基丙酸
盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺
酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。

[0099] 本发明有益的技术效果

[0100] 本发明提供的化合物为一种具有喹唑啉结构的sigma‑1受体抑制剂，对sigma‑1受体具有药理活性以及受体选择性，以及这些化合物的制备方法、及其在中枢神经疾病治疗、
预防之用途。该系列化合物具有较好的sigma‑1受体抑制活性，且与吗啡联合使用，可以显
著提高吗啡的增效作用，且对福尔马林模型诱导的I‑相与II‑相疼痛均有效。

附图说明

[0101] 图1实施例5化合物(EP0023‑C054)福尔马林镇痛实验对I相疼痛的抑制效果图

[0102] 图2实施例5化合物(EP0023‑C054)福尔马林镇痛实验对II相疼痛的抑制效果图

具体实施方式

[0103] 下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。除非另外指明，本文所指的比例、百分比等均以重量计。

[0104] 合成的一般方案:

[0105] 下面的实施例只是以说明为目的而不作为本发明的限制。

[0106] 合成方案1：本发明化合物可通过环化反应、以及取代反应获得

[0107] 反应式1

[0108]

[0109] 术语“药理学工具”指本发明化合物的性质，通过该性质，所述化合物是σ受体的高选择性配体，其表明本发明所述的式I的化合物可以被用作测试作为σ配体的其它化合物，
例如放射性配体被替换，并且还可以被用作建立与σ受体相关的生理学活性的模型。

[0110] 本发明还提供对患者给药的药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物、其药物可接受的盐、衍生物、前药或立体异构体和药物可接受的载体、辅剂或介质。

[0111] 在优选实施方案中，药物组合物为固体或液体的口服形式。用于口服给药的合适剂型可以是片剂、胶囊、糖浆或溶液，并且可以含有本领域已知的常规赋形剂，如结合剂，例
如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯酮；充填剂，例如乳糖、蔗糖、玉米
淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡
咯酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；或药物可接受的湿润剂，例如十二烷基硫酸钠。

[0112] 固体口服组合物可通过混合、充填、压片的常规方法制备。重复混合操作可用于将活性剂分布在那些使用大量填充剂的组合物的各处。这类操作在本领域中是常规的。片剂
可例如由湿法或干法制粒制备，根据在通常药物实践中公知的方法任选地包有包衣，尤其
是使用肠溶衣进行包被。

[0113] 药物组合物还可以适于胃肠道外给药，如以合适的单位剂型存在的无菌溶液、混悬液或低压冻干产品。可以使用适当的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。

[0114] 采用诸如在西班牙和美国药典及类似参考文件中所描述或指出的标准方法制备所提及的制剂。

[0115] 本发明所述化合物或组合物的给药可以以任何合适的方法进行，例如静脉注射、口服制剂、腹膜内和静脉内给药。因为方便患者及待治疗疾病的慢性特点，所以优选口服给
药。

[0116] 通常本发明化合物的有效给药量取决于所选化合物的相对有效性、所治疗病症的严重度及患者的体重。然而，活性化合物通常以0.1‑1000mg/kg/天的总日剂量每天一次或
数次给药，例如每天1、2、3或4次给药。

[0117] 本发明的化合物和组合物可与其它药物一起使用以提供联合治疗。所述其它药物可以形成同一组合物的一部分，或作为同时或不同时给药的单独的组合物。

[0118] 给出以下实施例仅仅是为了进一步解释本发明，它们不应被视为限制本发明的范围。

[0119] 下面的实施例只是以说明为目的而不作为本发明的限制。

[0120] 合成方案1：

[0121] 实施例1‑26的化合物可通过本合成方案获得

[0122]

[0123] 实施例1：1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉)‑4‑基)氧)丙基)‑4‑苯基哌啶‑4‑醇盐酸盐EP0023‑C036

[0124] 步骤1. 4‑(3‑氯丙氧)‑2甲基喹唑啉的合成

[0125]

[0126] 将4‑羟基‑2‑甲基喹唑啉(2.0g，12.49mmol)、1‑溴‑3氯丙烷(5.90g，37.47mmol)和K2CO3(3.45g，24.98mmol)，溶于DMF(10.0mL)中，60℃下搅拌反应12h；反应液经TLC检测无明
显原料剩余，加入水(80mL)淬灭，EA萃取(80mLx3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(80mLx3)，
有机相无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经柱层析(PE/EA＝10/1)得2.4g白色固体4‑(3‑氯丙
氧)‑2甲基喹唑啉(S1RA‑012‑C003‑A，收率：81.2％)。

