瑞德西韦中间体(S,S)-氨基磷酸酯的不对称催化合成方法转让专利
申请号 : CN202010495795.3
文献号 : CN113754692B
文献日 : 2022-06-10
发明人 : 张万斌 , 陈建中 , 张振锋 , 王沫 , 吴正兴
申请人 : 上海交通大学
摘要 :
权利要求 :
1.一种瑞德西韦中间体(S,S)‑氨基磷酸酯的不对称催化合成方法,其特征在于,所述方法为,在惰性气体下,以(S)‑氨基丙酸‑(2)‑乙基丁酯、二氯化磷酸苯酯和4‑硝基苯酚为原料,碱和/或式Ⅰ所示的手性咪唑类化合物为催化剂 在溶剂中反应,得到式Ⅱ所示的(S,S)‑氨基磷酸酯 其中,所述手性咪唑类化合物催化剂中,R选自以下取代基:
中的一种。
2.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体(S,S)‑氨基磷酸酯的不对称催化合成方法,其特征在于,所述碱为有机碱或者无机碱。
3.根据权利要求2所述的瑞德西韦中间体(S,S)‑氨基磷酸酯的不对称催化合成方法,其特征在于,所述有机碱为具有取代基的伯、仲、叔、季胺以及其二胺,所述取代基为包含1至10个碳的脂肪取代基或者芳香烃取代基;所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸氢二钠、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的瑞德西韦中间体(S,S)‑氨基磷酸酯的不对称催化合成方法,其特征在于,所述有机碱为三乙胺、乙二胺、四甲基乙二胺、三甲基乙二胺、N,N'‑二甲基乙二胺、N,N‑二甲基乙二胺、N‑甲基乙二胺、N,N'‑二甲基‑1,3‑丙二胺和N,N'‑二甲基‑1,4‑丁二胺中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体(S,S)‑氨基磷酸酯的不对称催化合成方法,其特征在于,所述溶剂为甲苯、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2‑二氯乙烷、DMF、DMSO、乙腈、咪唑鎓盐离子液体、哌啶鎓盐离子液体、硫鎓盐离子液体、吗啉盐离子液体、季磷盐离子液体、吡咯烷鎓盐离子液体或吡啶鎓盐离子液体中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体(S,S)‑氨基磷酸酯的不对称催化合成方法,其特征在于,所述手性咪唑类化合物催化剂与(S)‑氨基丙酸‑(2)‑乙基丁酯的摩尔比为1:5~1000,(S)‑氨基丙酸‑(2)‑乙基丁酯、二氯化磷酸苯酯和4‑硝基苯酚的摩尔比为1:(1‑
1.2):(1‑1.2)。
7.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体(S,S)‑氨基磷酸酯的不对称催化合成方法,其特征在于,反应前,先将所述(S)‑氨基丙酸‑(2)‑乙基丁酯溶解在所述溶剂中,质量浓度为5%~80%。
8.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体(S,S)‑氨基磷酸酯的不对称催化合成方法,其特征在于,反应的温度为‑100℃~180℃,反应的时间为1~72小时。
说明书 :
瑞德西韦中间体(S,S)‑氨基磷酸酯的不对称催化合成方法
技术领域
背景技术
发明内容
5.5:1。
具体实施方式
系通过真空线,用氮气置换3次,加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷,15ml),溶液在‑78℃下,注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv),再滴加碱(三乙胺,0.011mol,1.1equiv),搅拌反应3小时,吹拂氮气下,加入4‑硝基苯酚(1.5g,0.011mol,1.1equiv),‑78℃搅拌反应3小时。
TLC检测反应结束,滴水进行淬灭,过滤,萃取,浓缩,柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体
1
过量值(dr)为1.8/1。通过异丙醇重结晶,得到手性(S,S)‑氨基磷酸酯(Ⅱ,1.6g,35%) H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J=9.2Hz,2H),7.36(m,4H),7.24‑7.22(m,3H),4.16‑4.13(m,1H),4.10‑4.08(m,2H),4.00‑3.91(m,1H),1.55‑1.47(m,1H);1.45‑1.40(m,3H),1.38‑
31
1.28(m,4H),0.87(t,J=7.6Hz,6H);P NMR(162MHz,CDCl3):δ‑3.16。
体系通过真空线,用氮气置换3次,加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷,15ml),溶液在‑78℃下,注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv),再滴加碱(三乙胺,0.011mol,1.1equiv),搅拌反应3小时,吹拂氮气下,加入4‑硝基苯酚(1.5g,0.011mol,1.1equiv),‑78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束,滴水进行淬灭,过滤,萃取,浓缩,柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为2.1/1。通过异丙醇重结晶,得到手性(S,S)‑氨基磷酸酯(Ⅱ,1.9g,42%
1
) H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J=9.2Hz,2H),7.36(m,4H),7.24‑7.22(m,3H),4.16‑
4.13(m,1H),4.10‑4.08(m,2H),4.00‑3.91(m,1H),1.55‑1.47(m,1H);1.45‑1.40(m,3H),
31
1.38‑1.28(m,4H),0.87(t,J=7.6Hz,6H);P NMR(162MHz,CDCl3):δ‑3.16。
0.1equiv),体系通过真空线,用氮气置换3次,加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷,15ml),溶液在‑78℃下,注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv),再滴加碱(三乙胺,0.011mol,
1.1equiv),搅拌反应3小时,吹拂氮气下,加入4‑硝基苯酚(1.5g,0.011mol,1.1equiv),‑78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束,滴水进行淬灭,萃取,浓缩,柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为4.8/1。通过异丙醇重结晶,得到手性(S,S)‑氨基磷酸酯(Ⅱ,
1
2.6g,56%) H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J=9.2Hz,2H),7.36(m,4H),7.24‑7.22(m,
3H),4.16‑4.13(m,1H),4.10‑4.08(m,2H),4.00‑3.91(m,1H),1.55‑1.47(m,1H);1.45‑1.40
31
(m,3H),1.38‑1.28(m,4H),0.87(t,J=7.6Hz,6H);P NMR(162MHz,CDCl3):δ‑3.16。
0.1equiv),体系通过真空线,用氮气置换3次,加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷,15ml),溶液在‑78℃下,注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv),再滴加碱(三乙胺,0.011mol,
1.1equiv),搅拌反应3小时,吹拂氮气下,加入4‑硝基苯酚(1.5g,0.011mol,1.1equiv),‑78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束,滴水进行淬灭,萃取,浓缩,柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为3.1/1。通过异丙醇重结晶,得到手性(S,S)‑氨基磷酸酯(Ⅱ,
1
2.3g,52%) H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J=9.2Hz,2H),7.36(m,4H),7.24‑7.22(m,
3H),4.16‑4.13(m,1H),4.10‑4.08(m,2H),4.00‑3.91(m,1H),1.55‑1.47(m,1H);1.45‑1.40
