阿格列汀没食子酸盐及其制备方法和应用

摘要

本发明提供了阿格列汀没食子酸盐及其制备方法与应用，结构式如下式Ⅰ所示，制备方法如下：将没食子酸和阿格列汀以摩尔比1:1~5在有机溶剂中反应1分钟至6小时，反应温度为0~50℃，过滤、减压浓缩后生成产物阿格列汀没食子酸盐。与现有技术对比，本发明阿格列汀没食子酸盐既提高了阿格列汀的水溶解性，又克服了现有阿格列汀苯甲酸盐作用机制单一的缺点，通过引入具有多种药理活性的没食子酸，提高了药物的活性，增加了药物除降糖以外对并发症的防治作用式I。

权利要求

1.一种阿格列汀没食子酸盐，其特征在于，结构式如下：。

2.权利要求1所述的阿格列汀没食子酸盐的制备方法，其特征在于，将没食子酸和阿格列汀以摩尔比1:1 5在有机溶剂中反应1分钟至6小时，反应温度为0 50℃，过滤、减压浓缩~ ~

后生成产物阿格列汀没食子酸盐。

3.根据权利要求2所述的阿格列汀没食子酸盐的制备方法，其特征在于：其中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、N,N‑二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈以及丙酮中的任意一种或多种组合。

4.根据权利要求2所述的阿格列汀没食子酸盐的制备方法，其特征在于：其中，制备时，将所述没食子酸溶解于所述有机溶剂中，0 10℃条件下加入所述阿格列~

汀，加完在30 50℃条件下搅拌1 2小时，降至室温后，继续搅拌1 2小时，过滤，滤饼减压浓~ ~ ~

缩至恒重。

5.权利要求1所述的阿格列汀没食子酸盐在制备治疗糖尿病药物中的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：其中，所述治疗糖尿病药物以阿格列汀没食子酸盐作为唯一活性组分或是包含阿格列汀没食子酸盐的药物组合物。

7.一种治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于，其由权利要求1所述的阿格列汀没食子酸盐以及药学上可接受的辅料组成。

8.根据权利要求7所述的治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于：其中，所述药物组合物为口服固体制剂或注射制剂。

9.根据权利要求7所述的治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于：其中，所述药物组合物中，阿格列汀没食子酸盐的质量百分比为0.5% 90%。

~

说明书

阿格列汀没食子酸盐及其制备方法和应用

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿格列汀没食子酸盐及其制备方法，以及在在制备治疗糖尿病药物中的应用。

背景技术

[0002] 氧化应激是引发糖尿病慢性并发症的主要原因之一。糖尿病病人的体内过氧化作用产生的超氧化物和过氧化物会损伤血管内皮细胞，导致其功能障碍，增加血栓形成。过氧
化氢酶（CAT）和超氧化物歧化酶(SOD)为抗氧化系统的主要成分，在氧化‑抗氧化平衡中起
重要作用。MDA是反应体内氧化应激状态可靠稳定的指标，直接反应细胞损伤程度。对糖尿
病患者这些指标进行有效的干预，对防治糖尿病并发症具有重要的意义。

[0003] 没食子酸又称五倍子酸，化学名3,4,5‑三羟基苯甲酸（式A），是自然界分布很广的一种有机酸，主要存在于茶叶、五倍子、塔拉、没食子等植物中，具有抗肿瘤、抗菌、抗炎、抗
氧化、心血管保护等作用（中国药师 2004年第7卷第10期）。另有研究表明，没食子酸对α‑葡
萄糖苷酶和葡萄糖吸收具有抑制作用，是一种竞争性的α‑葡萄糖苷酶抑制剂（药物研究 
2011年第20卷第21期）。

[0004]

