一种化合物，及其在制备治疗癌症药物方面的应用

摘要

本发明提供了一种化合物及其在制备治疗癌症药物方面的应用；本发明的化合物具有促进前列腺癌细胞中PSGR表达的活性，能够激活PSGR信号，并且具有抑制前列腺癌细胞增殖的作用，未来有望应用于治疗前列腺癌，成为治疗前列腺癌的潜在药物；此外，发明人在研发的过程中还意外地发现，满足上述条件的化合物除了具有抑制前列腺癌细胞增殖的活性以外，还具有抑制乳腺癌细胞和卵巢癌细胞增殖的活性，还有望成为治疗乳腺癌和卵巢癌的潜在药物；展现出了广泛的临床应用前景。

权利要求

1.一种化合物，其特征在于：所述化合物为下述任意一种或其药学上接受的盐，

7‑(4‑异丙基苯氧基)庚烷‑2‑酮；

7‑(4‑乙基苯氧基)庚烷‑2‑酮；

7‑(4‑叔丁基苯氧基)庚烷‑2‑酮；

8‑(4‑异丙基苯氧基)辛‑2‑酮；

6‑(4‑异丙基苯氧基)己醛；

6‑(4‑异丙基苯氧基)己酸甲酯。

2.一种化合物，其特征在于：所述化合物为下式(I)结构式的化合物或其药学上接受的盐；

其中，

n为0、1、2、3、4、5或6；

3

R为‑CH3或‑OH；以及，

1 2

R和R共同形成如下式(II)所示杂环：并且，所述式(II)所示杂环中，“*”所标注的位置与式(I)结构式中的苯环连接，并且N原子与式(I)结构式中苯环上的氧原子处于该苯环的对位。

3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于：所述式(I)结构式中，n为1、2、3或4。

4.如权利要求2所述的化合物，其特征在于：所述化合物为下述任意一种或其药学上接受的盐，

7‑((1,2,2,4‑四甲基‑1,2‑二氢喹啉‑6‑基)氧基)庚烷‑2‑酮；

8‑((1,2,2,4‑四甲基‑1,2‑二氢喹啉‑6‑基)氧基)辛‑2‑酮；

4‑((1,2,2,4‑四甲基‑1,2‑二氢喹啉‑6‑基)氧基)丁酸；

5‑((1,2,2,4‑四甲基‑1,2‑二氢喹啉‑6‑基)氧基)戊酸；或者，

6‑((1,2,2,4‑四甲基‑1,2‑二氢喹啉‑6‑基)氧基)己酸。

5.一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包含如权利要求1至4中任意一项所述化合物，以及药学上接受的载体。

6.如权利要求1至4中任意一项所述化合物在制备治疗和/或预防癌症的药物方面的用途。

7.如权利要求6所述用途，其特征在于：所述癌症为前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌。

8.如权利要求5所述药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物方面的用途。

9.如权利要求8所述用途，其特征在于：所述癌症为前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌。

10.一种化合物在制备治疗和/或预防癌症的药物方面的用途，其特征在于：所述化合物为下式(I)结构式的化合物或其药学上接受的盐；

其中，

n为2、3或4；

3

R为H、‑CH3、‑OH或‑OCH3；

2 1

R为H，且R为乙基或异丙基；

所述癌症为前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌。

说明书

一种化合物，及其在制备治疗癌症药物方面的应用

技术领域

[0001] 本发明涉及一种化合物，及其在制备治疗癌症药物方面的应用，属于药物化学及医药技术领域。

背景技术

[0002] 前列腺癌(PCa)是男性最常见的恶性肿瘤，居全世界男性癌症死亡原因的第二位，为我国泌尿外科中发病率最高的肿瘤。我国前列腺癌的发病率近年来一直处于显著上升的趋势。前列腺癌的进展与雄激素受体信号传导有关。雄激素剥夺疗法(ADT)靶向雄激素是晚期PCa的标准治疗方法，可以成功延长生存期。但是ADT疗法能导致多种副作用，包括性欲与生育率降低，代谢紊乱等等问题。此外，多数患者在平均12‑18月后对ADT无效，其肿瘤发展为去势抵抗期。因此，需要开发出能够抑制AR信号传导且副作用少，并能克服去势抵抗的新疗法，以在晚期去势抵抗阶段更好地抑制PCa。