31
(m,3H),1.38‑1.28(m,4H),0.87(t,J=7.6Hz,6H);P NMR(162MHz,CDCl3):δ‑3.16。
0.1equiv),体系通过真空线,用氮气置换3次,加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷,15ml),溶液在‑78℃下,注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv),再滴加碱(三乙胺,0.011mol,
1.1equiv),搅拌反应3小时,吹拂氮气下,加入4‑硝基苯酚(1.5g,0.011mol,1.1equiv),‑78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束,滴水进行淬灭,萃取,浓缩,柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为3.5/1。通过异丙醇重结晶,得到手性(S,S)‑氨基磷酸酯(Ⅱ,
1
2.3g,52%) H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J=9.2Hz,2H),7.36(m,4H),7.24‑7.22(m,
3H),4.16‑4.13(m,1H),4.10‑4.08(m,2H),4.00‑3.91(m,1H),1.55‑1.47(m,1H);1.45‑1.40
31
(m,3H),1.38‑1.28(m,4H),0.87(t,J=7.6Hz,6H);P NMR(162MHz,CDCl3):δ‑3.16。
0.1equiv),体系通过真空线,用氮气置换3次,加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷,15ml),溶液在‑78℃下,注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv),再滴加碱(三乙胺,0.011mol,
1.1equiv),搅拌反应3小时,吹拂氮气下,加入4‑硝基苯酚(1.5g,0.011mol,1.1equiv),‑78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束,滴水进行淬灭,萃取,浓缩,柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为1.7/1。通过异丙醇重结晶,得到手性(S,S)‑氨基磷酸酯(Ⅱ,
1
1.0g,23%) H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J=9.2Hz,2H),7.36(m,4H),7.24‑7.22(m,
3H),4.16‑4.13(m,1H),4.10‑4.08(m,2H),4.00‑3.91(m,1H),1.55‑1.47(m,1H);1.45‑1.40
31
(m,3H),1.38‑1.28(m,4H),0.87(t,J=7.6Hz,6H);P NMR(162MHz,CDCl3):δ‑3.16。
0.1equiv),体系通过真空线,用氮气置换3次,加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷,15ml),溶液在‑78℃下,注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv),再滴加碱(三乙胺,0.011mol,
1.1equiv),搅拌反应3小时,吹拂氮气下,加入4‑硝基苯酚(1.5g,0.011mol,1.1equiv),‑78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束,滴水进行淬灭,萃取,浓缩,柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为2.7/1。通过异丙醇重结晶,得到手性(S,S)‑氨基磷酸酯(Ⅱ,
1
2.3g,51%) H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J=9.2Hz,2H),7.36(m,4H),7.24‑7.22(m,
3H),4.16‑4.13(m,1H),4.10‑4.08(m,2H),4.00‑3.91(m,1H),1.55‑1.47(m,1H);1.45‑1.40
31
(m,3H),1.38‑1.28(m,4H),0.87(t,J=7.6Hz,6H);P NMR(162MHz,CDCl3):δ‑3.16。
0.1equiv),体系通过真空线,用氮气置换3次,加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷,15ml),溶液在‑78℃下,注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv),再滴加碱(三乙胺,0.011mol,
1.1equiv),搅拌反应3小时,吹拂氮气下,加入4‑硝基苯酚(1.5g,0.011mol,1.1equiv),‑78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束,滴水进行淬灭,萃取,浓缩,柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为2.4/1。通过异丙醇重结晶,得到手性(S,S)‑氨基磷酸酯(Ⅱ,
1
2.2g,48%) H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J=9.2Hz,2H),7.36(m,4H),7.24‑7.22(m,
3H),4.16‑4.13(m,1H),4.10‑4.08(m,2H),4.00‑3.91(m,1H),1.55‑1.47(m,1H);1.45‑1.40
31
(m,3H),1.38‑1.28(m,4H),0.87(t,J=7.6Hz,6H);P NMR(162MHz,CDCl3):δ‑3.16。
0.1equiv),体系通过真空线,用氮气置换3次,加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷,15ml),溶液在‑78℃下,注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv),再滴加碱(三乙胺,0.011mol,
1.1equiv),搅拌反应3小时,吹拂氮气下,加入4‑硝基苯酚(1.5g,0.011mol,1.1equiv),‑78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束,滴水进行淬灭,萃取,浓缩,柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为2.9/1。通过异丙醇重结晶,得到手性(S,S)‑氨基磷酸酯(Ⅱ,
1
2.6g,57%) H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J=9.2Hz,2H),7.36(m,4H),7.24‑7.22(m,
3H),4.16‑4.13(m,1H),4.10‑4.08(m,2H),4.00‑3.91(m,1H),1.55‑1.47(m,1H);1.45‑1.40
31
(m,3H),1.38‑1.28(m,4H),0.87(t,J=7.6Hz,6H);P NMR(162MHz,CDCl3):δ‑3.16。
0.1equiv),体系通过真空线,用氮气置换3次,加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷,15ml),溶液在‑78℃下,注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv),再滴加碱(三乙胺,0.011mol,
1.1equiv),搅拌反应3小时,吹拂氮气下,加入4‑硝基苯酚(1.5g,0.011mol,1.1equiv),‑78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束,滴水进行淬灭,萃取,浓缩,柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为3.9/1。通过异丙醇重结晶,得到手性(S,S)‑氨基磷酸酯(Ⅱ,
1
2.0g,45%) H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J=9.2Hz,2H),7.36(m,4H),7.24‑7.22(m,
3H),4.16‑4.13(m,1H),4.10‑4.08(m,2H),4.00‑3.91(m,1H),1.55‑1.47(m,1H);1.45‑1.40
31
(m,3H),1.38‑1.28(m,4H),0.87(t,J=7.6Hz,6H);P NMR(162MHz,CDCl3):δ‑3.16。
