一种含3,7-二氧杂双环[3,3,0]辛烷结构的木脂素类化合物及其制备方法和应用

摘要

本发明公开了一种含3,7‑二氧杂双环[3,3,0]辛烷结构的木脂素类化合物及其制备方法和应用，其中R1＝3,4‑亚甲二氧基苯基；3,4‑二甲氧基苯基；苯基；4‑甲基苯基；4‑三氟甲基苯基；4‑叔丁基苯基；4‑甲氧基苯基；4‑三氟甲氧基苯基；4‑氟苯基；4‑氯苯基；4‑溴苯基；4‑甲氧甲酰基苯基；3‑甲基苯基；3‑三氟甲基苯基；3‑叔丁基苯基；3‑甲氧基苯基；3‑三氟甲氧基苯基；3‑氟苯基；3‑氯苯基；3‑溴苯基；3‑甲氧甲酰基苯基；2‑萘基；1‑萘基，R2＝氢；羟基；乙酸酯基，R3＝氢；甲氧基。该类化合物表现出了优异的抗植物病毒活性，在100～500ppm施药量的情况下，对烟草花叶病毒呈现钝化活性、治疗活性和保护活性。

权利要求

1.一种含3,7‑二氧杂双环[3,3,0]辛烷结构的木脂素类化合物，其特征在于：它是通式(Ⅰ)所代表的化合物：其中，R1＝3,4‑亚甲二氧基苯基；3,4‑二甲氧基苯基；苯基；4‑甲基苯基；4‑三氟甲基苯基；4‑叔丁基苯基；4‑甲氧基苯基；4‑三氟甲氧基苯基；4‑氟苯基；4‑氯苯基；4‑溴苯基；4‑甲氧甲酰基苯基；3‑甲基苯基；3‑三氟甲基苯基；3‑叔丁基苯基；3‑甲氧基苯基；3‑三氟甲氧基苯基；3‑氟苯基；3‑氯苯基；3‑溴苯基；3‑甲氧甲酰基苯基；2‑萘基；1‑萘基；

R2＝氢；乙酸酯基；

R3＝甲氧基；

所述含3,7‑二氧杂双环[3,3,0]辛烷结构的木脂素类化合物不包括化合物

2.一种如权利要求1所述的含3,7‑二氧杂双环[3,3,0]辛烷结构的木脂素类化合物的制备方法，其特征在于：中间体1与芳基硼酸R1B(OH)2通过Chan‑Lam‑Evans偶联反应得到目标化合物(Ⅰ)，其中，R1＝3,4‑亚甲二氧基苯基；3,4‑二甲氧基苯基；苯基；4‑甲基苯基；4‑三氟甲基苯基；4‑叔丁基苯基；4‑甲氧基苯基；4‑三氟甲氧基苯基；4‑氟苯基；4‑氯苯基；4‑溴苯基；4‑甲氧甲酰基苯基；3‑甲基苯基；3‑三氟甲基苯基；3‑叔丁基苯基；3‑甲氧基苯基；3‑三氟甲氧基苯基；3‑氟苯基；3‑氯苯基；3‑溴苯基；3‑甲氧甲酰基苯基；2‑萘基；1‑萘基。

3.一种含3,7‑二氧杂双环[3,3,0]辛烷结构的木脂素类化合物的应用，其特征在于：它在抑制烟草花叶病毒的应用；

所述含3,7‑二氧杂双环[3,3,0]辛烷结构的木脂素类化合物是通式(Ⅰ)所代表的化合物：其中，R1＝3,4‑亚甲二氧基苯基；3,4‑二甲氧基苯基；苯基；4‑甲基苯基；4‑三氟甲基苯基；4‑叔丁基苯基；4‑甲氧基苯基；4‑三氟甲氧基苯基；4‑氟苯基；4‑氯苯基；4‑溴苯基；4‑甲氧甲酰基苯基；3‑甲基苯基；3‑三氟甲基苯基；3‑叔丁基苯基；3‑甲氧基苯基；3‑三氟甲氧基苯基；3‑氟苯基；3‑氯苯基；3‑溴苯基；3‑甲氧甲酰基苯基；2‑萘基；1‑萘基；