[0003] 研究发现，前列腺特异性G蛋白偶联受体(PSGR)作为前列腺癌特异性生物标记物，不仅在前列腺中特异性高表达，而且在前列腺癌上皮细胞中显著高表达。然而，PSGR的表达水平与格里森评分呈反比关系，提示PSGR可能在PCa的进展中起抑制作用(J.Weng,et al.,Increased expression of prostate‑specific G‑protein‑coupled receptor in human prostate intraepithelial neoplasia and prostate cancers,International journal of cancer,J.Int.Cancer 2005,113,811–818.)，激活PSGR信号通路可以减少PCa细胞的生长(Neuhaus,E.M.et al.,Activation of an olfactory receptor inhibits proliferation of prostate cancer cells,J.Biol.Chem.2009,284,16218–16225.)，因此发展PSGR激活剂有助于前列腺癌的治疗。

[0004] 现有研究还表明，利用其特异性配体β‑紫罗兰酮激活PSGR后在体内外均可以抑制前列腺癌细胞的生长，这说明PSGR可以作为抗PCa的一个潜在新靶标。然而，β‑紫罗兰酮对PSGR的亲和力较差，将不可避免地导致很多毒副作用，因此，为研发治疗PCa的候选药物，本领域技术人员希望开发出与PSGR有更高亲和力的PSGR小分子激动剂，实现抑制或抗PCa的目的。

发明内容

[0005] 鉴于相关技术的上述问题和/或其他问题，本发明一方面提供了一种化合物，其中，所述化合物为下式(I)结构式的化合物或其药学上接受的盐；

[0006]

[0007] 其中，

[0008] n为0、1、2、3、4、5或6；

[0009] R3为H、‑CH3、‑OH或‑OCH3；以及，

[0010] R2为H，且R1为乙基、异丙基或异丁基；或者，

[0011] R1和R2共同形成如下式(II)所示杂环：

[0012]

[0013] 优选的，所述式(I)结构式中，n为1、2、3或4。

[0014] 优选的，所述式(I)结构式中，n为3。

[0015] 优选的，所述化合物为下述任意一种或其药学上接受的盐，

[0016] 7‑(4‑异丙基苯氧基)庚烷‑2‑酮；

[0017] 7‑(4‑乙基苯氧基)庚烷‑2‑酮；

[0018] 7‑(4‑叔丁基苯氧基)庚烷‑2‑酮；

[0019] 6‑(4‑异丙基苯氧基)己‑2‑酮；

[0020] 8‑(4‑异丙基苯氧基)辛‑2‑酮；

[0021] 6‑(4‑异丙基苯氧基)己醛；

[0022] 6‑(4‑异丙基苯氧基)己酸甲酯；

[0023] 6‑(4‑异丙基苯氧基)己酸；

[0024] 7‑((1,2,2,4‑四甲基‑1,2‑二氢喹啉‑6‑基)氧基)庚烷‑2‑酮；

[0025] 8‑((1,2,2,4‑四甲基‑1,2‑二氢喹啉‑6‑基)氧基)辛‑2‑酮；

[0026] 4‑((1,2,2,4‑四甲基‑1,2‑二氢喹啉‑6‑基)氧基)丁酸；

[0027] 5‑((1,2,2,4‑四甲基‑1,2‑二氢喹啉‑6‑基)氧基)戊酸；或者，[0028] 6‑((1,2,2,4‑四甲基‑1,2‑二氢喹啉‑6‑基)氧基)己酸。

[0029] 本发明另一方面提供了一种药物组合物，其中，所述药物组合物包含上述化合物，以及药学上接受的载体或药用稀释剂或药用赋形剂。

[0030] 本发明另一方面还提供了上述化合物在制备治疗和/或预防癌症的药物方面的用途。

[0031] 优选的，所述癌症为前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌，或者它们转移所引发的癌症。

[0032] 本发明另一方面还提供了上述药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物方面的用途。

[0033] 优选的，所述癌症为前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌，或者它们转移所引发的癌症。

[0034] 本发明提供了一种化合物及其在制备治疗癌症药物方面的应用；本发明的化合物具有促进前列腺癌细胞中PSGR表达的活性，能够激活PSGR信号，并且具有抑制前列腺癌细胞增殖的作用，未来有望应用于治疗前列腺癌，成为治疗前列腺癌的潜在药物；此外，发明人在研发的过程中还意外地发现，本发明的化合物除了具有抑制前列腺癌细胞增殖的活性以外，还具有抑制乳腺癌细胞和卵巢癌细胞增殖的活性，还有望成为治疗乳腺癌和卵巢癌的潜在药物；展现出了广泛的临床应用前景。

