一种6-取代氨基苯并呋喃化合物的制备方法

摘要

本公开提供一种6‑取代氨基苯并呋喃化合物的制备方法。具体而言，本公开提供一种式Ⅲ所示化合物的制备方法，本公开提供的方法，可以显著提高反应的收率，为工业生产提供可能。

权利要求

1.一种式Ⅲ所示化合物的制备方法，其包括式Ⅳ所示化合物或其盐与式Ⅴa所示化合物在至少一种联苯类单膦配体和至少一种钯催化剂及至少一种碱性物质的作用下反应得式Ⅲ所示化合物的步骤，其中X选自氟、氯、溴、碘、‑OS(O)2烷基、和‑OS(O)2芳基；

所述联苯类单膦配体选自以下结构：

所述的钯催化剂选自Pd2(dba)3和Pd(OAc)2。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，X选自碘和溴。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的钯催化剂选自Pd2(dba)3。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱性物质选自KHCO3、NaHCO3、Na2CO3，Ba(OH)2、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、KF、CsF、KCN、NaCN、NaOH、KOH、Et3N、DIPEA、DABCO、NaOMe、NaOEt、t‑BuOK、t‑BuONa、NaH、DBU、TMG、LHMDS、NaHMDS、叔戊醇钠、正丁基锂。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱性物质选自t‑BuOK、t‑BuONa、LHMDS、Cs2CO3、K2CO3、二乙基胺、二环己基胺。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱性物质选自t‑BuOK、t‑BuONa。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应在选自甲苯、二氧六环、四氢呋喃、邻二甲苯、叔丁基醚、叔丁醇、叔戊醇、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、异丙醚、N,N‑二甲基乙酰胺、N,N‑二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N‑甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、异丙醇、乙醇、丙酮的至少一种溶剂中进行。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应在选自甲苯、二氧六环、四氢呋喃、叔丁醇的至少一种溶剂中进行。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应在甲苯中进行。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应在惰性气体保护下进行，所述惰性气体选自氮气、氩气、氦气。

11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应在惰性气体保护下进行，所述惰性气体选自氩气。

12.根据权利要求1‑11任一项所述的制备方法，其特征在于，其包含由Ⅴ所示化合物与四氢‑2H‑吡喃‑4‑胺反应得式Ⅲ所示化合物的步骤，

13.一种式Ⅱ所示的化合物的制备方法，其包含由式Ⅲ所示化合物发生N‑乙基化，得到Ⅱ所示化合物的步骤，进一步包含权利要求1‑12任一项所述的制备式Ⅲ所示化合物的步骤

14.一种式Ⅰ所示的化合物的制备方法，其包含式Ⅱ所示化合物与3‑(氨基甲基)‑4,6‑二甲基吡啶‑2(1H)‑酮盐酸盐反应制备得到式Ⅰ所示化合物的步骤，进一步包含权利要求1‑

12任一项所述的制备式Ⅲ所示化合物的步骤或权利要求13所述的制备式Ⅱ所示的化合物的步骤，

说明书

一种6‑取代氨基苯并呋喃化合物的制备方法

[0001] 本申请要求申请日为2019年5月10日的中国专利申请201910387881.X的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。

技术领域

[0002] 本公开涉及一种6‑取代氨基苯并呋喃化合物的制备方法。

背景技术

[0003] 淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，根据瘤细胞分为非霍奇金淋巴瘤(NHL)和霍奇金淋巴瘤(HL)两类，在亚洲，90％患者为NHL，病理上主要是分化程度不同的淋巴细胞、组织细胞或网状细胞，根据NHL的自然病程，可以归为三大临床类型，即高度侵袭性、侵袭性和惰性淋巴瘤；根据不同的淋巴细胞起源，可以分为B细胞、T细胞和自然杀伤(natural killer，NK)细胞淋巴瘤，其中B细胞的主要职能是分泌各种抗体帮助人体抵御各种外来的侵入。

[0004] EZH2基因编码的组蛋白甲基转移酶是多梳蛋白抑制性复合体2(PRC2)的催化组分。与正常组织相比，EZH2水平在癌组织异常升高，而在癌症晚期或不良预后中，EZH2的表达水平最高。在一些癌症类型中，EZH2表达过剩与EZH2基因的扩增同时发生。大量si/shRNA实验研究发现在肿瘤细胞系中减少EZH2表达，可抑制肿瘤细胞的增殖，迁移和侵袭或血管生成，并导致细胞凋亡。