[0005] 阿格列汀（Alogliptin，式B）是日本武田制药研发的一种二肽基肽酶4（DPP‑4）抑制剂（商品名：尼欣那），2010年4月在日本批准用于治疗2型糖尿病。该类药物在体内能够抑
制胰高血糖素样肽‑1（GLP‑1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）的灭活，提高内源性
GLP‑1和GIP的水平，从而葡萄糖依赖性地促进胰岛β细胞释放胰岛素，抑制胰岛α细胞分泌
胰高血糖素，由此降低高血糖。

[0006]

[0007] 成盐是改善药物分子理化性质、提高其成药性的有效手段之一，特别是对于脂溶性药物，成盐通常可以大大提高水溶性。为降低副作用，目前阿格列汀采取苯甲酸盐形式，
但苯甲酸本身不具有抗糖尿病作用，使得阿格列汀存在作用机制单一的特点，临床上作为
三线药物使用，常与其它降糖药物联用。

[0008] 另外，糖尿病发病机制复杂，单纯降血糖一项指标，就有多种不同作用机制的药物，如糖苷酶抑制、胰岛素增敏剂、DPP‑4抑制剂、SGLT‑2抑制剂等。而糖尿病的治疗不仅是
降低血糖，更重要的是还需要对并发症进行治疗，目前的阿格列汀苯甲酸盐形式不具备并
发症的防治作用。

发明内容

[0009] 本发明是为解决上述技术问题进行的，提供了阿格列汀新的盐形式——阿格列汀没食子酸盐、其制备方法，以及在制备治疗糖尿病药物中的应用。

[0010] 针对阿格列汀苯甲酸盐作用机制单一且不具备并发症防治作用的缺陷，本发明设计了阿格列汀没食子酸盐，以具有药理活性的没食子酸替代苯甲酸，既保持阿格列汀的成
药性，又可以通过引入具有多种药理活性的没食子酸，而提高药物的活性，增加药物除降糖
以外对并发症的防治作用。

[0011] 为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：

[0012] 本发明的第一方面，提供了阿格列汀没食子酸盐，其化学结构式如式Ⅰ所示：

[0013]

[0014] 本发明的第二方面，提供了该化合物的制备方法，其反应流程式如下：

[0015]

[0016] 制备流程如下：将没食子酸和阿格列汀以摩尔比1:1 5在有机溶剂中反应1分钟至~
6小时，反应温度为0 50℃，过滤、减压浓缩后生成产物阿格列汀没食子酸盐。
~

[0017] 优选工艺条件如下：将没食子酸溶解于有机溶剂中，0 10℃条件下加入阿格列汀，~
加完在30 50℃条件下搅拌1 2小时，降至室温后，继续搅拌1 2小时，过滤，滤饼减压浓缩至
~ ~ ~
恒重。

[0018] 优选的，该有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、N,N‑二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈以及丙酮中的任意一种或多种组合。

[0019] 本发明的第三方面，提供了阿格列汀没食子酸盐在制备治疗糖尿病药物中的应用。

[0020] 优选的，该治疗糖尿病药物以阿格列汀没食子酸盐作为唯一活性组分或是包含阿格列汀没食子酸盐的药物组合物。

[0021] 本发明的第四方面，提供了一种治疗糖尿病的药物组合物，由阿格列汀没食子酸盐以

[0022] 及药学上可接受的辅料组成。

[0023] 所述的药学上可接受的辅料是指药学领域常规的药物辅料。其中，稀释剂、赋形剂可选择水；粘合剂可选择纤维素衍生物、明胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂可选择淀粉；崩裂
剂可选择碳酸钙或碳酸氢钠；也可以在组合物中加入其他辅助剂如香味剂或甜味剂。

[0024] 所述的药物组合物可采用医学领域常规的方法，将阿格列汀没食子酸盐作为活性成分，与药学上可接受的辅料制成各种剂型。当用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂
如片剂、粉剂或胶囊剂等；用于注射时，可将其制备成注射液。在各种制剂中，活性成分的重
量百分比为0.1%～99.9%，优选0.5～90%。