附图说明

[0035] 图1为抑制肿瘤细胞迁移的实验中，空白对照组的结果；

[0036] 图2为抑制肿瘤细胞迁移的实验中，加入了5微摩尔/升的式(3)化合物的结果；

[0037] 图3为抑制肿瘤细胞迁移的实验中，加入了10微摩尔/升的式(3)化合物的结果；

[0038] 图4为抑制肿瘤细胞迁移的实验中，加入了20微摩尔/升的式(3)化合物的结果；

[0039] 图5为抑制肿瘤细胞迁移的实验中，加入了100微摩尔/升的式(3)化合物的结果；

[0040] 图6为图1‑图5综合后的定量数据图，示出了不同浓度的式(3)化合物抑制前列腺癌细胞PC3的迁移率的结果。

具体实施方式

[0041] 在本发明的一个具体实施方案中，提供了一种化合物，其中，所述化合物为下式(I)结构式的化合物或其药学上接受的盐；

[0042]

[0043] 其中，

[0044] n为0、1、2、3、4、5或6；

[0045] R3为H、‑CH3、‑OH或‑OCH3；以及，

[0046] R2为H，且R1为乙基、异丙基或异丁基；或者，

[0047] R1和R2共同形成如下式(II)所示杂环：

[0048]

[0049] 如背景技术中所阐述的，已有研究表明PSGR及其配体β‑紫罗兰酮的激活可以抑制前列腺癌细胞在体外和体内模型中的生长，PSGR可以作为抗PCa的新靶标，β‑紫罗兰酮是潜在的抗前列腺癌的药物；然而，β‑紫罗兰酮对PSGR的亲和力较差，会导致不可避免的毒副作用，实际应用的效果较差。

[0050] 因此，发明人希望能够在β‑紫罗兰酮的结构基础之上进行改进，开发出能够替代β‑紫罗兰酮、对PSGR有较高亲和力的化合物分子。为此，发明人做了大量的摸索，设计了大量的候选化合物分子，并进行一一验证，最后发现满足上述条件的化合物具有促进前列腺癌细胞中PSGR表达的活性，能够激活PSGR信号，并且具有抑制前列腺癌细胞增殖和迁移的作用，未来有望应用于治疗前列腺癌，成为治疗前列腺癌的潜在药物；此外，发明人在研发的过程中还意外地发现，满足上述条件的化合物除了具有抑制前列腺癌细胞增殖的活性以外，还具有抑制乳腺癌细胞和卵巢癌细胞增殖的活性，还有望成为治疗乳腺癌和卵巢癌的潜在药物，展现出了广泛的临床应用前景。

[0051] 在本发明的一个优选实施方案中，所述式(I)结构式中，n为1、2、3或4。

[0052] 在本发明的一个实施方案中，所述式(I)结构式中，n为1、2、3或4；R3为H、‑CH3、‑OH2 1
或‑OCH3；以及，R为H，且R为乙基、异丙基或异丁基。

[0053] 更优选的，式(I)结构式的化合物选自以下式(1)～式(8)的化合物(参见下表1)。

[0054] 表1

[0055]

[0056]

[0057] 在本发明的另一个实施方案中，所述式(I)结构式中，n为1、2、3或4；R3为H、‑CH3、‑1 2
OH或‑OCH3；以及，R和R共同形成如下式(II)所示杂环：

[0058]

[0059] 更优选的，式(I)结构式的化合物选自以下式(9)～式(13)的化合物(参见下表2)。

[0060] 表2

[0061]

[0062]

[0063] 以下通过实施例对本发明作进一步的说明，但本发明并不限于这些具体实施方式。

[0064] 本发明提供的化合物可使用本领域技术人员已知的标准合成反应或使用本领域已知的方法来合成。可以以线性顺序采用反应来提供所述化合物，或者可使用这些反应来合成片段，随后通过本领域已知的方法进行连接。

[0065] 如果需要，可使用包括但不限于过滤、蒸馏、结晶及色谱法等常规技术来分离和纯化反应产物。这类材料可使用包括物理常数和波谱数据在内的常规手段来表征。

[0066] 本发明所使用的低温反应装置为EYELA(PSL‑1810)磁力搅拌低温恒温水槽；EYELA(N‑1100)旋转蒸发仪；实验所得化合物的纯度结果均来自于Agilent 1200series LC system高效液相色谱分析仪(色谱条件：Zorbax XDB‑C18(4.6×150mm,5μm)，柱温40℃，流动相为MeOH/H2O，运行流速为1.5mL/min，紫外检测波长为254nm，进样量为10μL)；核磁共振波谱仪为Bruker 300型或500型(内标：TMS，使用溶剂为CDCl3或DMSO‑d6)；反应中间体以及终产物的纯化均使用层析色谱柱(所用硅胶200‑300目)，所使用的硅胶购买于青岛海洋化工厂。所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除特别说明外，所有反应均是在氮气保护下进行并用TLC跟踪反应进度，后处理均经过饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥。