[0005] 目前已有进入临床开发阶段的EZH2抑制剂，以下简要列举，卫材开发的Tazemetostat(EPZ‑6438)用于治疗非霍奇金B细胞淋巴瘤，目前处于临床II期阶段，
Constellation公司开发的CPI‑1205用于治疗B细胞淋巴瘤，目前处于临床I期阶段，葛兰素史克公司开发的GSK‑2816126用于治疗弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤，目前处于临床I期阶段

[0006]

[0007] WO2017084494A中提供了一种EZH2抑制剂，结构如下所示：

[0008]

[0009] 该申请中同时公开了通式化合物的制备方法，

[0010]

发明内容

[0011] 本公开提供一种式III所示化合物的制备方法，该方法在至少一种联苯类单膦配体和至少一种钯催化剂及至少一种碱性物质的作用下反应得式III所示化合物，本公开提供的方法，可以显著提高反应的选择性，从而提高收率，为工业生产提供可能。

[0012]

[0013] 本公开提供一种式III所示化合物的制备方法，其特征在于式IV所示化合物或其盐与式Va所示化合物在至少一种联苯类单膦配体和至少一种钯催化剂及至少一种碱性物质的作用下反应得式III所示化合物，

[0014]

[0015] 其中X选自氟、氯、溴、碘、‑OS(O)2烷基、和‑OS(O)2芳基。

[0016] 可选的实施方案中，X选自碘或溴。

[0017] 本公开所述的式IV所示化合物的盐包括但不限于盐酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、氢溴酸盐。

[0018] 本公开提供的制备方法中，所述联苯类单膦配体结构可如式L所示：

[0019]

[0020] 其中Y选自P(R)2；

[0021] Z选自H、R、N(R)2、OR、SR，优选N(R)2、OR；

[0022] R选自烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基，优选烷基、环烷基、芳基；

[0023] R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立选自烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氢、烯基、炔基、羟基、烷氧基、硅氧基、氨基、烷基氨基、卤素、氰基、卤代烷基、羟烷基；其中所述的烷基、卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

[0024] 当配体L为手性时，可以是外消旋体或者单独的对映体；

[0025] 所述Y中的R与Z中的R任选相同或者不同。

[0026] 可选的实施方案中，所述R选自C1‑6烷基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环基、杂环烷基、C6‑10芳基、5‑10元杂芳基，优选C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C6‑10芳基；

[0027] R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立选自C1‑6烷基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环基、杂环烷基、C6‑10芳基、5‑10元杂芳基、氢、烯基、炔基、羟基、C1‑6烷氧基、硅氧基、氨基、C1‑6烷基氨基、卤素、氰基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟烷基；其中所述的C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、3‑8元杂环基、C6‑10芳基和5‑10元杂芳基各自独立地任选被选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6羟烷基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环基、C6‑10芳基和5‑10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。

[0028] 本公开提供的制备方法中，单膦配体L可选自以下结构：

[0029]

[0030] 本公开提供的制备方法中，所述钯催化剂可选自Pd2(dba)3、Pd(dba)2、Pd(OAc)2、Pd(tfa)2、Pd(Piv)2、Pd(OTf)2、Pd(PPh3)4、PdCl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppf)Cl2。

[0031] 可选的实施方案中，所述钯催化剂选自Pd2(dba)3、Pd(dba)2、Pd(OAc)2。

[0032] 可选的实施方案中，所述钯催化剂为Pd2(dba)3。

[0033] 可选的实施方案中，本公开提供的制备方法，所述联苯类单膦配体L和钯催化剂可以是前体催化剂的形式。

[0034] 本公开提供的方法中所述的前体催化剂的形式包括但不限于以下结构

[0035]

[0036] 其中L如上述定义。

[0037] 可选的实施方案中，本公开中钯催化剂的用量为式Va所示化合物的0.001‑30％(以摩尔量计算)，本公开提供的方法中钯催化剂在计算用量时以催化剂中钯原子的个数为1计算，若催化剂中含有多个钯原子时则需要除以相应的倍数。

[0038] 可选的实施方案中，钯催化剂的用量为式Va所示化合物的0.01‑20％。

[0039] 可选的实施方案中，钯催化剂的用量为式Va所示化合物的0.1‑10％。

[0040] 可选的实施方案中，本公开中配体的用量为钯催化剂用量的0.1‑40倍(以摩尔量计算)，本公开中在计算配体的用量时同样以催化剂中钯原子的个数为1计算。

[0041] 可选的实施方案中，配体的用量为钯催化剂用量的2‑20倍。

[0042] 可选的实施方案中，配体的用量为钯催化剂用量的4‑16倍。

[0043] 可选的实施方案中，本公开提供的式III所示化合物的制备方法，所述碱性物质选自KHCO3、NaHCO3、Na2CO3，Ba(OH)2、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、KF、CsF、KCN、NaCN、NaOH、KOH、Et3N、DIPEA、DABCO、NaOMe、NaOEt、t‑BuOK、t‑BuONa、NaH、DBU、TMG、LHMDS、NaHMDS、叔戊醇钠、正丁基锂。

