2，8-二氧杂螺[4.5]癸烷-1-酮及其制备方法和应用

摘要

本发明提供了一种2，8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮及其制备方法和应用，该制备方法包括将化合物1加入无水四氢呋喃中，冰盐浴降温，氩气保护下，缓慢加入碱，滴入化合物2，滴加完成后，升温反应；反应完全后，乙酸乙酯萃取，旋干得到化合物3，其中，碱优选叔丁醇钾；将化合物3和酸催化剂加入二氯甲烷中，室温下搅拌，点板反应完全，反洗、过滤、旋干得到化合物4，其中，酸催化剂优选对甲苯磺酸；本发明的制备方法避免使用溴丙烯、(双(三甲基硅基)氨基锂)和臭氧等危险试剂，更加安全环保；本发明的制备方法反应条件温和，操作简便，收率高，工艺稳定更适合放大生产；另外，该方法无需低温除氧，反应更容易控制。

权利要求

1.一种2，8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮的制备方法，其特征在于：合成路线如下所示：具体步骤包括：

(1)、将化合物1的四氢吡喃‑4‑羧酸甲酯加入无水四氢呋喃中，冰盐浴降温至‑10℃以下，氩气保护下，恒温加入碱，加毕，搅拌30min后，滴入化合物2的2‑(2‑溴乙氧基)四氢‑2H‑吡喃，滴加完成后，升温至0℃反应，反应完全，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，旋干得到化合物

3的4‑(2‑((四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)氧基)乙基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑羧酸甲酯；

(2)、将化合物3的4‑(2‑((四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)氧基)乙基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑羧酸甲酯和酸催化剂加入二氯甲烷中，室温下搅拌，点板反应完全，反洗过滤旋干得到化合物4的2，

8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮；

步骤(1)中，所述碱选自碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种以上；

步骤(1)中，所述反应的时间为2±0.1h；

步骤(2)中，所述酸催化剂选自稀盐酸、稀硫酸、稀磷酸和对甲苯磺酸中的一种以上；

步骤(2)中，所述化合物3的4‑(2‑((四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)氧基)乙基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑羧酸甲酯与酸催化剂的摩尔比为1：(0.05‑0.5)。

2.根据权利要求1所述的2，8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述化合物1的四氢吡喃‑4‑羧酸甲酯与碱的摩尔比为1:(1‑2)。

3.根据权利要求1所述的2，8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述搅拌的时间为12±0.1h。

说明书

2，8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮及其制备方法和应用

技术领域

[0001] 本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种2，8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮及其制备方法和应用。

背景技术

[0002] 2，8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮是具有双官能团的重要有机合成原料，被广泛地应用于医药中间体、液晶材料和农药中间体的合成。

[0003] 以2，8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮为原料的医药中间体有很多，它们可以合成多种药物，例如天然的免疫抑制剂FR901483，抗肿瘤生物碱Pancratistatin，实验证明，其对60种人类癌细胞系均有较高专属性细胞毒作用；安可平(Vincristine)别名醛基长春碱，长春碱(Vinblastine)是抗肿瘤植物药成分；力可拉敏(Lycoramine)是作用于神经系统的药物，合成多巴胺的拮抗剂可治疗精神分裂症；叶莅萩碱，其有兴奋中枢神经并升高血压的作用，临床用于治疗面部神经麻痹、小儿麻痹后遗症、神经衰弱和眩晕等疾病。

[0004] 烷基环己基苯甲酸酯类液晶系列具有多种优良性能，是扭曲向列相(TN)型液晶发展的一个重要方向，也是用于高档液晶混合配方的重要组分。2，8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮的双官能团使其能方便地延伸出不同的基团，将环己基成功地嵌入到长链液晶分子中，是重要的合成原料，被用于多种高档液晶分子的合成。

[0005] 2，8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮还用于人工合成杀虫剂。例如Agarofuran倍半萜烯的全合成，Agarofuran倍半萜烯是一种长时间广泛使用的植物杀虫剂，具有较大的市场前景。