[0067] 实施例1

[0068] 式(1)化合物7‑(4‑异丙基苯氧基)庚烷‑2‑酮的合成

[0069] 将对异丙基苯酚(136mg，1mmol)，碳酸钾(414mg，3mmol)，7‑溴‑2‑庚酮(310mg，1.5mmol)溶于DMF(5mL)中，加热至60℃反应2小时，TLC检测反应完全后；反应产物采用乙酸乙酯进行萃取；获得的萃取有机相用水洗涤两次，饱和食盐水洗一次；最后采用无水硫酸钠干燥；蒸干有机相后，通过柱层析分离纯化得到实施例1的反应产物(183mg，产率89％)。

[0070] 1H NMR(300MHz,CDCl3):7.04‑7.00(d,2H),6.76‑6.69(m,2H),3.86(t,J＝6.3Hz,2H),2.82‑2.73(m,1H),2.39(t,J＝7.2Hz,2H),2.07(s,3H),1.75‑1.66(m,2H),1.60‑1.44(m,2H),1.42‑1.66(m,2H),1.13(d,J＝8.7Hz,6H).

[0071] 上述鉴定结果验证了实施例1的反应产物为7‑(4‑异丙基苯氧基)庚烷‑2‑酮，其结构式为下式(1)：

[0072]

[0073] 实施例2

[0074] 式(2)化合物7‑(4‑乙基苯氧基)庚烷‑2‑酮的合成

[0075] 实施例2的合成方法与上述实施例1的方法的区别在于：仅将1mmol的对异丙基苯酚替换成1mmol的对乙基苯酚；其他步骤均相同，具体不再赘述。最终获得实施例2的反应产物(164mg，产率85％)。

[0076] 1H NMR(300MHz,CDCl3):7.04‑7.00(d,2H),6.76‑6.69(m,2H),3.86(t,J＝6.3Hz,2H),2.82(q,J＝8.7Hz,2H),2.39(t,J＝7.2Hz,2H),2.07(s,3H),1.75‑1.66(m,2H),1.60‑
1.44(m,2H),1.42‑1.66(m,2H),1.13(t,J＝8.7Hz,3H).

[0077] 上述鉴定结果验证了实施例2的反应产物为7‑(4‑乙基苯氧基)庚烷‑2‑酮，其结构式为下式(2)：

[0078]

[0079] 实施例3

[0080] 式(3)化合物7‑(4‑叔丁基苯氧基)庚烷‑2‑酮的合成

[0081] 实施例3的合成方法与上述实施例1的方法的区别在于：将1mmol的对异丙基苯酚替换成1mmol的4‑叔丁基苯酚；其他步骤均相同，具体不再赘述。最终获得实施例3的反应产物(177mg，产率81％)。

[0082] 1H NMR(300MHz,CDCl3):7.04‑7.00(d,2H),6.76‑6.69(m,2H),3.86(t,J＝6.3Hz,2H),2.39(t,J＝7.2Hz,2H),2.07(s,3H),1.75‑1.66(m,2H),1.60‑1.44(m,2H),1.42‑1.66(m,2H),1.12(s,9H).

[0083] 上述鉴定结果验证了实施例3的反应产物为7‑(4‑叔丁基苯氧基)庚烷‑2‑酮，其结构式为下式(3)：

[0084]

[0085] 实施例4

[0086] 式(4)化合物6‑(4‑异丙基苯氧基)己‑2‑酮的合成

[0087] 实施例4的合成方法与上述实施例1的方法的区别在于：将1.5mmol的7‑溴‑2‑庚酮替换成1.5mmol的6‑溴‑2‑己酮；其他步骤均相同，具体不再赘述。最终获得实施例4的反应产物(146mg，产率81％)。

[0088] 1H NMR(300MHz,CDCl3):7.04‑7.00(d,2H),6.76‑6.69(m,2H),3.86(t,J＝6.3Hz,2H),2.82‑2.73(m,1H),2.39(t,J＝7.2Hz,2H),2.07(s,3H),1.75‑1.66(m,2H),1.60‑1.44(m,2H),1.13(d,J＝8.7Hz,6H).