R2＝氢；乙酸酯基；

R3＝甲氧基。

4.根据权利要求3所述的含3,7‑二氧杂双环[3,3,0]辛烷结构的木脂素类化合物的应用，其特征在于：它作为植物抗烟草花叶病毒剂直接使用。

5.根据权利要求3所述的含3,7‑二氧杂双环[3,3,0]辛烷结构的木脂素类化合物的应用，其特征在于：它作为植物抗烟草花叶病毒剂和其他的抗烟草花叶病毒制剂形成组合物使用，其他的抗烟草花叶病毒制剂为苯并噻二唑(BTH)、噻酰菌胺(TDL)、4‑甲基‑1,2,3‑噻二唑‑5‑甲酸(TDLA)，D或L‑β‑氨基丁二酸、病毒唑、宁南霉素、联三唑类化合物XY‑13和XY‑

30、病毒A、水杨酸、氨基寡糖、多聚寡糖。

说明书

一种含3,7‑二氧杂双环[3,3,0]辛烷结构的木脂素类化合物

及其制备方法和应用

技术领域

[0001] 本发明涉及一种含3,7‑二氧杂双环[3,3,0]辛烷结构的木脂素类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

[0002] 透骨草(Phrymaleptostachya L.)系透骨草科透骨草属多年生草本植物，相关研究表明透骨草具有抗炎、抗氧化、抗血管生成和美白等活性。另外，透骨草具有较好的农用生物活性，其根及叶的鲜汁或水煎液对菜粉蝶、家蝇和三带喙库蚊的幼虫有强烈的毒性，民间用全草煎水消灭蝇蛆和菜青虫。目前国内外许多学者对透骨草的化学成分和药理等方面做了大量的工作，研究表明含3,7‑二氧杂双环[3,3,0]辛烷结构的木脂素类化合物在透骨草中的含量最为丰富,其结构新颖，具有潜在的开发应用价值。木脂素类化合物具有广泛的生物活性，包括抗肿瘤、杀虫、抗病毒等活性。到目前为止，对于含3,7‑二氧杂双环[3,3,0]辛烷结构的木脂素类化合物，国内外学者主要集中于杀虫方面的农用生物活性研究，没有任何具体地记载这些化合物的抗烟草花叶病毒的活性。

发明内容

[0003] 本发明要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种含3,7‑二氧杂双环[3,3,0]辛烷结构的木脂素类化合物及其制备方法和应用，该木脂素类化合物具有高效制备合成路线，且该类化合物对烟草花叶病毒(TMV)具有非常好的抑制活性。

[0004] 本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种含3,7‑二氧杂双环[3,3,0]辛烷结构的木脂素类化合物，它是通式(Ⅰ)所代表的化合物：

[0005]

[0006] 其中，R1＝3,4‑亚甲二氧基苯基；3,4‑二甲氧基苯基；苯基；4‑甲基苯基；4‑三氟甲基苯基；4‑叔丁基苯基；4‑甲氧基苯基；4‑三氟甲氧基苯基；4‑氟苯基；4‑氯苯基；4‑溴苯基；4‑甲氧甲酰基苯基；3‑甲基苯基；3‑三氟甲基苯基；3‑叔丁基苯基；3‑甲氧基苯基；3‑三氟甲氧基苯基；3‑氟苯基；3‑氯苯基；3‑溴苯基；3‑甲氧甲酰基苯基；2‑萘基；1‑萘基；

[0007] R2＝氢；羟基；乙酸酯基；

[0008] R3＝氢；甲氧基。

[0009] 在100～500ppm施药量的情况下，对烟草花叶病毒呈现钝化活性、治疗活性和保护活性。

[0010] 一种如通式(Ⅰ)所代表的含3,7‑二氧杂双环[3,3,0]辛烷结构的木脂素类化合物的制备方法，中间体1与芳基硼酸R1B(OH)2通过Chan‑Lam‑Evans偶联反应得到目标化合物(I)，