0.1equiv),体系通过真空线,用氮气置换3次,加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷,15ml),溶液在‑78℃下,注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv),再滴加碱(三乙胺,0.011mol,
1.1equiv),搅拌反应3小时,吹拂氮气下,加入4‑硝基苯酚(1.5g,0.011mol,1.1equiv),‑78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束,滴水进行淬灭,萃取,浓缩,柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为3.1/1。通过异丙醇重结晶,得到手性(S,S)‑氨基磷酸酯(Ⅱ,
1
2.6g,57%) H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J=9.2Hz,2H),7.36(m,4H),7.24‑7.22(m,
3H),4.16‑4.13(m,1H),4.10‑4.08(m,2H),4.00‑3.91(m,1H),1.55‑1.47(m,1H);1.45‑1.40
31
(m,3H),1.38‑1.28(m,4H),0.87(t,J=7.6Hz,6H);P NMR(162MHz,CDCl3):δ‑3.16。
0.1equiv),体系通过真空线,用氮气置换3次,加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷,15ml),溶液在‑78℃下,注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv),再滴加碱(三乙胺,0.011mol,
1.1equiv),搅拌反应3小时,吹拂氮气下,加入4‑硝基苯酚(1.5g,0.011mol,1.1equiv),‑78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束,滴水进行淬灭,萃取,浓缩,柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为4.6/1。通过异丙醇重结晶,得到手性(S,S)‑氨基磷酸酯(Ⅱ,
1
2.2g,49%) H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J=9.2Hz,2H),7.36(m,4H),7.24‑7.22(m,
3H),4.16‑4.13(m,1H),4.10‑4.08(m,2H),4.00‑3.91(m,1H),1.55‑1.47(m,1H);1.45‑1.40
31
(m,3H),1.38‑1.28(m,4H),0.87(t,J=7.6Hz,6H);P NMR(162MHz,CDCl3):δ‑3.16。
0.1equiv),体系通过真空线,用氮气置换3次,加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷,15ml),溶液在‑78℃下,注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv),再滴加碱(三乙胺,0.011mol,
1.1equiv),搅拌反应3小时,吹拂氮气下,加入4‑硝基苯酚(1.5g,0.011mol,1.1equiv),‑78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束,滴水进行淬灭,萃取,浓缩,柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为4.9/1。通过异丙醇重结晶,得到手性(S,S)‑氨基磷酸酯(Ⅱ,
1
2.2g,49%) H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J=9.2Hz,2H),7.36(m,4H),7.24‑7.22(m,
3H),4.16‑4.13(m,1H),4.10‑4.08(m,2H),4.00‑3.91(m,1H),1.55‑1.47(m,1H);1.45‑1.40
31
(m,3H),1.38‑1.28(m,4H),0.87(t,J=7.6Hz,6H);P NMR(162MHz,CDCl3):δ‑3.16。
0.1equiv),体系通过真空线,用氮气置换3次,加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷,15ml),溶液在‑78℃下,注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv),再滴加碱(三乙胺,0.011mol,
1.1equiv),搅拌反应3小时,吹拂氮气下,加入4‑硝基苯酚(1.5g,0.011mol,1.1equiv),‑78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束,滴水进行淬灭,萃取,浓缩,柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为5.1/1。通过异丙醇重结晶,得到手性(S,S)‑氨基磷酸酯(Ⅱ,
1
2.3g,51%) H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J=9.2Hz,2H),7.36(m,4H),7.24‑7.22(m,
3H),4.16‑4.13(m,1H),4.10‑4.08(m,2H),4.00‑3.91(m,1H),1.55‑1.47(m,1H);1.45‑1.40
31
(m,3H),1.38‑1.28(m,4H),0.87(t,J=7.6Hz,6H);P NMR(162MHz,CDCl3):δ‑3.16。
0.1equiv),体系通过真空线,用氮气置换3次,加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷,15ml),溶液在‑78℃下,注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv),再滴加碱(三乙胺,0.011mol,
1.1equiv),搅拌反应3小时,吹拂氮气下,加入4‑硝基苯酚(1.5g,0.011mol,1.1equiv),‑78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束,滴水进行淬灭,萃取,浓缩,柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为5.5/1。通过异丙醇重结晶,得到手性(S,S)‑氨基磷酸酯(Ⅱ,
1
2.7g,61%) H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J=9.2Hz,2H),7.36(m,4H),7.24‑7.22(m,
3H),4.16‑4.13(m,1H),4.10‑4.08(m,2H),4.00‑3.91(m,1H),1.55‑1.47(m,1H);1.45‑1.40
31
(m,3H),1.38‑1.28(m,4H),0.87(t,J=7.6Hz,6H);P NMR(162MHz,CDCl3):δ‑3.16。
0.001mol,0.1equiv),体系通过真空线,用氮气置换3次,加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷,
15ml),溶液在‑78℃下,注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv),再滴加碱(三乙胺,
0.011mol,1.1equiv),搅拌反应3小时,吹拂氮气下,加入4‑硝基苯酚(1.5g,0.011mol,
1.1equiv),‑78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束,滴水进行淬灭,萃取,浓缩,柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为2.7/1。通过异丙醇重结晶,得到手性(S,S)‑氨
1
基磷酸酯(Ⅱ,2.3g,52%) H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J=9.2Hz,2H),7.36(m,4H),
7.24‑7.22(m,3H),4.16‑4.13(m,1H),4.10‑4.08(m,2H),4.00‑3.91(m,1H),1.55‑1.47(m,
31
1H);1.45‑1.40(m,3H),1.38‑1.28(m,4H),0.87(t,J=7.6Hz,6H);P NMR(162MHz,CDCl3):
δ‑3.16。
