化合物SCH-79797的合成方法

摘要

本申请涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种化合物SCH‑79797的合成方法。该方法包括如下步骤：将1‑(4‑异丙基苯甲基)‑1H‑5‑氨基吲哚和氰亚胺荒酸二甲酯进行第一反应，得到式I所示的中间体；将式I所示的中间体与环丙氨进行第二反应，得到化合物SCH‑79797。该合成方法可以两步制得该化合物SCH‑79797，具有合成路线短、工艺简单的特点，而且总收率高，可以适合大规模合成，因此，具有很好的应用前景。

权利要求

1.一种化合物SCH79797的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：将1‑(4‑异丙基苯甲基)‑1H‑5‑氨基吲哚和氰亚胺荒酸二甲酯进行第一反应，得到如下式I所示的中间体；

将式I所示的中间体与环丙氨进行第二反应，得到化合物SCH‑79797；

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第一反应的温度为80℃～300℃。

3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述第一反应的时间为10h～25h。

4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第一反应在溶剂中进行，所述溶剂选自N,N‑二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、丙酮、1,4‑二氧六环、乙腈、二乙二醇二甲醚、甲苯和二氯甲烷中的一种或多种。

5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂选自N,N‑二甲基甲酰胺或乙腈。

6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第二反应的温度为60℃～300℃。

7.如权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述第二反应的时间为2h～4h。

8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第二反应在无溶剂条件下进行。

9.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述第二反应在无溶剂的真空条件下进行。

10.如权利要求1‑9任一项所述的合成方法，其特征在于，所述第二反应的步骤之后，还依次包括洗涤、干燥和重结晶。

说明书

化合物SCH‑79797的合成方法

技术领域

[0001] 本申请属于药物合成技术领域，尤其涉及一种化合物SCH‑79797的合成方法。

背景技术

[0002] 化合物SCH79797是一种高效的选择性非肽蛋白酶激活受体1(PAR1)拮抗剂，一直以来被用于抗凝血治疗研究。目前，普林斯顿大学的Zemer Gitai研究小组又发现，该化合物SCH‑79797可以通过独特的双重靶向作用机制杀死了革兰氏阴性细菌和革兰氏阳性细菌，且耐药频率极低(Cell，2020，181，7，1518‑1513)。

[0003] SCH‑79797的结构如下所示，其游离碱的Cas号为：245520‑69‑8。

[0004]

[0005] 文献Biooorg.Med.Chem.Lett 1999(9)2073‑2078发表了合成SCH‑79797的方法：以1‑(4‑异丙基苯甲基)‑1H‑5‑氨基吲哚为起始原料与异氰酸三氯甲酯构建成1,3‑二氯喹唑林并吲哚环中间体，然后氨取代1号位氯，最后环丙氨取代3号位氯，得到最终产品SCH‑
79797。然而，该工艺路线使用了剧毒品异氰酸三氯甲酯，对环境和人员非常不友好，同时还要用到液氨，条件比较苛刻，十分不利于大规模合成。

发明内容

[0006] 本申请的目的在于提供一种化合物SCH‑79797的合成方法，旨在解决该化合物合成路线长、条件复杂的技术问题。

[0007] 为实现上述申请目的，本申请采用的技术方案如下：

[0008] 本申请提供一种化合物SCH79797的合成方法，包括如下步骤：

[0009] 将1‑(4‑异丙基苯甲基)‑1H‑5‑氨基吲哚和氰亚胺荒酸二甲酯进行第一反应，得到如下式I所示的中间体；

[0010] 将式I所示的中间体与环丙氨进行第二反应，得到化合物SCH‑79797；

[0011]

[0012] 本申请提供的化合物SCH‑79797的合成方法，以1‑(4‑异丙基苯甲基)‑1H‑5‑氨基吲哚和氰亚胺荒酸二甲酯为原料进行反应得到式I所示的中间体，然后将该中间体与环丙氨进行反应即可得到化合物SCH‑79797；这样可以两步制得该化合物，具有合成路线短、工艺简单的特点，而且总收率高，可以适合大规模合成，因此具有很好的应用前景。

具体实施方式

[0013] 为了使本申请要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。

[0014] 本申请中，“至少一种”是指一种或者多种，“多种”是指两种或两种以上。“以下至少一项(个)”或其类似表达，是指的这些项中的任意组合，包括单项(个)或复数项(个)的任意组合。

[0015] 应理解，在本申请的各种实施例中，上述各过程的序号的大小并不意味着执行顺序的先后，部分或全部步骤可以并行执行或先后执行，各过程的执行顺序应以其功能和内在逻辑确定，而不应对本申请实施例的实施过程构成任何限定。

[0016] 在本申请实施例中使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本申请。在本申请实施例和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。

[0017] 本申请实施例说明书中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本申请实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本申请实施例说明书公开的范围之内。具体地，本申请实施例说明书中所述的质量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。

[0018] 术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，用来将目的如物质彼此区分开，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。例如，在不脱离本申请实施例范围的情况下，第一XX也可以被称为第二XX，类似地，第二XX也可以被称为第一XX。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。

[0019] 本申请实施例提供一种化合物SCH79797的合成方法，包括如下步骤：

[0020] S01：将1‑(4‑异丙基苯甲基)‑1H‑5‑氨基吲哚和氰亚胺荒酸二甲酯进行第一反应，得到如下式I所示的中间体；

[0021] S02：将式I所示的中间体与环丙氨进行第二反应，得到化合物SCH‑79797；

[0022]