[0006] 关于2，8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮的合成方法，专利WO2014159224中有所公开，其采用四氢吡喃‑4‑羧酸甲酯作为原料，‑78℃下，采用易自燃的LiHMDS[(双(三甲基硅基)氨基锂)]作碱，与高毒试剂3‑溴丙烯进行反应，所得产物在臭氧、硼氢化钠存在下，‑78℃关环得到目标化合物。

[0007] 上述路线反应条件苛刻，要求在‑78℃的低温下进行，整个过程较难控制，不适宜放大生产；并且反应过程中用到多种危险试剂，包括高毒的溴丙烯、需严格防水的LiHMDS以及有毒气体臭氧。

发明内容

[0008] 针对现有技术中的不足，本发明的首要目的是提供一种操作简便，工艺稳定的2，8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮制备方法。

[0009] 本发明的第二个目的是提供上述2，8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮。

[0010] 本发明的第三个目的是提供上述2，8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮的应用。

[0011] 为达到上述首要目的，本发明的解决方案是：

[0012] 为避免现有技术中，高毒试剂的试用，本发明采用化合物1的四氢吡喃‑4‑羧酸甲酯作为原料，在碱存在下，进行解离，生成烯醇负离子，从而成为亲核试剂，进攻低毒化合物2的2‑(2‑溴乙氧基)四氢‑2H‑吡喃，生成化合物3的4‑(2‑((四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)氧基)乙基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑羧酸甲酯；反应过程中，化合物2存在吸电子基团，提高了自身反应活性，避免了反应过程中危险试剂的使用以及严苛的低温条件，简化了反应操作的同时，提高了反应的安全性。化合物3在酸催化剂中脱保护，所得羟基氧上存在孤对电子，该孤对电子进攻缺电子羰基碳，进行亲核取代反应，失去一分子的甲醇，实现分子内酯交换关环，得到目标化合物4；该步反应活性高，反应过程无需低温条件，不使用有毒气体，室温条件下即可得到目标化合物，更适合扩大生产。

[0013] 具体合成路线如下所示：

[0014]

[0015] 具体步骤包括：

[0016] (1)、将化合物1的四氢吡喃‑4‑羧酸甲酯加入无水四氢呋喃中，冰盐浴降温至‑10℃以下，氩气保护下，缓慢加入碱，加入过程中维持反应系统温度在‑10℃以下。加毕，搅拌30min后，滴入化合物2的2‑(2‑溴乙氧基)四氢‑2H‑吡喃，滴加完成后，升温至0℃反应。反应完全后，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，旋干得到化合物3的4‑(2‑((四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)氧基)乙基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑羧酸甲酯；

[0017] (2)、将化合物3的4‑(2‑((四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)氧基)乙基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑羧酸甲酯和酸催化剂加入二氯甲烷中，室温下搅拌，点板反应完全，反洗、过滤、旋干得到化合物4的2，8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮。

[0018] 作为优选地，步骤(1)中，碱选自碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种以上。

[0019] 作为优选地，步骤(1)中，化合物1的四氢吡喃‑4‑羧酸甲酯与碱的摩尔比为1:(1‑2)。

[0020] 作为优选地，步骤(1)中，反应的时间为2±0.1h。

[0021] 作为优选地，步骤(2)中，酸催化剂选自稀盐酸、稀硫酸、稀磷酸和对甲苯磺酸中的一种以上。

[0022] 作为优选地，步骤(2)中，化合物3的4‑(2‑((四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)氧基)乙基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑羧酸甲酯与酸催化剂的摩尔比为1：(0.05‑0.5)。

[0023] 作为优选地，步骤(2)中，搅拌的时间为12±0.1h。

[0024] 为达到上述第二个目的，本发明的解决方案是：

[0025] 一种2，8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮，其由上述的制备方法得到。

[0026] 为达到上述第三个目的，本发明的解决方案是：

[0027] 一种上述的2，8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮作为中间体的应用。

[0028] 由于采用上述方案，本发明的有益效果是：

[0029] 第一、本发明的制备方法避免使用溴丙烯、LiHMDS和臭氧等危险试剂，更加安全环保。

[0030] 第二、本发明的制备方法操作简单，条件温和，收率高，工艺稳定，更适合放大生产；另外，无需低温无氧条件，反应更容易控制。

附图说明

[0031] 图1为本发明的实施例中2，8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮的核磁氢谱图。