.1equiv),体系通过真空线,用氮气置换3次,加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷,15ml),溶液在‑78℃下,注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv),再滴加碱(三乙胺,0.011mol,
1.1equiv),搅拌反应3小时,吹拂氮气下,加入4‑硝基苯酚(1.5g,0.011mol,1.1equiv),‑78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束,滴水进行淬灭,萃取,浓缩,柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为4.6/1。通过异丙醇重结晶,得到手性(S,S)‑氨基磷酸酯(Ⅱ,
1
2.1g,46%) H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J=9.2Hz,2H),7.36(m,4H),7.24‑7.22(m,
3H),4.16‑4.13(m,1H),4.10‑4.08(m,2H),4.00‑3.91(m,1H),1.55‑1.47(m,1H);1.45‑1.40
31
(m,3H),1.38‑1.28(m,4H),0.87(t,J=7.6Hz,6H);P NMR(162MHz,CDCl3):δ‑3.16。
TLC检测反应结束,滴水进行淬灭,萃取,浓缩,柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量
1
值(dr)为4.1/1。通过异丙醇重结晶,得到手性(S,S)‑氨基磷酸酯(Ⅱ,2.4g,52%) H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J=9.2Hz,2H),7.36(m,4H),7.24‑7.22(m,3H),4.16‑4.13(m,
1H),4.10‑4.08(m,2H),4.00‑3.91(m,1H),1.55‑1.47(m,1H);1.45‑1.40(m,3H),1.38‑1.28
31
(m,4H),0.87(t,J=7.6Hz,6H);P NMR(162MHz,CDCl3):δ‑3.16。
0.1equiv),体系通过真空线,用氮气置换3次,加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷,15ml),溶液在‑78℃下,注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv),再滴加碱(三乙胺,0.011mol,
1.1equiv),搅拌反应3小时,吹拂氮气下,加入4‑硝基苯酚(1.5g,0.011mol,1.1equiv),‑78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束,滴水进行淬灭,萃取,浓缩,柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为2.7/1。通过异丙醇重结晶,得到手性(S,S)‑氨基磷酸酯(Ⅱ,
1
2.2g,48%) H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J=9.2Hz,2H),7.36(m,4H),7.24‑7.22(m,
3H),4.16‑4.13(m,1H),4.10‑4.08(m,2H),4.00‑3.91(m,1H),1.55‑1.47(m,1H);1.45‑1.40
31
(m,3H),1.38‑1.28(m,4H),0.87(t,J=7.6Hz,6H);P NMR(162MHz,CDCl3):δ‑3.16。
0.1equiv),体系通过真空线,用氮气置换3次,加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷,15ml),溶液在‑78℃下,注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv),再滴加碱(三乙胺,0.011mol,
1.1equiv),搅拌反应3小时,吹拂氮气下,加入4‑硝基苯酚(1.5g,0.011mol,1.1equiv),‑78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束,滴水进行淬灭,萃取,浓缩,柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为2.9/1。通过异丙醇重结晶,得到手性(S,S)‑氨基磷酸酯(Ⅱ,
1
2.3g,50%) H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J=9.2Hz,2H),7.36(m,4H),7.24‑7.22(m,
3H),4.16‑4.13(m,1H),4.10‑4.08(m,2H),4.00‑3.91(m,1H),1.55‑1.47(m,1H);1.45‑1.40
31
(m,3H),1.38‑1.28(m,4H),0.87(t,J=7.6Hz,6H);P NMR(162MHz,CDCl3):δ‑3.16。
0.011mol,1.1equiv),搅拌反应3小时,吹拂氮气下,加入4‑硝基苯酚(1.5g,0.011mol,
1.1equiv),‑78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束,滴水进行淬灭,萃取,浓缩,柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为1/1。通过异丙醇重结晶,得到手性(S,S)‑氨基
1
磷酸酯(Ⅱ,1.1g,24%) H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J=9.2Hz,2H),7.36(m,4H),7.24‑
7.22(m,3H),4.16‑4.13(m,1H),4.10‑4.08(m,2H),4.00‑3.91(m,1H),1.55‑1.47(m,1H);
31
1.45‑1.40(m,3H),1.38‑1.28(m,4H),0.87(t,J=7.6Hz,6H);P NMR(162MHz,CDCl3):δ‑
3.16。
0.011mol,1.1equiv),‑78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束,滴水进行淬灭,萃取,浓缩,柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为2.5/1。通过异丙醇重结晶,得到手性
1
(S,S)‑氨基磷酸酯(Ⅱ,1.4g,31%) H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J=9.2Hz,2H),7.36(m,4H),7.24‑7.22(m,3H),4.16‑4.13(m,1H),4.10‑4.08(m,2H),4.00‑3.91(m,1H),1.55‑
31
1.47(m,1H);1.45‑1.40(m,3H),1.38‑1.28(m,4H),0.87(t,J=7.6Hz,6H);P NMR(162MHz,CDCl3):δ‑3.16。
0.1equiv),体系通过真空线,用氮气置换3次,加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷,15ml),溶液在‑78℃下,注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv),搅拌反应3小时,吹拂氮气下,加入
4‑硝基苯酚(1.5g,0.011mol,1.1equiv),‑78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束,滴水进行淬灭,萃取,浓缩,柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为2.8/1。通过异丙
1
醇重结晶,得到手性(S,S)‑氨基磷酸酯(Ⅱ,1.6g,36%)H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J=9.2Hz,2H),7.36(m,4H),7.24‑7.22(m,3H),4.16‑4.13(m,1H),4.10‑4.08(m,2H),4.00‑
3.91(m,1H),1.55‑1.47(m,1H);1.45‑1.40(m,3H),1.38‑1.28(m,4H),0.87(t,J=7.6Hz,
31
6H);P NMR(162MHz,CDCl3):δ‑3.16。
0.1equiv),体系通过真空线,用氮气置换3次,加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷,15ml),溶液在‑78℃下,注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv),再滴加碱(N,N‑二甲基乙二胺,