[0127] 步骤2. 1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4基)氧)丙基)‑4‑苯基哌啶‑4‑醇的合成

[0128]

[0129] 将4‑(3‑氯丙氧)‑2甲基喹唑啉(S1RA‑012‑C003‑A，150.0mg，0.64mmol)、4‑苯基‑4‑羟基哌啶(126mg，0.71mmol)、KI(10mg，0.06mmol)和K2CO3(177mg，1.28mmol)，溶于DMF
(4.0mL)中，70℃下搅拌反应8h；反应液经TLC检测无明显原料剩余，加入50mL水淬灭，EA萃
取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(30mLx3)，EA有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得
粗品，经柱层析(DCM/MeOH＝20/1)得1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4基)氧)丙基)‑4‑苯基哌啶‑4‑
醇(EP0023‑C036‑A，120.0mg，收率：49.7％)。

[0130] 步骤3 1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4基)氧)丙基)‑4‑苯基哌啶‑4‑醇盐酸盐的合成

[0131]

[0132] 将1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4基)氧)丙基)‑4‑苯基哌啶‑4‑醇(EP0023‑C036‑A，120.0mg，0.32mmol)溶于DCM(5mL)中，然后加入的HCL/EA(1.0mL)溶液，真空干燥2小时，得
到1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4基)氧)丙基)‑4‑苯基哌啶‑4‑醇盐酸盐(EP0023‑C036，130mg，收
率：98.9％)

[0133] 1H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ8.37(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(t,J＝7.7Hz,1H),7.80(t,J＝7.0Hz,2H),7.54(d,J＝7.6Hz,2H),7.38(t,J＝7.5Hz,2H),7.30(d,J＝7.2Hz,
1H),4.41(t,J＝6.4Hz,2H),3.61(d,J＝13.3Hz,2H),3.54–3.35(m,4H),3.06(s,3H),2.59–
+
2.30(m,4H),2.05(s,1H),1.99(d,J＝6.8Hz,1H).MS(ESI)m/z 378.2([M+H]).

[0134] 实施例2：1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4基)氧)丙基)‑4‑(4‑氯苯基)哌啶‑4‑醇盐酸盐NH100552

[0135] 将4‑苯基‑4‑羟基哌啶换成4‑(4‑氯苯基)‑4‑羟基哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物

[0136]

[0137] 1H NMR(400MHz,Methanol‑d4)1H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ：δ8.36(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),8.06(td,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.83–7.74(m,2H),7.61–7.48(m,2H),7.42–
7.34(m,2H),4.40(t,J＝7.4Hz,2H),3.63–3.53(m,2H),3.53–3.35(m,4H),3.04(s,3H),
2.53–2.32(m,4H),1.97(d,J＝13.3Hz,2H).MS(ESI)m/z 412.2([M+H]+).

[0138] 实施例3：4‑甲基‑1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)哌啶‑4‑醇盐酸盐EP0023‑C059

[0139] 将4‑苯基‑4‑羟基哌啶换成4‑甲基‑4‑羟基哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物

[0140]

[0141] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ8.23(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.71(ddd,J＝8.5,7.1,1.5Hz,1H),7.60(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),7.43(ddd,J＝8.2,7.1,1.2Hz,1H),4.22–
4.11(m,2H),2.71–2.58(m,5H),2.53(t,J＝7.0Hz,2H),2.48–2.38(m,2H),1.99(p,J＝
+
7.0Hz,2H),1.73–1.58(m,4H),1.23(s,3H).MS(ESI)m/z 316.2([M+H]).

[0142] 实施例4：1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)‑4‑(三氟甲基)哌啶‑4‑醇盐酸盐EP0023‑C047将4‑苯基‑4‑羟基哌啶换成4‑三氟甲基‑4‑羟基哌啶，按实施例1的方法制备
目标化合物

[0143]

[0144] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ8.23(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.72(ddd,J＝8.5,7.1,1.6Hz,1H),7.61(dt,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.44(ddd,J＝8.2,7.1,1.2Hz,1H),4.23–
4.12(m,2H),2.88(s,2H),2.68(s,3H),2.57(s,2H),2.37(s,2H),2.10–1.84(m,6H),1.74
+
(s,2H).MS(ESI)m/z 370.2([M+H]).