[0025] 所述的药物组合物用于降低血糖。按剂型通过口服、腹腔注射、皮下注射、静脉注射、肌肉注射、淋巴结内注射、粘膜用药等途径应用于需要治疗的个体，剂量一般为1～
1000mg/公斤体重/天，具体可根据个体的年龄、病情等进行变化。

[0026] 本发明的有益效果如下：

[0027] 溶解性方面，与相同剂量的阿格列汀苯甲酸盐相比，阿格列汀没食子酸盐的溶解度提高一倍以上；

[0028] 药效方面，本发明阿格列汀没食子酸盐同时具有DPP‑4和α‑糖苷酶抑制活性。通过动物实验验证，本发明阿格列汀没食子酸盐降糖效果优于阿格列汀苯甲酸盐，差异显著。

[0029] 因此，本发明阿格列汀没食子酸盐既提高了阿格列汀的水溶解性，又克服了现有阿格列汀苯甲酸盐作用机制单一的缺点，通过引入具有多种药理活性的没食子酸，提高了
药物的活性，增加药物除降糖以外对并发症的防治作用。

附图说明

[0030] 图1为阿格列汀没食子酸盐的质谱图；

[0031] 图2为阿格列汀没食子酸盐的氢谱图；

[0032] 图3为阿格列汀没食子酸盐的碳谱图；

[0033] 图4为阿格列汀没食子酸盐的红外光谱图。

具体实施方式

[0034] 下面结合本发明的附图和实施例对本发明的实施作详细说明，以下实施例是在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体操作过程，但本发明的
保护范围不限于下述的实施例。

[0035] 实施例1：阿格列汀没食子酸盐的制备

[0036]

[0037] 将没食子酸溶解于有机溶剂中，0 10℃条件下加入摩尔比为1 5倍的加入阿格列~ ~
汀，加完在30 50℃条件下搅拌1 2小时，降至室温后，继续搅拌1 2小时，过滤，滤饼减压浓
~ ~ ~
缩至恒重。该有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、N,N‑二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈以及丙
酮中的任意一种或多种组合。其中一个优选的具体制备工艺如下：

[0038] 将1.70g没食子酸（购自禹捷生物科技上海有限公司）溶解于50mL乙醇中，10℃加入1倍量阿格列汀（按照文献方法合成：海峡药学 2011 第23卷第9期）3.39g，加完于50℃搅
拌1小时，降至室温，搅拌1小时，过滤，滤饼减压浓缩至恒重，收率96%。

[0039] 依据该方式制备的阿格列汀没食子酸盐的测试结果如图1 图4所示，具体结果如~
下：

[0040] ESI：340.22（M+H), 171.0（M+H)（图1）。

[0041] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.96 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 7.35 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.7, 2.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 5.34 (s, 
1H), 5.17 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.06 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 11.1 
Hz, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.62 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 1H), 1.80 (d, J = 
9.8 Hz, 1H), 1.74 – 1.59 (m, 1H), 1.53 – 1.35 (m, 1H), 1.28 – 1.10 (m, 1H)（图
2）。

[0042] 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 169.00, 166.38, 163.86, 162.73, 159.97, 152.48, 145.93, 145.76, 138.10, 136.56, 117.08, 116.12, 115.40, 109.21, 
106.72, 90.01, 58.33, 51.54, 47.41, 46.31, 32.26, 27.86, 23.13（图3）。

[0043] IR：3426.0, 2918.7, 2860.2, 2227.1, 1704.0, 1639.9, 1562.0, 1544.3, 1526.1, 1438.7, 1362.1, 1212.9, 1035.6, 818.3（图4）。

[0044] 实施例2：溶解性实验对比

[0045] 在单口瓶中放入10 mL去离子水，准确称量阿格列汀苯甲酸500 mg，于25℃恒温搅拌2小时，停止搅拌静置2小时，移液枪吸取上层清液1 mL，减压浓缩，去除溶剂，称量剩余的
药品质量，计算药物室温溶解度。阿格列汀没食子酸溶解度同样按照上述方法进行，两组实
验均重复3次，取平均值。对比结果如表1所示：