[0011]

[0012] 其中，R1＝3,4‑亚甲二氧基苯基；3,4‑二甲氧基苯基；苯基；4‑甲基苯基；4‑三氟甲基苯基；4‑叔丁基苯基；4‑甲氧基苯基；4‑三氟甲氧基苯基；4‑氟苯基；4‑氯苯基；4‑溴苯基；4‑甲氧甲酰基苯基；3‑甲基苯基；3‑三氟甲基苯基；3‑叔丁基苯基；3‑甲氧基苯基；3‑三氟甲氧基苯基；3‑氟苯基；3‑氯苯基；3‑溴苯基；3‑甲氧甲酰基苯基；2‑萘基；1‑萘基。

[0013] 本发明所述的含3,7‑二氧杂双环[3,3,0]辛烷结构的木脂素类化合物具有优异的抗植物病毒活性，部分化合物的抗TMV活性优于商品化品种病毒唑，且与商品化品种宁南霉素相当，可有效的防治烟草，水稻，辣椒，番茄，甘薯，瓜类，玉米等植物的病毒病，尤其适合防治烟草花叶病毒病。

[0014] 一种如通式(Ⅰ)所代表的的含3,7‑二氧杂双环[3,3,0]辛烷结构的木脂素类化合物的应用，它在抑制烟草花叶病毒的应用。

[0015] 进一步地，它作为植物抗烟草花叶病毒剂直接使用。

[0016] 进一步地，它作为植物抗烟草花叶病毒剂和其他的抗烟草花叶病毒制剂，如苯并噻二唑(BTH)，噻酰菌胺(TDL)，4‑甲基‑1,2,3‑噻二唑‑5‑甲酸(TDLA)，D或L‑β‑氨基丁二酸，病毒唑，宁南霉素，联三唑类化合物XY‑13和XY‑30，病毒A，水杨酸，氨基寡糖，多聚寡糖形成互作组合物使用。这些组合物表现出增强或者叠加作用。

[0017] 本发明所述的含3,7‑二氧杂双环[3,3,0]辛烷结构的木脂素类化合物能够作为抗烟草花叶病毒制剂直接使用，也可以加载体使用，还可以作为抗烟草花叶病毒剂和其他的抗烟草花叶病毒制剂共同使用，使用方法简便，使用范围广。

[0018] 本发明的有益效果是：本发明设计合理，具有以下优点：

[0019] (1)、该类化合物的制备方法简单高效，且该类化合物表现出了优异的抗植物病毒活性，在100～500ppm施药量的情况下，对烟草花叶病毒呈现良好的钝化活性、治疗活性和保护活性；

[0020] (2)、该类化合物具有优异的抗植物病毒活性，部分化合物的抗TMV活性优于商品化品种病毒唑，且与商品化品种宁南霉素相当，可有效的防治烟草，水稻，辣椒，番茄，甘薯，瓜类，玉米等植物的病毒病，尤其适合防治烟草花叶病毒病；

[0021] (3)、该类化合物可作为抗烟草花叶病毒制剂直接使用，也可以加载体使用，还可以作为抗烟草花叶病毒剂和其他的抗烟草花叶病毒制剂共同使用，使用方法简便，使用范围广。

具体实施方式

[0022] 现在结合实施例对本发明作进一步的说明。

[0023] 实施例1：1‑乙酸酯基‑2‑(2'‑萘氧基)‑5‑(6'‑甲氧基‑3',4'‑亚甲二氧基苯基)‑3,7‑二氧杂双环[3,3,0]辛烷(化合物Ⅰ‑1)的合成

[0024]