[0145] 实施例5：1‑(3‑((2‑(二氟甲基)喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)‑4‑甲基哌啶‑4‑醇盐酸盐EP0023‑C054

[0146] 将4‑羟基‑2‑甲基喹唑啉与4‑苯基‑4‑羟基哌啶分别换成4‑羟基‑2‑(二氟甲基)‑喹唑啉与4‑甲基‑4‑羟基哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物

[0147]

[0148] 1H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ8.35(d,J＝8.1Hz,1H),8.11–7.99(m,2H),7.90–7.74(m,1H),6.74(t,J＝54.6Hz,1H),4.83(t,J＝6.0Hz,2H),3.76–3.34(m,6H),2.49(d,J
+
＝4.9Hz,2H),2.10–1.79(m,5H),1.36–1.30(m,4H).MS(ESI)m/z 352.2([M+H]).

[0149] 实施例6：1‑(3‑((2‑(二氟甲基)喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)‑4‑(三氟甲基)哌啶‑4‑醇盐酸盐NH100389

[0150] 将4‑羟基‑2‑甲基喹唑啉与4‑苯基‑4‑羟基哌啶分别换成4‑羟基‑2‑(二氟甲基)‑喹唑啉与4‑(三氟甲基)‑4‑羟基哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物

[0151]

[0152] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ8.20(d,J＝8.8Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.94–7.86(m,1H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),6.77(s,0.25H),6.63(s,0.51H),6.49(s,
0.26H),4.73(t,J＝6.5Hz,2H),2.87(d,J＝11.4Hz,2H),2.68–2.58(m,2H),2.33(t,J＝
12.1Hz,2H),2.17–2.07(m,2H),1.93(td,J＝13.3,4.6Hz,2H),1.71(d,J＝14.0Hz,2H).MS
+
(ESI)m/z 406.15([M+H]).

[0153] 实施例7：1‑(2‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)乙基)‑4‑苯基哌啶‑4‑醇盐酸盐EP0023‑C035

[0154] 将1‑溴‑3氯丙烷换成1‑溴‑2氯乙烷，按实施例1的方法制备目标化合物

[0155]

[0156] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ8.25(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.72(dd,J＝7.0,1.5Hz,1H),7.65–7.59(m,1H),7.54–7.48(m,2H),7.44(d,J＝1.1Hz,1H),7.37(dd,J＝8.5,
6.9Hz,2H),7.28(d,J＝7.3Hz,1H),4.28(s,2H),2.84(d,J＝34.5Hz,4H),2.73(s,3H),
2.70–2.58(m,2H),1.79(d,J＝13.5Hz,2H),1.57–1.49(m,2H).

[0157] 实施例8：4‑甲基‑1‑(2‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)乙基)哌啶‑4‑醇盐酸盐EP0023‑C058

[0158] 将1‑溴‑3氯丙烷与4‑苯基‑4‑羟基哌啶分别换成1‑溴‑2氯乙烷与4‑甲基‑4‑羟基哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物

[0159]

[0160] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ8.22(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.72(ddd,J＝8.4,7.2,1.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.48–7.40(m,1H),4.78(s,4H),4.35(s,2H),2.78
+
(d,J＝45.9Hz,9H),1.28(s,3H).MS(ESI)m/z 302.2([M+H]).

[0161] 实施例9：1‑(2‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)乙基)‑4‑(三氟甲基)哌啶‑4‑醇盐酸盐EP0023‑C060

[0162] 将1‑溴‑3氯丙烷与4‑苯基‑4‑羟基哌啶分别换成1‑溴‑2氯乙烷与4‑(三氟甲基)‑4‑羟基哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物

[0163]

[0164] 1HNMR:1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ8.23(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.72(ddd,J＝8.5,7.1,1.6Hz,1H),7.61(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),7.44(ddd,J＝8.2,7.1,1.2Hz,1H),
4.24(t,J＝7.0Hz,2H),2.94–2.82(m,2H),2.79–2.72(m,2H),2.69(s,3H),2.56–2.46(m,
2H),1.93(td,J＝13.2,4.6Hz,2H),1.74–1.68(m,2H).MS(ESI)m/z 356.2([M+H]+).