[0046]

[0047] 根据表1所示实验结果，与同剂量的阿格列汀苯甲酸对比，阿格列汀没食子酸的溶解度提高1倍以上。

[0048] 实施例3：α‑葡萄糖苷酶活性抑制实验

[0049] 1、实验用品

[0050] α‑葡萄糖苷酶：美国sigma公司；

[0051] 二甲基亚砜：上海博光生物科技有限公司；

[0052] 没食子酸；禹捷生物科技上海有限公司

[0053] 酶标仪：美国Bio‑Tek公司；

[0054] 其他所用试剂购自国药集团化学试剂有限公司。

[0055] 2、实验方法

[0056] 不同浓度的待测样品溶液25μL，再加入12.5μL α‑葡萄糖苷酶溶液(含量为27.8mg/L，25mmol/L的PIPES缓冲液配制而成，pH6.9)，37℃温孵10min，向体系中加入12.5μ
L质量分数为0.16%的葡萄糖溶液，37℃温孵，在10min结束时向体系中加入100μL显色试剂，
同时终止反应，在630nm波长下测定吸光度(A)，反应剩余显色试剂的量反映被酶水解的葡
萄糖的量，直接反映葡萄糖苷酶的活性。没食子酸作为本法的阳性对照，同时设定空白对
照，酶活性对照。

[0057] 抑制率(%)计算公式如下：

[0058] 抑制率(%)=[1‑ (样品withoutE ‑ 样品withE)/(对照withoutE ‑ 对照withE)]×100％

[0059] 3、实验结果

[0060] 实验结果如表2所示：

[0061]

[0062] 上述实验表明，本发明的药物对α‑葡萄糖苷酶具有一定的抑制作用，呈现量效依赖。而相同浓度的阿格列汀苯甲酸盐对α‑葡萄糖苷酶不具有抑制作用。

[0063] 实施例4：阿格列汀没食子酸盐对糖尿病大鼠的治疗作用

[0064] 1、STZ诱导Wistar大鼠糖尿病模型的建立：

[0065] 5‑6w健康雄性Wistar大鼠，由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供（质量合格证号：200700566001），适应性喂养一周，给予高糖髙脂食物、进水，正常组6只大鼠给予正常
饮食。大鼠过夜禁食12小时，腹腔注射STZ，连续注射三天，第一天注射25 mg/kg，第二天注
射35 mg/kg，第三天注射45 mg/kg，对照组注射等体积柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液，最后一次
注射一周后使用罗氏血糖仪检测全部大鼠尾静脉随机血糖，以连续三天随机血糖≥16.7 
mmol/L作为糖尿病成模标准。6只未注射STZ大鼠作为正常对照组。

[0066] 2、分组及给药：

[0067] 对照组选取正常大鼠6只，给予普通食物。选取成模大鼠29只，随机分为3组：模型组、治疗药物组以及对照药物组，糖尿病模型组作为模型组共9只，阿格列汀没食子酸盐治
疗组作为治疗药物组共10只，剂量50 mg/kg/天，阿格列汀苯甲酸盐治疗组作为对照药物组
共10只，剂量50 mg/kg/天。模型组、治疗药物组和对照药物组给予高糖髙脂食物，均为灌胃
给药，模型组和正常组给予等量自来水灌胃。

[0068] 3、生化指标测定：

[0069] 试剂盒购于碧云天生物科技有限公司，实验过程采用尾静脉取血，按照试剂盒说明书操作检测血糖，糖化血红蛋白GHb，和氧化应激相关指标CAT、SOD和MDA，实验结果如表3
所示：

[0070]

[0071] 从表3中数据可知，治疗药物组与对照药物组降糖作用明显，与模型组相比差异显著p＜0.05；治疗药物组降糖效果优于对照药物组，差异显著p＜0.05；治疗药物组与对照药
物组均可减少CAT和MDA，升高SOD，治疗药物组效果优于对照药物组。

[0072] 以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可作出种种的等同的
变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。