[0089] 上述鉴定结果验证了实施例4的反应产物为6‑(4‑异丙基苯氧基)己‑2‑酮，其结构式为下式(4)：

[0090]

[0091] 实施例5

[0092] 式(5)化合物8‑(4‑异丙基苯氧基)辛‑2‑酮的合成

[0093] 实施例5的合成方法与上述实施例1的方法的区别在于：将1.5mmol的7‑溴‑2‑庚酮替换成1.5mmol的8‑溴‑2‑辛酮；其他步骤均相同，具体不再赘述。最终获得实施例5的反应产物(174mg，产率85％)。

[0094] 1H NMR(300MHz,CDCl3):7.04‑7.00(d,2H),6.76‑6.69(m,2H),3.86(t,J＝6.3Hz,2H),2.82‑2.73(m,1H),2.39(t,J＝7.2Hz,2H),2.07(s,3H),1.75‑1.66(m,2H),1.60‑1.44(m,4H),1.42‑1.66(m,2H),1.13(d,J＝8.7Hz,6H).

[0095] 上述鉴定结果验证了实施例5的反应产物为8‑(4‑异丙基苯氧基)辛‑2‑酮，其结构式为下式(5)：

[0096]

[0097] 实施例6

[0098] 式(6)化合物6‑(4‑异丙基苯氧基)己醛的合成

[0099] 实施例6的合成方法与上述实施例1的方法的区别在于：将1.5mmol的7‑溴‑2‑庚酮替换成1.5mmol的6‑溴己醛；其他步骤均相同，具体不再赘述。最终获得实施例6的反应产物(166mg，产率83％)。

[0100] 1H NMR(300MHz,CDCl3):9.79(s,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),6.82(d,J＝8.4Hz,2H),3.94(t,J＝6.3Hz,2H),2.90‑2.81(m,1H),2.47(t,J＝7.2Hz,2H),1.84‑1.48(m,6H),
1.22(d,J＝6.9Hz,6H).

[0101] 上述鉴定结果验证了实施例6的反应产物为6‑(4‑异丙基苯氧基)己醛，其结构式为下式(6)：

[0102]

[0103] 实施例7

[0104] 式(7)化合物6‑(4‑异丙基苯氧基)己酸甲酯的合成

[0105] 实施例7的合成方法与上述实施例1的方法的区别在于：将1.5mmol的7‑溴‑2‑庚酮替换成1.5mmol的6‑溴己酸甲酯；其他步骤均相同，具体不再赘述。最终获得实施例7的反应产物(188mg，产率83％)。

[0106] 1H NMR(300MHz,CDCl3):7.13(d,J＝8.4Hz,2H),6.82(d,J＝8.4Hz,2H),3.93(t,J＝6.3Hz,2H),3.67(s,3H),2.90‑2.81(m,1H),2.32(t,J＝4.5Hz,2H),1.81‑1.70(m,2H),1.68‑1.50(m,2H),1.48‑1.47(m,2H),1.22(d,J＝6.9Hz,6H).

[0107] 上述鉴定结果验证了实施例7的反应产物为6‑(4‑异丙基苯氧基)己酸甲酯，其结构式为下式(7)：

[0108]

[0109] 实施例8

[0110] 式(8)化合物6‑(4‑异丙基苯氧基)己酸的合成

[0111] 将实施例7获得的式(7)化合物6‑(4‑异丙基苯氧基)己酸甲酯(132mg，0.5mmol)，氢氧化锂一水合物(200mg，5mmol)溶于甲醇(8mL)和水(2mL)的混合液中，80℃反应2小时，TLC检测反应完全后，蒸去有机相，获取水相；向水相中加入稀盐酸至溶液呈酸性，抽滤得到白色固体，真空干燥箱内干燥得到反应产物(115mg，产率92％)。

[0112] 1H NMR(300MHz,CDCl3):12.01(s,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),6.82(d,J＝8.4Hz,2H),3.93(t,J＝6.3Hz,2H),2.90‑2.81(m,1H),2.32(t,J＝4.5Hz,2H),1.81‑1.70(m,2H),
1.63‑1.51(m,2H),1.48‑1.47(m,2H),1.22(d,J＝6.9Hz,6H).

[0113] 上述鉴定结果验证了实施例8的反应产物为6‑(4‑异丙基苯氧基)己酸，其结构式为下式(8)：

[0114]

[0115] 实施例9

[0116] 式(9)化合物7‑((1,2,2,4‑四甲基‑1,2‑二氢喹啉‑6‑基)氧基)庚烷‑2‑酮的合成[0117] 步骤1)：将4‑乙氧基苯胺(5g，36.4mmol)，碘(463mg，1.82mmol)，丙酮(10.6g，182mmol)溶于甲苯(10mL)中，回流反应2小时，TLC检测反应完全后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机相用水洗涤两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥；蒸干有机相后，通过柱层析分离纯化得到中间体6‑乙氧基‑2,2,4‑三甲基‑1,2‑二氢喹啉(6.49g，产率82％)。