[0165] 实施例10：4‑异丙基‑1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)哌啶‑4‑醇盐酸盐NH100423

[0166] 将4‑苯基‑4‑羟基哌啶换成4‑异丙基‑4‑羟基哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物

[0167]

[0168] 1H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ8.40–8.31(m,1H),8.11–8.01(m,1H),7.78(t,J＝7.6Hz,2H),4.37(t,J＝7.3Hz,2H),3.55–3.42(m,2H),3.34(d,J＝5.7Hz,1H),3.30–3.21
(m,2H),3.03(s,3H),2.33(td,J＝7.4,7.0,3.5Hz,2H),1.96(td,J＝14.1,4.2Hz,2H),1.80
(d,J＝14.4Hz,2H),1.67(hept,J＝6.9Hz,1H),0.96(d,J＝6.9Hz,6H).MS(ESI)m/z 344.2
([M+H]+).

[0169] 实施例11：4‑叔丁基‑1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)哌啶‑4‑醇盐酸盐NH100424

[0170] 将4‑苯基‑4‑羟基哌啶换成4‑叔丁基‑4‑羟基哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物

[0171]

[0172] 实施例12：1‑(2‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)乙基)‑3‑苯基吡咯烷‑3‑醇盐酸盐EP0023‑C023

[0173] 将3‑溴‑1‑氯丙烷与4‑苯基‑4‑羟基哌啶分别换成2‑溴‑1氯乙烷与3‑苯基‑3‑羟基吡咯烷，按实施例1的方法制备目标化合物

[0174]

[0175] 1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.24(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.73(ddd,J＝8.5,7.1,1.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.54–7.48(m,2H),7.47–7.41(m,1H),7.36(td,J＝6.8,
6.4,1.6Hz,2H),7.29–7.26(m,1H),4.40–4.22(m,2H),3.33(s,1H),3.18(s,1H),2.99(s,
2H),2.86(d,J＝9.7Hz,1H),2.74(s,1H),2.71(s,3H),2.40(ddd,J＝13.8,9.5,5.9Hz,1H),
+
2.27–2.18(m,1H).MS(ESI)m/z 350.2([M+H]).

[0176] 实施例13：1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)‑3‑苯基吡咯烷‑3‑醇盐酸盐EP0023‑C027将4‑苯基‑4‑羟基哌啶换成3‑苯基‑3‑羟基吡咯烷，按实施例1的方法制备目标
化合物

[0177]

[0178] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ8.21(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.73(ddd,J＝8.5,7.1,1.6Hz,1H),7.62(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.52–7.47(m,2H),7.44(ddd,J＝8.1,7.1,
1.2Hz,1H),7.40–7.33(m,2H),7.33–7.27(m,1H),4.25(t,J＝7.4Hz,2H),3.52–3.23(m,
3H),2.69(s,3H),2.39(ddt,J＝70.3,13.4,7.3Hz,3H),2.16(t,J＝7.4Hz,3H),2.00(s,
+
1H).MS(ESI)m/z 364.2([M+H]).

[0179] 实施例14：1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)吡咯烷‑3‑醇盐酸盐EP0023‑C041

[0180] 将4‑苯基‑4‑羟基哌啶换成3‑羟基吡咯烷，按实施例1的方法制备目标化合物

[0181]

[0182] 1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.11(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.80(ddd,J＝8.5,7.1,1.6Hz,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.57–7.42(m,1H),5.34(s,1H),4.37(s,1H),4.13(t,J
＝7.4Hz,2H),3.13(s,4H),2.64(s,3H),2.06(dd,J＝11.5,5.1Hz,3H),1.82(s,1H).MS
+
(ESI)m/z 288.2([M+H]).

[0183] 实施例15：3‑甲基‑1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)吡咯烷‑3‑醇盐酸盐EP0023‑C040

[0184] 将4‑苯基‑4‑羟基哌啶换成3‑甲基‑3‑羟基吡咯烷，按实施例1的方法制备目标化合物

[0185]

[0186] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.72(ddd,J＝8.5,7.1,1.5Hz,1H),7.61(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.44(ddd,J＝8.2,7.1,1.2Hz,1H),4.21(t,J＝
7.4Hz,2H),3.25(dt,J＝9.9,7.3Hz,1H),3.05(d,J＝10.3Hz,1H),2.85(td,J＝7.5,2.6Hz,
2H),2.68(s,3H),2.62–2.50(m,2H),2.16–2.04(m,2H),2.03–1.92(m,2H),1.40(s,3H).MS
+
(ESI)m/z 302.2([M+H]).