0.0055mol,0.55equiv),搅拌反应3小时,吹拂氮气下,加入4‑硝基苯酚(1.5g,0.011mol,
1.1equiv),‑78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束,滴水进行淬灭,萃取,浓缩,柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为5.5/1。通过异丙醇重结晶,得到手性(S,S)‑氨
1
基磷酸酯(Ⅱ,2.8g,63%) H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J=9.2Hz,2H),7.36(m,4H),
7.24‑7.22(m,3H),4.16‑4.13(m,1H),4.10‑4.08(m,2H),4.00‑3.91(m,1H),1.55‑1.47(m,
31
1H);1.45‑1.40(m,3H),1.38‑1.28(m,4H),0.87(t,J=7.6Hz,6H);P NMR(162MHz,CDCl3):
δ‑3.16。
0.1equiv),体系通过真空线,用氮气置换3次,加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷,15ml),溶液在‑78℃下,注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv),再滴加碱(乙二胺,0.011mol,
1.1equiv),搅拌反应5小时,吹拂氮气下,加入4‑硝基苯酚(1.5g,0.011mol,1.1equiv),‑78℃搅拌反应2小时。TLC检测反应结束,滴水进行淬灭,萃取,浓缩,柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为3.0/1。通过异丙醇重结晶,得到手性(S,S)‑氨基磷酸酯(Ⅱ,
1
2.4g,53%) H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J=9.2Hz,2H),7.36(m,4H),7.24‑7.22(m,
3H),4.16‑4.13(m,1H),4.10‑4.08(m,2H),4.00‑3.91(m,1H),1.55‑1.47(m,1H);1.45‑1.40
31
(m,3H),1.38‑1.28(m,4H),0.87(t,J=7.6Hz,6H);P NMR(162MHz,CDCl3):δ‑3.16。
0.1equiv),体系通过真空线,用氮气置换3次,加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷,15ml),溶液在‑78℃下,注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv),再滴加碱(乙二胺,0.0055mol,
0.55equiv),搅拌反应5小时,吹拂氮气下,加入4‑硝基苯酚(1.5g,0.011mol,1.1equiv),‑
78℃搅拌反应2小时。TLC检测反应结束,滴水进行淬灭,萃取,浓缩,柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为3.2/1。通过异丙醇重结晶,得到手性(S,S)‑氨基磷酸酯(Ⅱ,
1
2.5g,56%) H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J=9.2Hz,2H),7.36(m,4H),7.24‑7.22(m,
3H),4.16‑4.13(m,1H),4.10‑4.08(m,2H),4.00‑3.91(m,1H),1.55‑1.47(m,1H);1.45‑1.40
31
(m,3H),1.38‑1.28(m,4H),0.87(t,J=7.6Hz,6H);P NMR(162MHz,CDCl3):δ‑3.16。
0.05equiv),体系通过真空线,用氮气置换3次,加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷,15ml),溶液在‑78℃下,注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv),再滴加碱(乙二胺,0.0055mol,
0.55equiv),搅拌反应2小时,吹拂氮气下,加入4‑硝基苯酚(1.5g,0.011mol,1.1equiv),‑
78℃搅拌反应2小时。TLC检测反应结束,滴水进行淬灭,萃取,浓缩,柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为3.4/1。通过异丙醇重结晶,得到手性(S,S)‑氨基磷酸酯(Ⅱ,
1
2.6g,58%) H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J=9.2Hz,2H),7.36(m,4H),7.24‑7.22(m,
3H),4.16‑4.13(m,1H),4.10‑4.08(m,2H),4.00‑3.91(m,1H),1.55‑1.47(m,1H);1.45‑1.40
31
(m,3H),1.38‑1.28(m,4H),0.87(t,J=7.6Hz,6H);P NMR(162MHz,CDCl3):δ‑3.16。
0.05equiv),体系通过真空线,用氮气置换3次,加入15ml新蒸的脱气甲苯,溶液在‑90℃下,注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv),再滴加碱(四甲基乙二胺,0.0055mol,
0.55equiv),搅拌反应2小时,吹拂氮气下,加入4‑硝基苯酚(1.5g,0.011mol,1.1equiv),‑
90℃搅拌反应2小时。TLC检测反应结束,滴水进行淬灭,萃取,浓缩,柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为3.5/1。通过异丙醇重结晶,得到手性(S,S)‑氨基磷酸酯(Ⅱ,
1
2.7g,59%) H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J=9.2Hz,2H),7.36(m,4H),7.24‑7.22(m,
3H),4.16‑4.13(m,1H),4.10‑4.08(m,2H),4.00‑3.91(m,1H),1.55‑1.47(m,1H);1.45‑1.40
31
(m,3H),1.38‑1.28(m,4H),0.87(t,J=7.6Hz,6H);P NMR(162MHz,CDCl3):δ‑3.16。
0.05equiv),体系通过真空线,用氮气置换3次,加入15ml新蒸的脱气DMF,溶液在‑50℃下,注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv),再滴加碱(三甲基乙二胺,0.0055mol,
0.55equiv),搅拌反应12小时,吹拂氮气下,加入4‑硝基苯酚(1.5g,0.011mol,1.1equiv),‑
50℃搅拌反应24小时。TLC检测反应结束,滴水进行淬灭,萃取,浓缩,柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为3.4/1。通过异丙醇重结晶,得到手性(S,S)‑氨基磷酸酯
1
(Ⅱ,2.6g,57%) H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J=9.2Hz,2H),7.36(m,4H),7.24‑7.22(m,3H),4.16‑4.13(m,1H),4.10‑4.08(m,2H),4.00‑3.91(m,1H),1.55‑1.47(m,1H);1.45‑
31
1.40(m,3H),1.38‑1.28(m,4H),0.87(t,J=7.6Hz,6H);P NMR(162MHz,CDCl3):δ‑3.16。
0.05equiv),体系通过真空线,用氮气置换3次,加入15ml新蒸的脱气乙腈,溶液在‑20℃下,注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv),再滴加碱(N,N'‑二甲基乙二胺,0.0055mol,
0.55equiv),搅拌反应30小时,吹拂氮气下,加入4‑硝基苯酚(1.36g,0.01mol,1.0equiv),‑
20℃搅拌反应12小时。TLC检测反应结束,滴水进行淬灭,萃取,浓缩,柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为3.6/1。通过异丙醇重结晶,得到手性(S,S)‑氨基磷酸酯
1