[0118] 步骤2)：将步骤1)获得的6‑乙氧基‑2,2,4‑三甲基‑1,2‑二氢喹啉(1.09g，5mmol)，碘甲烷(3.55g，25mmol)，三乙胺(760mg，7.5mmol)溶于甲苯(15mL)中，回流反应过夜；TLC检测反应完全后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机相用水洗涤两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。蒸干有机相后，通过柱层析分离纯化得到中间体6‑乙氧基‑1,2,2,4‑四甲基‑1,2‑二氢喹啉(972mg，产率84％)。

[0119] 步骤3)：将步骤2)获得的6‑乙氧基‑1,2,2,4‑四甲基‑1,2‑二氢喹啉(231mg，1mmol)溶于水(5mL)中，加入氢溴酸(1mL)，回流反应过夜；TLC检测反应完全后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机相用水洗涤两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。蒸干有机相后，通过柱层析分离纯化得到中间体1,2,2,4‑四甲基‑1,2‑二氢喹啉‑6‑醇(142mg，产率70％)。

[0120] 步骤4)：将步骤3)获得的1,2,2,4‑四甲基‑1,2‑二氢喹啉‑6‑醇(203mg，1mmol)，碳酸钾(414mg，3mmol)，7‑溴‑2‑庚酮(310mg，1.5mmol)溶于DMF(5mL)中，加热至60℃反应2小时，TLC检测反应完全后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机相用水洗涤两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。蒸干有机相后，通过柱层析分离纯化得到反应产物(249mg，产率79％)[0121] 1H NMR(300MHz,DMSO):6.75(s,1H),6.67(d,J＝8.7Hz,1H),6.43(d,J＝8.7Hz,1H),5.31(s,1H),3.83(t,J＝6.0Hz,2H),3.04(s,3H),2.63(s,3H),2.22(t,J＝7.2Hz,2H),
1.98(s,3H),1.73‑1.58(m,6H),1.19(s,6H).

[0122] 上述鉴定结果验证了实施例9的反应产物为7‑((1,2,2,4‑四甲基‑1,2‑二氢喹啉‑6‑基)氧基)庚烷‑2‑酮，其结构式为下式(9)：

[0123]

[0124] 实施例10

[0125] 式(10)化合物8‑((1,2,2,4‑四甲基‑1,2‑二氢喹啉‑6‑基)氧基)辛‑2‑酮的合成[0126] 实施例10的合成方法与上述实施例9的方法的区别在于：将1.5mmol的7‑溴‑2‑庚酮替换成1.5mmol的8‑溴‑2‑辛酮；其他步骤均相同，具体不再赘述。最终获得实施例10的反应产物(273mg，产率83％)。

[0127] 1H NMR(300MHz,DMSO):6.75(s,1H),6.67(d,J＝8.7Hz,1H),6.43(d,J＝8.7Hz,1H),5.30(s,1H),3.84(t,J＝6.0Hz,2H),3.05(s,3H),2.64(s,3H),2.21(t,J＝7.2Hz,2H),
1.99(s,3H),1.73‑1.58(m,8H),1.19(s,6H).

[0128] 上述鉴定结果验证了实施例10的反应产物为8‑((1,2,2,4‑四甲基‑1,2‑二氢喹啉‑6‑基)氧基)辛‑2‑酮，其结构式为下式(10)：

[0129]

[0130]

[0131] 实施例11

[0132] 式(11)化合物4‑((1,2,2,4‑四甲基‑1,2‑二氢喹啉‑6‑基)氧基)丁酸的合成[0133] 实施例11的合成方法与上述实施例9的方法的区别在于：将1.5mmol的7‑溴‑2‑庚酮替换成1.5mmol的4‑溴丁酸；其他步骤均相同，具体不再赘述。最终获得实施例11的反应产物(252mg，产率87％)。

[0134] 1H NMR(300MHz,DMSO):12.14(s,1H),6.66(d,J＝8.7Hz,1H),6.60(s,1H),6.41(d,J＝8.7Hz,1H),5.40(s,1H),3.87(t,J＝6.3Hz,2H),2.65(s,3H),2.36(t,J＝7.5Hz,2H),1.93‑1.84(m,5H),1.19(s,6H).