[0025] 步骤：在氧气保护下向反应管中依次加入预先活化的 分子筛(450mg)、醋酸铜(120.8mg,0.665mmol)、2‑萘硼酸(228.7mg,1.33mmol)、DMAP(108.8mg,0.887mmol)及半缩醛中间体1(150mg,0.443mmol)，继而加入二氯甲烷(12mL)后40℃搅拌反应24小时。反应液经硅藻土抽滤后，滤液旋干。最终通过柱色谱法纯化，得到目标产物I‑1(79mg,59％BRSM)。1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81–7.72(m,3H),7.49–7.40(m,2H),7.39–7.34(m,1H),7.15(d,J＝8.9Hz,1H),7.08(s,1H),6.54(s,1H),6.03(s,1H),5.95(s,2H),4.92(d,J＝6.8Hz,1H),
4.66(d,J＝11.1Hz,1H),4.38–4.30(m,1H),4.12(d,J＝9.2Hz,1H),3.90(d,J＝11.1Hz,
13
1H),3.78(s,3H),2.92(t,J＝7.0Hz,1H),2.18(s,3H)；C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.9,
154.5,151.5,147.6 141.5,134.4,130.0,129.6,127.7,127.3,126.5,124.5,121.3,
119.4,112.2,106.4,101.7,101.4,96.6,94.3,83.0,75.8,68.9,56.7,56.3,21.2。

[0026] 实施例2：2‑(3',4’‑亚甲二氧基苯基氧基)‑6‑(6’‑甲氧基‑3’,4’‑亚甲二氧基苯基)‑3,7‑二氧杂双环[3,3,0]辛烷(化合物I‑14)的合成

[0027]

[0028] 步骤：在氧气保护下向反应管中依次加入预先活化的 分子筛(300mg)、醋酸铜(120.8mg,0.665mmol)、3,4‑亚甲二氧基苯硼酸(177.6mg,1.07mmol)、DMAP(87.2mg，0.71mmol)及半缩醛中间体2(100mg，0.36mmol)，继而加入二氯甲烷(10mL)后40℃搅拌反应
24小时。反应液经硅藻土抽滤后，滤液旋干。最终通过柱色谱法纯化，得到目标产物I‑14
1
(91.4mg，64％)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(s,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),6.62(s,1H),
6.54–6.48(m,2H),5.92(s,4H),5.49(s,1H),4.84(d,J＝6.6Hz,1H),4.41(t,J＝8.7Hz,
1H),4.21(d,J＝9.0Hz,1H),4.16–4.11(m,1H),3.77(s,3H),3.67(t,J＝8.2Hz,1H),3.23
13
(dd,J＝16.6,8.3Hz,1H),2.90–2.82(m,1H)；C NMR(101MHz,CDCl3)δ152.1,151.6,148.2,
147.4,142.7,141.4,122.4,109.1,108.2,106.8,106.2,101.34,101.31,100.3,94.5,
82.4,71.3,71.1,56.3,53.4,52.4。

[0029] 按照类似的方法合成了化合物Ⅰ，如表1所示。

[0030] 其中，部分化合物Ⅰ结构表征数据具体如下：

[0031] I‑15(98.6mg,67％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,J＝8.8Hz,2H),7.03–6.92(m,3H),6.53(s,1H),5.92(s,2H),5.63(s,1H),4.86(d,J＝6.7Hz,1H),4.42(t,J＝8.7Hz,1H),4.21(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),4.14(dd,J＝9.1,6.2Hz,1H),3.77(s,3H),3.70(dd,J＝
9.1,7.3Hz,1H),3.27(dd,J＝16.5,8.4Hz,1H),2.88(dtd,J＝8.5,6.4,1.8Hz,1H),1.30(s,
13
9H)；C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.6,151.6,147.3,144.7,141.4,126.4(2C),122.4,116.2(2C),106.2,105.8,101.3,94.5,82.4,71.3,71.1,56.3,53.4,52.5,34.3,31.6(3C)。