(Ⅱ,2.7g,59%) H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J=9.2Hz,2H),7.36(m,4H),7.24‑7.22(m,3H),4.16‑4.13(m,1H),4.10‑4.08(m,2H),4.00‑3.91(m,1H),1.55‑1.47(m,1H);1.45‑
31
1.40(m,3H),1.38‑1.28(m,4H),0.87(t,J=7.6Hz,6H);P NMR(162MHz,CDCl3):δ‑3.16。
0.05equiv),体系通过真空线,用氮气置换3次,加入15ml新蒸的脱气二氯甲烷,溶液在‑70℃下,注入二氯化磷酸苯酯(0.015mol,1.5equiv),再滴加碱(N,N‑二甲基乙二胺,
0.0055mol,0.55equiv),搅拌反应30小时,吹拂氮气下,加入4‑硝基苯酚(1.5g,0.011mol,
1.1equiv),‑50℃搅拌反应12小时。TLC检测反应结束,滴水进行淬灭,萃取,浓缩,柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为3.7/1。通过异丙醇重结晶,得到手性(S,S)‑氨
1
基磷酸酯(Ⅱ,2.5g,56%) H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J=9.2Hz,2H),7.36(m,4H),
7.24‑7.22(m,3H),4.16‑4.13(m,1H),4.10‑4.08(m,2H),4.00‑3.91(m,1H),1.55‑1.47(m,
31
1H);1.45‑1.40(m,3H),1.38‑1.28(m,4H),0.87(t,J=7.6Hz,6H);P NMR(162MHz,CDCl3):
δ‑3.16。
1
丙醇重结晶,得到手性(S,S)‑氨基磷酸酯(Ⅱ,1.6g,36%)H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J=9.2Hz,2H),7.36(m,4H),7.24‑7.22(m,3H),4.16‑4.13(m,1H),4.10‑4.08(m,2H),4.00‑
3.91(m,1H),1.55‑1.47(m,1H);1.45‑1.40(m,3H),1.38‑1.28(m,4H),0.87(t,J=7.6Hz,
31
6H);P NMR(162MHz,CDCl3):δ‑3.16。
0.05equiv),体系通过真空线,用氮气置换3次,加入15ml 1‑乙基‑1‑甲基吡咯烷鎓四氟硼酸盐离子液体,溶液在45℃下,注入二氯化磷酸苯酯(0.015mol,1.5equiv),再滴加碱(碳酸氢钠,0.0055mol,0.55equiv),搅拌反应24小时,吹拂氮气下,加入4‑硝基苯酚(1.5g,
0.011mol,1.1equiv),45℃搅拌反应24小时。TLC检测反应结束,滴水进行淬灭,萃取,浓缩,柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为2.4/1。通过异丙醇重结晶,得到手性
1
(S,S)‑氨基磷酸酯(Ⅱ,1.7g,38%) H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J=9.2Hz,2H),7.36(m,4H),7.24‑7.22(m,3H),4.16‑4.13(m,1H),4.10‑4.08(m,2H),4.00‑3.91(m,1H),1.55‑
31
1.47(m,1H);1.45‑1.40(m,3H),1.38‑1.28(m,4H),0.87(t,J=7.6Hz,6H);P NMR(162MHz,CDCl3):δ‑3.16。
0.05equiv),体系通过真空线,用氮气置换3次,加入15ml丁基三甲基铵双(三氟甲磺酰)亚胺离子液体,溶液在60℃下,注入二氯化磷酸苯酯(0.015mol,1.5equiv),再滴加碱(碳酸钾,0.0055mol,0.55equiv),搅拌反应18小时,吹拂氮气下,加入4‑硝基苯酚(1.5g,
0.011mol,1.1equiv),60℃搅拌反应18小时。TLC检测反应结束,滴水进行淬灭,萃取,浓缩,柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为2.8/1。通过异丙醇重结晶,得到手性
1
(S,S)‑氨基磷酸酯(Ⅱ,1.9g,42%) H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J=9.2Hz,2H),7.36(m,4H),7.24‑7.22(m,3H),4.16‑4.13(m,1H),4.10‑4.08(m,2H),4.00‑3.91(m,1H),1.55‑
31
1.47(m,1H);1.45‑1.40(m,3H),1.38‑1.28(m,4H),0.87(t,J=7.6Hz,6H);P NMR(162MHz,CDCl3):δ‑3.16。
2
进行硅胶柱层析(颗粒度100~200目,比表面积300~400m /g)分离得产物C1(305mg,产率
1
76%)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(s,1H),6.97(s,1H),5.99(dd,J=7.2Hz,2.4Hz,1H),
13
4.22‑4.11(m,1H),4.05‑3.95(m,1H),3.14‑3.01(m,1H),2.61‑2.49(m,1H),2.11(s,3H). C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.8,150.5,134.0,115.2,66.6,42.4,34.3,20.5。
2.9mmol,1.2eq)并搅拌30分钟。之后加入溴化苄(0.43mL,3.6mmol,1.5eq),于20℃反应12小时。然后用30mL水淬灭反应,用30mL二氯甲烷萃取,合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后
2
旋干,纯乙酸乙酯为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100~200目,比表面积300~400m/g)
1
分离得产物C2(378mg,产率73%)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41‑7.27(m,5H),7.16(d,J=
1.2Hz,1H),6.93(d,J=1.2Hz,1H),4.90(d,J=11.6Hz,1H),4.83(dd,J=7.2Hz,2.0Hz,
1H),4.73(d,J=11.6Hz,1H),4.21‑4.13(m,1H),3.96‑3.89(m,1H),2.92‑2.82(m,1H),
13
2.67‑2.59(m,1H). C NMR(100MHz,CDCl3)δ153.5,137.9,133.8,128.4,128.1,127.7,
115.0,71.1,70.8,43.1,35.3。
2.9mmol,1.2eq)并搅拌30分钟。之后加入二碳酸二叔丁酯(0.83mL,3.6mmol,1.5eq),于20℃反应12小时。然后用30mL水淬灭反应,用30mL二氯甲烷萃取,合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干,乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100~200目,比
2 1
表面积300~400m/g)分离得产物C3(385.0mg,产率71%)。H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.18(d,J=1.2Hz,1H),6.93(d,J=1.3Hz,1H),5.89(dd,J=6.8,1.9Hz,1H),4.22–4.14(m,1H),
13
4.03–3.95(m,1H),3.08–2.99(m,1H),2.69–2.61(m,1H),1.50(s,9H). C NMR(126MHz,CDCl3)δ152.7,150.8,134.9,115.4,82.9,69.3,42.9,34.9,27.8。
30mL二氯甲烷萃取,合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干,乙酸乙酯/甲醇体积比10/1
2
为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100~200目,比表面积300~400m /g)分离得产物C4
1
(392mg,产率57%)。H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.20(s,1H),6.96(s,1H),5.96(dd,J=7.4,
2.9Hz,1H),4.20–4.10(m,1H),4.03–3.94(m,1H),3.14–3.03(m,1H),2.50–2.40(m,1H),
13
2.03–1.97(m,3H),1.92–1.86(m,6H),1.74–1.64(m,6H). C NMR(126MHz,CDCl3)δ177.3,