具体实施方式

[0032] 本发明提供了一种2，8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮及其制备方法和应用。

[0033] 以下结合实施例对本发明作进一步的说明。

[0034] 实施例1：

[0035] 本实施例的2，8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮的制备方法包括以下步骤：

[0036]

[0037] (1)、将1000g化合物1的四氢吡喃‑4‑羧酸甲酯加入5L无水四氢呋喃中，冰盐浴降温至‑10℃以下，氩气保护下，缓慢加入856g叔丁醇钾(t‑BuOK)(1.1eq)，搅拌30min后，滴入1450g化合物2(1eq)的2‑(2‑溴乙氧基)四氢‑2H‑吡喃，滴加完成后，升温至0℃反应2h，薄层色谱TLC反应完全，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取(1L*3)，饱和食盐水反洗，无水硫酸钠干燥，旋干得到1775.5g化合物3的4‑(2‑((四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)氧基)乙基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑羧酸甲酯，收率为92％，纯度为98％。

[0038] (2)、将1740g化合物3的4‑(2‑((四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)氧基)乙基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑羧酸甲酯和110g对甲苯磺酸水合物(0.1eq)，加入5L二氯甲烷中，室温下搅拌12h，点板反应完全，碳酸钾水溶液反洗3次，至除去对甲苯磺酸，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤旋干得到838g目标化合物4的2，8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮，收率为84％，纯度为98.3％。

[0039] 如图1所示，本实施例1的2，8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮的核磁：

[0040] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.37‑4.22(m,2H),4.04‑3.88(m,2H),3.60‑3.46(m,2H),2.23(dd,J＝9.1,5.1Hz,2H),1.98(ddd,J＝13.7,8.6,3.7Hz,2H),1.58‑1.43(m,2H)。

[0041] 为获得2，8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮合成的优惠条件，本发明进一步研究了各反应步骤中反应条件变化对该步反应产物收率的影响，着重探讨了反应步骤(1)中的化合物1到化合物3和反应步骤(2)中的反应化合物3到化合物4的关键影响因素。

[0042] 其中，在步骤(1)中，碱的组分和当量不同时，收率也不同，如表1所示。

[0043] 表1

[0044]序号 碱 当量(eq) 收率(％)
实施例1 叔丁醇钾 1.1 92
实施例2 甲醇钠 1.1 62
实施例3 乙醇钠 1.1 65
实施例4 碳酸钾 1.1 51
实施例5 叔丁醇钠 1.1 75
实施例6 叔丁醇钾 1 87
实施例7 叔丁醇钾 1.5 82
实施例8 叔丁醇钾 2 74

[0045] 实施例2至实施例5，与实施例1相比，采用了不同的碱组分进行反应，反应结果显示叔丁醇钾较甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、叔丁醇钠具有更优的反应活性，使化合物1更易形成烯醇负离子。实施例6至实施例8，较实施例1而言，改变了步骤1中叔丁醇钾的用量，反应结果显示，在实施例1的基础上增加或降低其用量，都将使反应收率呈现降低趋势。

[0046] 在步骤(2)中，酸催化剂的组分和当量不同时，收率也不同，如表2所示。

[0047] 表2

[0048]

[0049]

[0050] 实施例9至实施例11，对比实施例1，采用了不同酸催化剂进行反应；反应结果显示，对甲苯磺酸较稀盐酸、稀硫酸、稀磷酸具有更优的催化活性。进一步的，对比实施例12至14进一步讨论了对甲苯磺酸的用量；反应结果显示，在实施例1的基础上，增加其用量，将促使副反应的发生，使反应收率降低；减少其用量，则将降低反应速率，使得同等反应时间下的反应收率降低。

[0051] 上述对实施例的描述是为了便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用本发明。熟悉本领域技术人员显然可以容易的对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中，而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例。本领域技术人员根据本发明的原理，不脱离本发明的范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。