[0187] 实施例16：1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)‑3‑(三氟甲基)吡咯烷‑3‑醇盐酸盐EP0023‑C042

[0188] 将4‑苯基‑4‑羟基哌啶换成3‑(三氟甲基)‑3‑羟基吡咯烷，按实施例1的方法制备目标化合物

[0189]

[0190] 1H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ8.40–8.29(m,1H),8.05(ddd,J＝8.7,7.5,1.5Hz,1H),7.78(ddd,J＝9.3,7.7,1.4Hz,2H),4.37(t,J＝7.4Hz,2H),3.97(s,1H),3.52(s,4H),
3.02(s,3H),2.64(s,1H),2.32(d,J＝8.4Hz,3H),2.06–1.96(m,1H).MS(ESI)m/z 356.2([M
+
+H]).

[0191] 实施例17：1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)‑3‑乙烯基吡咯烷‑3‑醇盐酸盐EP0023‑C043将4‑苯基‑4‑羟基哌啶换成3‑乙烯基‑3‑羟基吡咯烷，按实施例1的方法制备
目标化合物

[0192]

[0193] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ8.19(ddd,J＝7.9,1.6,0.6Hz,1H),7.73(ddd,J＝8.5,7.1,1.5Hz,1H),7.62(ddd,J＝8.2,1.2,0.6Hz,1H),7.44(ddd,J＝8.2,7.1,1.2Hz,
1H),5.93(dd,J＝17.2,10.7Hz,1H),5.46(dd,J＝17.2,1.0Hz,1H),5.22(dd,J＝10.7,
1.0Hz,1H),4.22(t,J＝7.4Hz,2H),3.49(q,J＝8.7Hz,1H),3.23(d,J＝11.3Hz,1H),3.09
(t,J＝7.6Hz,3H),3.00(d,J＝11.2Hz,1H),2.69(s,3H),2.20(ddd,J＝18.5,14.1,8.2Hz,
3H),2.14–2.05(m,1H).MS(ESI)m/z314.2([M+H]+).

[0194] 实施例18：4‑(3‑(3‑甲氧基‑3‑甲基吡咯烷‑1‑基)丙氧基)‑2‑甲基喹唑啉盐酸盐EP0023‑C048

[0195] 将4‑苯基‑4‑羟基哌啶换成3‑甲基‑3‑甲氧基吡咯烷，按实施例1的方法制备目标化合物

[0196]

[0197] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.71(td,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.47–7.39(m,1H),4.24–4.11(m,2H),3.22(s,3H),2.83–2.74
(m,2H),2.67(s,3H),2.59(tt,J＝11.8,6.1Hz,3H),2.45(d,J＝9.8Hz,1H),2.07–1.90(m,
+
4H),1.73–1.65(m,1H),1.32(s,3H).MS(ESI)m/z 316.2([M+H]).

[0198] 实施例19：3‑环丙基‑1‑(2‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)乙基)吡咯烷‑3‑醇盐酸盐EP0023‑C037

[0199] 将3‑溴‑1‑氯丙烷与4‑苯基‑4‑羟基哌啶分别换成2‑溴‑1‑氯乙烷与3‑环丙基‑3‑羟基吡咯烷，按实施例1的方法制备目标化合物

[0200]

[0201] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ8.21(ddd,J＝7.9,5.1,1.4Hz,1H),7.70(ddd,J＝7.1,5.1,3.5Hz,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.49–7.38(m,1H),4.43–4.12(m,2H),3.69–
3.59(m,1H),3.29(d,J＝1.7Hz,1H),3.00–2.54(m,9H),2.26(d,J＝7.0Hz,3H),1.84(ddd,J
＝11.1,7.8,5.9Hz,1H),1.41–1.16(m,2H),1.15–0.79(m,1H),0.57–0.27(m,2H).MS(ESI)
+
m/z 314.2([M+H]).