[0032] I‑17(110.0mg,70％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(d,J＝8.6Hz,2H),7.08–7.03(m,2H),6.96(s,1H),6.53(s,1H),5.92(s,2H),5.60(s,1H),4.86(d,J＝6.6Hz,1H),4.43(t,J＝8.7Hz,1H),4.23(dd,J＝9.1,1.7Hz,1H),4.12(dd,J＝9.1,6.3Hz,1H),3.77(s,3H),3.70(dd,J＝9.1,7.3Hz,1H),3.27(dd,J＝16.4,8.4Hz,1H),2.88(dtd,J＝8.4,6.4,1.7Hz,
13
1H)；C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.3,151.5,147.3,143.6(q,J＝1.9Hz),141.3,122.4(2C),
122.1,120.5(q,J＝256.2Hz),117.5(2C),106.0,105.8,101.2,94.3,82.3,71.2,71.1,
56.2,53.3,52.2。

[0033] I‑19(98.6mg,68％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(dd,J＝8.4,5.6Hz,3H),7.48–7.41(m,2H),7.38–7.33(m,1H),7.19(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.98(s,1H),6.54(s,1H),
5.93(s,2H),5.79(s,1H),4.90(d,J＝6.6Hz,1H),4.51–4.44(m,1H),4.27(dd,J＝9.1,
1.7Hz,1H),4.19(dd,J＝9.1,6.2Hz,1H),3.78(s,3H),3.76–3.73(m,1H),3.35(dd,J＝
13
16.4,8.3Hz,1H),2.92(dtd,J＝8.4,6.4,1.7Hz,1H)；C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.7,
151.6,147.4,141.4,134.5,129.6,129.5,127.7,127.2,126.5,124.2,122.4,119.3,
110.6,106.2,105.8,101.3,94.5,82.5,71.3(2C),56.4,53.5,52.5。

[0034] 实施例3：对烟草花叶病毒抑制率测试

[0035] 1、活体钝化作用：采用半叶枯斑法。选取健康、生长旺盛5～6叶期的心叶烟，将化合物溶液与TMV病毒等体积混合。30min后接种到心叶烟左半叶，右半叶作对照并接种蒸馏水与TMV病毒等体积混合液，采用常规机械摩擦接种。每处理3～5片烟叶，试验重复3次，对照药剂为病毒唑和宁南霉素。待接种3d左右，叶片出现明显的枯斑后，记录枯斑数目，计算抑制率。钝化活性测试数据如表1所示。

[0036]

[0037] 2、活体保护作用：采用整株法测定化合物对TMV初侵染的抑制作用。选取健康、生长旺盛的5～6叶期心叶烟为枯斑寄主，将化合物整株喷施，对照整株清水处理，于施药6h后整株接种TMV病毒；测定化合物对TMV病毒侵染心叶烟草的保护作用。以上每处理4～5片叶子，重复3株，对照药剂为病毒唑和宁南霉素。待接种叶出现明显的枯斑后，记录枯斑数目，根据公式计算抑制率，并进行统计分析。保护活性测试数据如表1所示。

[0038] 3、活体治疗作用：采用整株法测定化合物对TMV病毒粒子在心叶烟体内复制增殖的抑制作用。选取健康、生长旺盛的5～6叶期心叶烟为枯斑寄主，用TMV病毒摩擦接种整个叶片，6h后将化合物处理心叶烟，对照清水处理。每处理4～5个叶片，重复3次，对照药剂为病毒唑和宁南霉素。待接种叶出现明显的枯斑后，记录枯斑数目，根据公式计算抑制率，并进行统计分析。治疗活性测试数据如表1所示。

[0039] 表1化合物Ⅰ对烟草花叶病毒抑 制率(浓度：500ppm)

[0040]

[0041] 从表1可以看出，含有3,7‑二氧杂双环[3,3,0]辛烷结构的木脂素类化合物都具有很好的抗TMV活性，部分化合物的抗TMV活性优于商品化品种病毒唑，且与商品化品种宁南霉素相当。初步构效关系表明，当R1为含氟芳基或萘基时，化合物的亲脂性增强，这可能使其在植物体内对膜、组织的穿透能力增加，进而表现出更好的抗TMV活性，总之该类化合物具有极大的开发价值。

[0042] 以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。