[0023] 本申请实施例提供的化合物SCH‑79797的合成方法，只需两步化学反应即可得到该化合物，具体地，先以1‑(4‑异丙基苯甲基)‑1H‑5‑氨基吲哚和氰亚胺荒酸二甲酯为原料进行反应，得到式I所示的中间体，然后将该中间体与环丙氨进行反应即可得到化合物SCH‑79797；该合成方法通过上述两步反应完成化合物SCH‑79797的制备，具有合成路线短、工艺简单的特点，而且总收率高，可以适合大规模合成，因此具有很好的应用前景。

[0024] 本申请实施例提供的具体合成路线如下所示：

[0025]

[0026] 上述步骤S01中，1‑(4‑异丙基苯甲基)‑1H‑5‑氨基吲哚和氰亚胺荒酸二甲酯为第一反应的原料，两者可以摩尔比1:1进行混合反应。

[0027] 在一个实施例中，第一反应的温度为80℃～300℃；进一步优选地，第一反应的温度为160℃～170℃。上述温度条件下，可以充分反应得到中间体。进一步地，第一反应的时间为10h～25h，例如，15h～20h。

[0028] 在一个实施例中，第一反应在溶剂中进行，该溶剂选自N,N‑二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、丙酮、1,4‑二氧六环、乙腈、二乙二醇二甲醚、甲苯和二氯甲烷中的一种或多种。进一步优选地，溶剂选自N,N‑二甲基甲酰胺或乙腈。上述溶剂可以充分分散原料1‑(4‑异丙基苯甲基)‑1H‑5‑氨基吲哚和氰亚胺荒酸二甲酯，从而更利于第一反应进行。

[0029] 上述步骤S02中，即为中间体的‑SCH3取代得到化合物SCH‑79797的过程。该步骤中，式I所示的中间体以过量的摩尔量与环丙氨混合进行反应，例如，式I所示的中间体与环丙氨按摩尔比6～7:1混合，进行反应，如此可以更好地最终目标产物。

[0030] 在一个实施例中，第二反应的温度为60℃～300℃；进一步优选地，第二反应的温度为190℃～210℃。上述温度条件下，可以充分反应得到最终化合物SCH‑79797。进一步地，第二反应的时间为2h～4h，例如，3h。

[0031] 在一个实施例中，第二反应在无溶剂条件下进行。进一步地，第二反应在无溶剂的真空条件下进行。在上述条件下，可以更好地生成目标化合物SCH‑79797。

[0032] 在一个实施例中，第二反应的步骤之后，还依次包括洗涤、干燥和重结晶。

[0033] 具体地，洗涤步骤包括：将第二反应结束后产物溶于二氯甲烷中，依次用水和饱和食盐水进行洗涤。干燥步骤可以包括：将洗涤后的产物用无水硫酸钠干燥后过滤，将所得溶液减压蒸馏除溶剂。最终重结晶的步骤包括：将所得剩余物用乙醇重结晶。经过上述洗涤、干燥和重结晶步骤后，最终可以得到高纯度的目标化合物SCH‑79797。

[0034] 下面结合具体实施例进行说明。

[0035] 实施例1

[0036] 式I所示的中间体的制备

[0037]

[0038] 于500mL三颈瓶中依次加入乙腈250mL、氰亚胺荒酸二甲酯14.6g(100mmol)、1‑(4‑异丙基苯甲基)‑1H‑5‑氨基吲哚26.4g(100mmol)，160℃反应20小时。反应结束后，体系中加入正己烷300ml，析出固体，过滤，干燥得到35.1g类白色固体产物，即中间体式I，纯度为98％，收率为97％。

[0039] 上述步骤所得到的产物经质谱和核磁共振确认结构，结果为：1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.67(d,J＝9.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.9Hz,1H),7.34(d,J＝3.0Hz,1H),7.21(m,2H),7.06(m,2H),6.75(d,1H,J＝3.0Hz),5.69(br,2H),5.43(s,2H),2.95‑2.90(m,1H),+
2.48(s,3H),1.26(d,6H,J＝5.5Hz).MS(ESI):[M+H]363.50.

[0040] 实施例2

[0041] 式I所示的中间体的制备

[0042] 于500mL三颈瓶中依次加入N,N‑二甲基甲酰胺250mL、氰亚胺荒酸二甲酯14.6g(100mmol)、1‑(4‑异丙基苯甲基)‑1H‑5‑氨基吲哚26.4g(100mmol)，170℃反应15小时。反应结束后，体系中加入正己烷300ml，析出固体，过滤，干燥得到34.5g类白色固体产物，即中间体式I，纯度为98％，收率为95％。

[0043] 上述步骤所得到的产物经质谱和核磁共振确认和实施例1相同。

[0044] 实施例3

[0045] 化合物SCH‑79797的制备

[0046]

[0047] 将中间体式I(35g，97mmoL)和环丙氨(8.3g,14.5mmoL)加入到100mL真空管中，200℃反应3h。反应结束后，加入二氯甲烷300mL，依次用水(120mL)和饱和食盐水(120mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，将所得溶液减压蒸除溶剂，所得剩余物用乙醇重结晶，得到34.2g的化合物SCH‑79797，纯度为99％，收率为95％。

[0048] 上述步骤所得到的产物经质谱和核磁共振确认结构，结果为：1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.67(d,J＝9.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.9Hz,1H),7.34(d,J＝3.0Hz,1H),7.21(m,2H),7.06(m,2H),6.75(d,1H,J＝3.0Hz),5.69(br,2H),5.43(s,2H),5.40(br,1H),2.95‑+
2.90(m,2H),1.26(d,6H,J＝5.5Hz),0.86(m,2H),0.62(m,2H).MS(ESI):[M+H]372.32.[0049] 以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。