151.4,134.8,115.5,66.9,43.0,40.9,39.0,38.8,36.736.5,35.3,28.2,28.0。
1.9mmol,1.2eq)并搅拌30分钟。之后加入2,6‑二异丙基苯异氰酸酯(0.52mL,2.4mmol,
1.5eq),于20℃反应12小时。然后用30mL水淬灭反应,用30mL二氯甲烷萃取,合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干,乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度
2 1
100~200目,比表面积300~400m /g)分离得产物C5(402mg,产率76%)。H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31–7.27(m,1H),7.21(s,1H),7.17(s,1H),7.16(s,1H),6.98(s,1H),6.46(s,
1H),5.94(dd,J=7.1,2.8Hz,1H),4.24–4.16(m,1H),4.04–3.96(m,1H),3.22–3.09(m,3H),
13
2.69–2.60(m,1H),1.23(d,J=6.9Hz,6H),1.19(d,J=6.9Hz,6H). C NMR(126MHz,CDCl3)δ
154.7,151.2,146.8,134.8,130.5,128.4,123.5,115.6,68.4,43.0,35.7,28.6,23.8,
23.5。
1.9mmol,1.2eq)并搅拌30分钟。之后加入异氰酸‑2,4,6‑三氯苯酯(538mg,2.4mmol,
1.5eq),于20℃反应12小时。然后用30mL水淬灭反应,用30mL二氯甲烷萃取,合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干,乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度
2 1
100~200目,比表面积300~400m /g)分离得产物C6(229mg,产率41%)。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.38(s,2H),7.16(s,1H),6.94(s,1H),5.98(dd,J=7.3,2.7Hz,1H),
13
4.22–4.14(m,1H),4.03–3.93(m,1H),3.20–3.07(m,1H),2.74–2.64(m,1H). C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.3,150.9,134.9,134.7,133.4,131.2,128.6,115.6,100.1,68.9,
43.1,35.5。
1.9mmol,1.2eq)并搅拌30分钟。之后加入异氰酸2‑联苯酯(472mg,2.4mmol,1.5eq),于20℃反应12小时。然后用30mL水淬灭反应,用30mL二氯甲烷萃取,合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干,乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100~200目,比
2 1
表面积300~400m/g)分离得产物C7(423mg,产率82%)。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.19(d,J=8.3Hz,1H),7.48–7.41(m,2H),7.41–7.30(m,4H),7.22–7.10(m,3H),6.94(s,1H),6.75(s,1H),5.98(dd,J=7.3,2.6Hz,1H),4.17–4.09(m,1H),4.02–3.93(m,1H),3.17–3.04(m,
13
1H),2.68–2.57(m,1H). C NMR(126MHz,CDCl3)152.8,151.0,138.0,135.0,134.7,130.4,
129.4,129.3,128.6,128.1,123.6,115.7,68.3,43.1,35.3。
相进行硅胶柱层析(颗粒度100~200目,比表面积300~400m /g)分离得产物C8(185mg,产
1
率55%)。H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.47–7.19(m,20H),7.17–7.12(m,1H),6.93–6.88(m,1H),
5.93–5.80(m,2H),4.19–3.80(m,4H),3.08(s,3H),2.98–2.80(m,5H),2.46–2.36(m,1H),
13
2.00–1.91(m,1H). C NMR(126MHz,CDCl3)δ174.0,154.6,151.1,150.9,140.8,139.9,
139.8,139.6,138.9,134.1,133.8,133.6,130.9,130.6,128.5,128.4,128.3,128.3,
128.2,127.8,127.6,127.3,115.6,115.4,115.3,68.2,68.1,43.3,43.0,38.3,37.7,35.6,
34.6,21.4。
2.9mmol,1.2eq)并搅拌30分钟。之后加入3‑异丙基‑二甲基苄基异氰酸酯(0.72mL,
3.6mmol,1.5eq),于20℃反应12小时。然后用30mL水淬灭反应,用30mL二氯甲烷萃取,合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干,乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析
2 1
(颗粒度100~200目,比表面积300~400m /g)分离得产物C9(415mg,产率53%)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(s,1H),7.36–7.27(m,3H),7.18(s,1H),6.94(s,1H),5.82(dd,J=
7.4,2.8Hz,1H),5.38–5.25(m,2H),5.11–5.05(m,1H),4.17–4.07(m,1H),3.99–3.89(m,
13
1H),3.08–2.95(m,1H),2.62–2.49(m,1H),2.15(s,3H),1.70(s,3H),1.66(s,3H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.7,151.4,146.7,143.5,141.3,134.7,128.3,124.1,124.0,122.0,
115.4,112.6,67.4,55.4,42.9,35.4,29.5,28.9,22.0。
2
10/1为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100~200目,比表面积300~400m /g)分离得产物C9
1
(161mg,产率27%)。H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.19(d,J=1.2Hz,1H),6.95(d,J=1.3Hz,1H),
5.96(dd,J=7.1,2.8Hz,1H),4.18–4.11(m,1H),4.09–3.95(m,2H),3.76(s,1H),3.12–3.03
13
(m,1H),2.64–2.56(m,1H),1.19(s,12H). C NMR(126MHz,CDCl3)δ154.8,151.9,134.7,
115.3,67.6,46.6,45.7,43.0,35.7,21.5,20.6。
30mL二氯甲烷萃取,合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干,乙酸乙酯/甲醇体积比10/1
2
为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100~200目,比表面积300~400m /g)分离得产物C11
1
(271mg,产率48%)。H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.19(d,J=1.2Hz,1H),6.95(d,J=1.2Hz,1H),
5.91(dd,J=7.3,2.9Hz,1H),4.20–4.11(m,1H),4.01–3.93(m,1H),3.47–3.32(m,4H),
13
3.14–3.03(m,1H),2.65–2.55(m,1H),1.61–1.45(m,6H). C NMR(126MHz,CDCl3)δ154.7,
151.7,134.6,115.3,68.1,44.9,42.9,35.4,25.6,24.3。