[0135] 上述鉴定结果验证了实施例11的反应产物为4‑((1,2,2,4‑四甲基‑1,2‑二氢喹啉‑6‑基)氧基)丁酸，其结构式为下式(11)：

[0136]

[0137] 实施例12

[0138] 式(12)化合物5‑((1,2,2,4‑四甲基‑1,2‑二氢喹啉‑6‑基)氧基)戊酸的合成[0139] 实施例12的合成方法与上述实施例9的方法的区别在于：将1.5mmol的7‑溴‑2‑庚酮替换成1.5mmol的5‑溴戊酸；其他步骤均相同，具体不再赘述。最终获得实施例12的反应产物(264mg，产率87％)。

[0140] 1H NMR(300MHz,DMSO):12.06(s,1H),6.64(d,J＝9.0Hz,1H),6.60(s,1H),6.41(d,J＝9.0Hz,1H),5.40(s,1H),3.86(d,J＝4.2Hz,2H),2.65(s,3H),2.27(t,J＝1.2Hz,2H),1.89(s,3H),1.66‑1.65(m,4H),1.20(s,6H).

[0141] 上述鉴定结果验证了实施例12的反应产物为5‑((1,2,2,4‑四甲基‑1,2‑二氢喹啉‑6‑基)氧基)戊酸，其结构式为下式(12)：

[0142]

[0143] 实施例13

[0144] 式(13)化合物6‑((1,2,2,4‑四甲基‑1,2‑二氢喹啉‑6‑基)氧基)己酸的合成[0145] 实施例13的合成方法与上述实施例9的方法的区别在于：将1.5mmol的7‑溴‑2‑庚酮替换成1.5mmol的6‑溴己酸；其他步骤均相同，具体不再赘述。最终获得实施例13的反应产物(260mg，产率82％)。

[0146] 1H NMR(300MHz,DMSO):12.03(s,1H),6.65(d,J＝8.7Hz,1H),6.60(s,1H),6.41(d,J＝8.7Hz,1H),5.40(s,1H),3.84(t,J＝6.0Hz,2H),2.65(s,3H),2.23(t,J＝7.2Hz,2H),1.89(s,3H),1.70‑1.57(m,6H),1.19(s,6H).

[0147] 上述鉴定结果验证了实施例13的反应产物为6‑((1,2,2,4‑四甲基‑1,2‑二氢喹啉‑6‑基)氧基)己酸，其为下式(13)：

[0148]

[0149] 效果数据

[0150] 1、检测式(1)～(13)化合物在促进前列腺癌细胞中PSGR表达、激活PSGR信号方面的活性

[0151] 采用“钙流实验”进行检测，具体操作过程：将前列腺癌细胞PC‑3细胞系，以25000个细胞/孔接种到96孔板中，培养24小时后，加入100μL钙流染料在37℃避光孵育45分钟后，加入不同梯度浓度的待测化合物于常温下孵育15分钟，用微孔板钙流检测工作站(Flex Station3)一起读取钙流信号值，并计算出待测化合物对PSGR的激动结合活性，用EC50表示，具体结果参见下表3，表中每一个激动活性数据EC50均取自三次独立实验的平均值；以β‑紫罗兰酮的检测结果作为对照。

[0152] 表3

[0153]化合物 EC50(μM)
式(1) 12.7
式(2) 4.88
式(3) 0.0045
式(4) 7.43
式(5) 10.2
式(6) 0.892
式(7) 0.892
式(8) 0.101
式(9) 24.3
式(10) 19.7
式(11) 0.825
式(12) 11.7
式(13) 0.010
β‑紫罗兰酮 1541

[0154] 从表3的数据可以看出，本发明的式(1)‑(8)化合物的EC50值均显著低于已知的β‑紫罗兰酮的EC50值(低3～6个数量级)，本发明的式(9)‑(13)化合物的EC50值也显著低于已知的β‑紫罗兰酮的EC50值(低2～6个数量级)；具体的，激动活性最佳的式(3)化合物的EC50值为0.0045μM，即获得50％最大激动效应，式(3)化合物的浓度只需要0.0045μM；而β‑紫罗兰酮的浓度需要1541μM；即使是这些化合物中相较之下激动活性最低的式(9)化合物，其EC50值为24.3μM，也仍然比β‑紫罗兰酮的低2个数量级。

[0155] 这说明，本发明式(1)～(13)化合物，均具有优良的促进前列腺癌细胞中PSGR表达、激活PSGR信号方面的活性，可以作为PSGR激动剂，实现抑制或抗PCa的目的。

[0156] 2、检测式(1)～(13)化合物在抑制肿瘤细胞增殖方面的效果

[0157] 本实验采用MTS方法来检测式(1)～(13)化合物对不同肿瘤细胞的增殖抑制效果。

[0158] MTS实验是一种运用比色法间接测定活细胞数量的方法。具体来说，MTS是一种新合成的四唑类化合物，通过被活细胞内线粒体内的琥珀酸脱氢酶还原成橙黄色的甲瓒；因此，在490nm处测量还原产物的吸光值与活细胞的数量呈正比，从而可以反映细胞活力情况。此实验可以用于评价化合物对肿瘤细胞增殖的影响，从而判断化合物对肿瘤细胞增殖的抑制作用并计算IC50。