[0202] 实施例20：3‑甲基‑1‑(2‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)乙基)吡咯烷‑3‑醇盐酸盐EP0023‑C039

[0203] 将3‑溴‑1‑氯丙烷与4‑苯基‑4‑羟基哌啶分别换成2‑溴‑1‑氯乙烷与3‑甲基‑3‑羟基吡咯烷，按实施例1的方法制备目标化合物

[0204]

[0205] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.72(ddd,J＝8.4,7.1,1.6Hz,1H),7.60(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),7.43(ddd,J＝8.2,7.1,1.2Hz,1H),4.27(td,J＝
7.1,5.7Hz,2H),3.19–3.10(m,1H),2.95(d,J＝9.7Hz,1H),2.87(t,J＝7.4Hz,2H),2.69(s,
3H),2.55(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),2.45(d,J＝9.6Hz,1H),1.99–1.86(m,2H),1.38(s,3H)
+
.MS(ESI)m/z 288.2([M+H]).

[0206] 实施例21：1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)‑3‑苯基氮杂环丁烷‑3‑醇盐酸盐EP0023‑C029

[0207] 将4‑苯基‑4‑羟基哌啶换成3‑苯基‑3‑羟基氮杂环丁烷，按实施例1的方法制备目标化合物

[0208]

[0209] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ8.23(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.71(ddd,J＝8.5,7.1,1.6Hz,1H),7.60(dt,J＝8.1,0.9Hz,1H),7.58–7.51(m,2H),7.48–7.34(m,3H),7.34–
7.28(m,1H),4.27–4.14(m,2H),3.79–3.63(m,2H),3.49(s,1H),3.47(d,J＝1.1Hz,1H),
2.70(t,J＝6.7Hz,2H),2.67(s,3H),1.89–1.84(m,2H).

[0210] 实施例22：1‑(2‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)乙基)‑3‑苯基氮杂环丁烷‑3‑醇盐酸盐EP0023‑C024

[0211] 将3‑溴‑1‑氯丙烷与4‑苯基‑4‑羟基哌啶分别换成2‑溴‑1‑氯乙烷与3‑苯基‑3‑羟基氮杂环丁烷，按实施例1的方法制备目标化合物

[0212]

[0213] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.72(ddd,J＝8.4,7.0,1.5Hz,1H),7.63–7.58(m,1H),7.55–7.50(m,2H),7.47–7.41(m,1H),7.39–7.34(m,2H),
7.32–7.27(m,1H),4.16(t,J＝6.9Hz,2H),3.77–3.71(m,2H),3.59–3.53(m,2H),2.95(t,J
＝6.9Hz,2H),2.69(s,3H).

[0214] 实施例23：1‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)哌啶‑4‑酮盐酸盐EP003‑012‑C016

[0215] 将4‑苯基‑4‑羟基哌啶换成4‑哌啶酮，按实施例1的方法制备目标化合物

[0216]

[0217] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ8.34–8.17(m,1H),7.72(ddd,J＝8.5,7.1,1.6Hz,1H),7.61(dt,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.44(ddd,J＝8.1,7.0,1.2Hz,1H),4.28–4.18(m,
2H),2.76(t,J＝6.1Hz,4H),2.70(s,3H),2.60(t,J＝6.7Hz,2H),2.41(t,J＝6.1Hz,4H),
+
2.04–1.94(m,2H).MS(ESI)m/z 300.15([M+H]).

[0218] 实施例24：8‑(3‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)丙基)‑1,4‑二氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐EP003‑012‑C017

[0219] 将4‑苯基‑4‑羟基哌啶换成1,4‑二氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷，按实施例1的方法制备目标化合物

[0220]

[0221] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ8.23(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.70(ddd,J＝8.5,7.1,1.5Hz,1H),7.65–7.55(m,1H),7.42(ddd,J＝8.1,7.0,1.2Hz,1H),4.24–4.08(m,2H),
3.94(s,4H),2.67(s,3H),2.55(t,J＝5.7Hz,3H),2.49(t,J＝6.8Hz,2H),2.06–1.98(m,
+
1H),1.98–1.91(m,2H),1.73(t,J＝5.7Hz,4H).MS(ESI)m/z 344.2([M+H]).