2.9mmol,1.2eq)并搅拌30分钟。之后加入叔丁基异氰酸酯(0.41mL,3.6mmol,1.5eq),于20℃反应12小时。然后用30mL水淬灭反应,用30mL二氯甲烷萃取,合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干,乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100~200目,比
2 1
表面积300~400m/g)分离得产物C12(460mg,产率85%)。H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.18(s,
1H),6.94(s,1H),5.88(dd,J=7.4,2.7Hz,1H),4.78(s,1H),4.19–4.09(m,1H),4.05–3.93
13
(m,1H),3.14–3.00(m,1H),2.68–2.54(m,1H),1.32(s,9H). C NMR(126MHz,CDCl3)δ155.0,
151.7,134.9,115.5,67.2,50.7,43.1,35.5,29.0。
相进行硅胶柱层析(颗粒度100~200目,比表面积300~400m/g)分离得产物C13(193mg,产
1
率81%)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(d,J=1.2Hz,1H),6.95(d,J=1.2Hz,1H),5.91(dd,J=7.2,2.8Hz,1H),4.19–4.10(m,1H),4.02–3.93(m,1H),3.13–3.02(m,1H),2.88(s,3H),
13
2.63–2.54(m,1H),1.38(s,9H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.6,151.9,134.6,115.4,67.7,
55.9,43.0,35.6,31.5,28.7。
4.8mmol,3.0eq)并搅拌30分钟。之后将反应瓶A中的溶液转移至反应瓶B中,于20℃反应12小时。然后用30mL水淬灭反应,用30mL二氯甲烷萃取,合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干,乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100~200目,比表面积
2 1
300~400m /g)分离得产物C14(164.8mg,产率43%)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(d,J=
1.3Hz,1H),6.95(d,J=1.2Hz,1H),5.86(dd,J=7.4,2.7Hz,1H),4.75(s,1H),4.19–4.08(m,1H),4.03–3.92(m,1H),3.14–3.01(m,1H),2.64–2.52(m,1H),1.79(d,J=14.9Hz,1H),
13
1.59(d,J=14.9Hz,1H),1.38(s,3H),1.34(s,3H),0.99(s,9H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ
153.7,151.7,134.7,115.5,67.3,54.4,51.7,43.1,35.7,31.7,31.6,29.5,29.5。
1.9mmol,1.2eq)并搅拌30分钟。之后加入异氰酸1‑金刚烷酯(428mg,2.4mmol,1.5eq),于20℃反应12小时。然后用30mL水淬灭反应,用30mL二氯甲烷萃取,合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干,石油醚/乙酸乙酯体积比1/10为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100~200目,
2 1
比表面积300~400m /g)分离得产物C15(285mg,产率59%)。H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.18(d,J=1.3Hz,1H),6.94(d,J=1.2Hz,1H),5.86(dd,J=7.2,2.7Hz,1H),4.72(s,1H),4.19–
4.06(m,1H),4.03–3.91(m,1H),3.11–2.98(m,1H),2.66–2.53(m,1H),2.11–2.05(m,3H),
13
1.95–1.90(m,6H),1.68–1.64(m,6H). C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.5,151.7,134.8,115.5,
67.1,51.0,43.1,42.6,41.8,36.6,36.3,35.4,29.7,29.5。
1.9mmol,1.2eq)并搅拌30分钟。之后加入2‑(乙氧基羰基)苯基异氰酸酯(462mg,2.4mmol,
1.5eq),于20℃反应12小时。然后用30mL水淬灭反应,用30mL二氯甲烷萃取,合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干,乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度
2 1
100~200目,比表面积300~400m/g)分离得产物C16(298mg,产率59%)。H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.60(s,1H),8.47(d,J=8.5Hz,1H),8.01(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),7.59–7.50(m,
1H),7.21(s,1H),7.04(t,J=7.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.07(d,J=6.3Hz,1H),4.39–4.29(m,2H),4.25–4.17(m,1H),4.06–3.98(m,1H),3.13–3.03(m,1H),2.74–2.66(m,1H),1.38
13
(t,J=7.1Hz,3H). C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.0,152.7,141.4,134.5,130.8,121.7,
118.9,115.5,115.0,67.8,61.3,43.0,35.1,14.2。
1.9mmol,1.2eq)并搅拌30分钟。之后加入异氰酸异丙酯(0.18mL,2.4mmol,1.5eq),于20℃反应12小时。然后用30mL水淬灭反应,用30mL二氯甲烷萃取,合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干,乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100~200目,比
2 1
表面积300~400m/g)分离得产物C17(158mg,产率47%)。H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.19(s,
1H),6.95(s,1H),5.91(dd,J=7.2,2.7Hz,1H),4.63(d,J=7.3Hz,1H),4.18–4.10(m,1H),
4.01–3.94(m,1H),3.89–3.78(m,1H),3.12–3.02(m,1H),2.66–2.56(m,1H),1.15(d,J=
13
6.4Hz,6H). C NMR(126MHz,CDCl3)δ154.7,151.5,134.8,115.4,67.5,43.2,42.9,35.3,
23.0。
之后在0℃下加入叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(0.74mL,3.2mmol,2.0eq),并于20℃反应
24小时。然后直接旋干,乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100~
2 1
200目,比表面积300~400m /g)分离得产物C18(287mg,产率75%)。H NMR(500MHz,CDCl3)δ
7.13(d,J=1.3Hz,1H),6.85(d,J=1.2Hz,1H),5.10(dd,J=6.8,2.9Hz,1H),4.18–4.11(m,
1H),3.91–3.83(m,1H),2.90–2.79(m,1H),2.50–2.42(m,1H),0.92(s,9H),0.21(s,3H),
13
0.13(s,3H). C NMR(126MHz,CDCl3)δ155.0,134.0,114.6,66.3,42.8,38.3,25.9,18.4,‑
4.6,‑4.8。