[0159] 具体操作方法：将各目标肿瘤细胞以1～20×103个/孔的密度，每孔100μL均匀接种到96孔板，放在恒温培养箱中待细胞贴壁后，加入不同梯度浓度的待测化合物(空白对照组加入相同体积的培养基)，处理24‑96h后取出在显微镜下观察细胞状态。在避光条件下，加入MTS，混合均匀后放置在37℃恒温培养箱；采用酶标仪于490nm处测定光吸收值，实验重复三次；根据结果计算待测化合物的IC50值(采用GraphPad5 Prism软件计算)。

[0160] 本发明式(1)～(13)化合物在抑制不同肿瘤细胞增殖的数据结果，参见下表4。

[0161] 表4

[0162]

[0163]

[0164] 从表4中可以看出，本发明式(1)～(8)化合物抑制前列腺癌细胞PC3增殖活性的IC50值处于0.32～13.9μM区间，式(9)～(13)化合物抑制前列腺癌细胞PC3增殖活性的IC50值处于0.56～9.63μM区间，均说明该类化合物具有良好的前列腺癌PC3细胞增殖抑制效果。

[0165] 发明人在获得上述表4中前列腺癌细胞PC3的相关数据结果后，又尝试其他肿瘤细胞增殖抑制活性的测试，意外地发现，本发明的式(1)～(13)化合物还具有抑制乳腺癌细胞和卵巢癌细胞增殖的活性。参见表4，抑制乳腺癌细胞MDA‑MB‑231的增殖活性，本发明式(1)～(13)化合物的IC50值处于0.67～7.20μM区间；抑制卵巢癌细胞OVCAR8的增殖活性，本发明式(1)～(13)化合物的IC50值处于0.76～10.47μM区间，结果显示这些化合物具有明显的肿瘤细胞的抑制效果，有望成为治疗乳腺癌和卵巢癌的潜在药物。

[0166] 3、抑制肿瘤细胞迁移的实验

[0167] 发明人选择了抑制前列腺癌细胞PC3增殖活性最佳的式(3)化合物进行抑制肿瘤细胞迁移的实验。

[0168] 取前列腺癌细胞PC3，以50000个细胞/孔接种到6孔板中，37℃培养24小时后，用10μL枪头在孔内划两条平行直线。PBS洗细胞3次，去除划下的细胞，加入无血清培养基与不同梯度浓度的式(3)化合物，培养24小时后进行拍照观察。

[0169] 图1为空白对照组(加入相同体积的培养基)的结果。

[0170] 图2为加入了5微摩尔/升(加入后的终浓度)的式(3)化合物的结果；

[0171] 图3为加入了10微摩尔/升(加入后的终浓度)的式(3)化合物的结果；

[0172] 图4为加入了20微摩尔/升(加入后的终浓度)的式(3)化合物的结果；

[0173] 图5为加入了100微摩尔/升(加入后的终浓度)的式(3)化合物的结果；

[0174] 图6为图1‑图5综合后的定量数据图，示出了不同浓度的式(3)化合物抑制前列腺癌细胞PC3的迁移率。

[0175] 从图1中，可以明显看到两侧的细胞往中间迁移，说明没有加入式(3)化合物的前列腺癌细胞PC3会发生明显的迁移；

[0176] 将图2与图1的比较，可以明显看到，中间区域的迁移细胞的量显著减少；图6也直观地示出了其对应的迁移率：加入了5微摩尔/升(加入后的终浓度)的式(3)化合物，其迁移率降到了空白对照组的约1/3。

[0177] 从图2到图5，随着式(3)化合物浓度的提高，中间区域的迁移细胞的量进一步减少，特别是当式(3)化合物浓度提高到100微摩尔/升时，中间区域的迁移细胞的量已经很少，图6也直观地示出了其对应的迁移率：加入了100微摩尔/升(加入后的终浓度)的式(3)化合物，其迁移率降到了空白对照组的约1/10。

[0178] 上述的结果证明了本发明的式(3)化合物具有显著的抑制前列腺癌细胞PC3迁移的效果。

[0179] 本领域技术人员在获知了上述本发明化合物在促进前列腺癌细胞中PSGR表达、激活PSGR信号方面的活性，以及抑制多种肿瘤细胞增殖方面的活性的基础之上，能够将本发明化合物与药学上接受的载体进行组合、与常规的药用稀释剂或药用赋形剂进行组合，作为治疗和/或预防癌症的药物组合物。

[0180] 应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施方式中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

[0181] 上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。