[0222] 实施例25：4‑(2‑((2‑甲基喹唑啉‑4‑基)氧基)乙基)硫代吗啉1,1‑二氧化物盐酸盐EP003‑012‑C020

[0223] 将3‑溴‑1氯丙烷与4‑苯基‑4‑羟基哌啶分别换成2‑溴‑1氯乙烷与硫代吗啉‑1，1‑二氧化物，按实施例1的方法制备目标化合物

[0224]

[0225] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ8.22(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.74(ddd,J＝8.5,7.1,1.6Hz,1H),7.61(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),7.46(ddd,J＝8.2,7.1,1.2Hz,1H),4.23(t,J
＝6.8Hz,2H),3.18–3.10(m,4H),3.08–3.00(m,4H),2.86(t,J＝6.8Hz,2H),2.66(s,3H).MS
+
(ESI)m/z322.1([M+H]).

[0226] 实施例26：1‑(2‑((2‑(4‑氯苯基)喹唑啉‑4‑基)氧基)乙基)哌啶‑4‑醇盐酸盐S1RA‑012r‑1

[0227]

[0228] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.32(d,J＝9.1Hz,1H),7.80–7.70(m,2H),7.56–7.48(m,5H),4.14(t,J＝6.9Hz,2H),3.67–3.58(s,1H),2.59–2.49(m,4H),2.11–1.98(m,2H),1.77
(dd,J＝12.7,2.9Hz,2H),1.50–1.39(m,2H).

[0229] 步骤1:2‑(4‑氯苯基)喹唑啉‑4‑羟基的合成

[0230]

[0231] 将4‑氯苯甲醛(2.8g，20.0mmol)，2‑氨基苯甲酰胺(2.72g，20.0mmol)和NaHSO3(2.50g，24.0mmol)溶于10mLDMA，油浴加热至150℃搅拌反应过夜；反应液中加入150mL水淬
灭，有大量淡黄色固体析出，过滤，得固体湿品，经50℃鼓风干燥得4.29g灰白色2‑(4‑氯苯
基)喹唑啉‑4‑羟基(S1RA‑012c‑A，收率：83.6％)。

[0232] 步骤2:1‑(2‑((2‑(4‑氯苯基)喹唑啉‑4‑基)氧基)乙基)哌啶‑4‑醇的合成

[0233]

[0234] 将2‑(4‑氯苯基)喹唑啉‑4‑羟基(S1RA‑012c‑A，100mg，0.39mmol)，1‑(2‑氯乙氧基)哌啶‑4‑醇(63.83mg，0.39mmol)，KI(6.5mg，0.039mmol)和K2CO3(161.7mg，1.17mmol)溶
于5mLDMF，75℃搅拌反应过夜；反应液经TLC检测无明显原料剩余，加入50mL水淬灭后加入
60mLEA萃取，分出EA相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，经柱层析(PE/EA＝10/1)分离得1‑
(2‑((2‑(4‑氯苯基)喹唑啉‑4‑基)氧基)乙基)哌啶‑4‑醇(S1RA‑012r‑1‑A，18.0mg，收率：
12.0％)

[0235] 步骤3:1‑(2‑((2‑(4‑氯苯基)喹唑啉‑4‑基)氧基)乙基)哌啶‑4‑醇盐酸盐的合成

[0236]

[0237] 将1‑(2‑((2‑(4‑氯苯基)喹唑啉‑4‑基)氧基)乙基)哌啶‑4‑醇(S1RA‑012r‑1‑A，18.0mg，0.047mmol)溶于DCM(2mL)，磁力搅拌下加入HCl/EA(2M,2.0mL)，有白色固体析出，
超声5mins；浓缩、干燥后得到1‑(2‑((2‑(4‑氯苯基)喹唑啉‑4‑基)氧基)乙基)哌啶‑4‑醇盐
酸盐(S1RA‑012r‑1，19.6mg，收率：99.5％)

[0238]

[0239]

[0240]

[0241] 生物活性实施例：

[0242] 测试了本发明某些有代表性的化合物作为sigma(σ‑1和σ‑2)抑制剂的活性，具体试验方案如下：

[0243] 受试化合物配制：试供品全部使用终浓度为1％DMSO溶解，如溶解不好或混悬不均‑5
匀，适当加入HCl(10％，10μL)，起始浓度为1.0×10 M(即10μM)，然后依次为1μM、333nM、
100nM、33nM、10nM、3.3nM、1nM、0.33nM、0.1nM、0.01nM，备用。

[0244] σ‑1抑制剂活性测试：

[0245] 受体膜制备：使用含320mM蔗糖pH＝7.4的10mM Tris‑HCl缓冲液将豚鼠全脑匀浆，调整重量，1000g离心10min，取上层液加入含蔗糖pH＝7.4的10mM Tris‑HCl缓冲液匀浆，然
后1000g、4℃离心10min，取上清液，50000g、4℃再离心25min，取沉淀加入不含蔗糖pH＝7.4
的10mM Tris‑HC缓冲液匀浆，50000g、4℃离心25min、取沉淀重复上一操作，最后将沉淀于‑
80℃储存备用。

[0246] 结合试验：将制备好的受体膜用不含蔗糖pH＝7.4的10mM Tris‑HCl缓冲液制成220mg/ml膜的混悬液，备用。各反应管分别加入膜制备物100μL。总结合管(TB)加入100μL不
含蔗糖pH＝7.4的10mM Tris‑HC缓冲液，非特异性结合管(NSB)加入氟哌啶醇100μL(终浓度
‑5
1.0×10 M)，各受试化合物管(CB)加入100μL受试化合物。所有反应管分别加入放射性配体
3
4nM[H]‑Pentazocine 10μL。将各反应管25℃温孵135min，反应完毕后，结合的配基通过减
压快速过滤，Whatman GF/C试纸提前用0.5％PEI浸泡1h以上，用冰冷的试验缓冲液充分洗
涤，将滤片取出放到4mL闪烁杯中，加入1mL的甲苯闪烁液并混匀，最后，将闪烁瓶放入HIDEX
液闪计数仪计数。

[0247] σ‑2抑制剂活性测试

[0248] 受体膜制备：同上述σ‑1受体膜制备方法。

[0249] 结合试验：将制备好的受体膜用不含蔗糖10mM Tris‑HCl缓冲液制成220mg/mL膜混悬液，备用。各反应管分别加入膜制备物100μL、总结合管(TB)加入100μl不含蔗糖pH 7.4
‑5
的10mM Tris‑HC缓冲液，非特异性结合管(NSB)加入DTG 100μL(终浓度1.0×10 M)，各受试
‑5
化合物结合管(CB)加入100μL受试化合物(终浓度1.0×10 M)，并加入100nM(+)‑NANM屏蔽
3
sigma‑1受体；各反应管分别加入放射性配体 H‑DTG 10μL，终浓度5nM。将各反应管25℃温
孵135min，反应完毕后，结合的配基通过减压快速过滤，Whatman GF/C试纸用0.5％PEI浸泡
1h以上，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到4mL闪烁杯中，加入1mL的甲苯闪烁
液并混匀。最后，将闪烁杯放入HIDEX液闪计数仪计数。

[0250] Ki值计算：

[0251]

[0252] logit法计算各化合物IC50；

[0253] 通过Scatchard作图得出各放射性配基Kd值及Bmax；

[0254]

[0255] 下表显示了一些得到的结果：

[0256]

[0257]

[0258] 福尔马林模型实验

[0259] 具体操作如下：采用生理盐水作为溶媒，分别进行IP(腹腔注射)给药。溶媒组给药体积为1.3ml/只，其他各给药组给药体积为5ml/kg。受试药的给药时间为造模测试前
15min。实验测试前，给药后大鼠要在实验装置内适应5‑10min。适应后大鼠右后足背皮下注
射5％的福尔马林溶液(含1.85％甲醛)100μL造模，以形成皮丘为造模型成功标准，若注射
足出血，则该只动物舍去不用。软件自动记录造模后第0‑60min之间以1min为时间段的抬足
次数。每组8只大鼠。

[0260] 数据分析：I相，0‑10min，II相，10‑60min，Ⅱ‑a相，10‑40min，Ⅱ‑b相，40‑60min。使用均数±标准差表示每组抬脚次数，t检验检测组间(溶媒组和给药组之间)统计学差异。

[0261] 结果：普瑞巴林(40mpk)和实施例5化合物对I、II相疼痛均显示出有效，能显著降低福尔马林给药后动物的抬脚次数，药效结果见图1、2，且实施例5化合物具有剂量效应关
系。

[0262] 以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保
护范围之内。