[0044] 可选的实施方案中，所述碱性物质选自t‑BuOK、t‑BuONa、LHMDS、Cs2CO3、K2CO3、二乙基胺、二环己基胺。

[0045] 可选的实施方案中，所述碱性物质选自t‑BuOK或t‑BuONa。

[0046] 可选的实施方案中，本公开中碱性物质的用量为式Va所示化合物的0.1‑40倍(以摩尔量计算)。

[0047] 可选的实施方案中，碱性物质的用量为式Va所示化合物的1‑20倍。

[0048] 可选的实施方案中，碱性物质的用量为式Va所示化合物的3‑10倍。

[0049] 可选的实施方案中，本公开提供的式III所示化合物的制备方法，反应在选自甲苯、二氧六环、四氢呋喃、邻二甲苯、叔丁基醚、叔丁醇、叔戊醇、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、异丙醚、N，N‑二甲基乙酰胺、N，N‑二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N‑甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、异丙醇、乙醇、丙酮的至少一种溶剂中进行。

[0050] 可选的实施方案中，反应在选自甲苯、二氧六环、四氢呋喃、叔丁醇的至少一种溶剂中进行。

[0051] 可选的实施方案中，反应在甲苯中进行。

[0052] 可选的实施方案中，本公开提供的式III所示化合物的制备方法，反应温度选自0‑140℃。

[0053] 可选的实施方案中，反应温度选自40‑120℃。

[0054] 可选的实施方案中，反应温度选自80‑110℃。

[0055] 具体的，本公开提供的制备方法中优选的反应温度可以是80‑110℃范围内的具体的点值或者区间值。

[0056] 可选的实施方案中，本公开提供的式III所示化合物的制备方法，反应在惰性气体保护下进行，惰性气体选自氮气、氩气、氦气。

[0057] 可选的实施方案中，本公开提供的式III所示化合物的制备方法，反应在氩气保护下进行。

[0058] 本公开提供的式III所示化合物的制备方法，可进一步包含由式V所示化合物与四氢‑2H‑吡喃‑4‑胺反应得式III所示化合物的步骤

[0059]

[0060] 本公开提供一种式II所示的化合物的制备方法，包含由经本公开提供的制备式III所示化合物发生N‑乙基化，得到II所示化合物的步骤

[0061]

[0062] 本公开提供一种式I所示的化合物的制备方法，包含式II所示化合物与3‑(氨基甲基)‑4，6‑二甲基吡啶‑2(1H)‑酮盐酸盐反应制备得到式I所示的化合物的步骤，还可包含经本公开提供的方法制备式III示化合物的步骤或经本公开提供的方法制备式II所示的化合物的步骤

[0063]

[0064] 本公开提供的由式所示化合物III生成式II所示的化合物的方法，具体可参考WO2017084494A中实施例1中公开的类似物的制备方法。

[0065] 本公开提供的由式II所示化合物到式I所示化合物的制备方法，具体可参考WO2017084494A、WO2012142513、WO2013039988、WO2015141616、WO2011140325中公开的制备酰胺的方法。

[0066] 本公开提供的式I所示的化合物具体可由以下路线制备，

[0067]

[0068] 发明的详细说明

[0069] 除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

[0070] 术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1‑二甲基丙基、1，2‑二甲基丙基、2，2‑二甲基丙基、1‑乙基丙基、2‑甲基丁基、3‑甲基丁基、正己基、1‑乙基‑2‑甲基丙基、1，1，2‑三甲基丙基、1，1‑二甲基丁基、1，2‑二甲基丁基、2，2‑二甲基丁基、1，3‑二甲基丁基、2‑乙基丁基、2‑甲基戊基、3‑甲基戊基、4‑甲基戊基、2，3‑二甲基丁基、正庚基、2‑甲基己基、3‑甲基己基、4‑甲基己基、5‑甲基己基、2，3‑二甲基戊基、2，4‑二甲基戊基、2，2‑二甲基戊基、3，3‑二甲基戊基、2‑乙基戊基、3‑乙基戊基、正辛基、2，3‑二甲基己基、2，4‑二甲基己基、2，5‑二甲基己基、2，2‑二甲基己基、3，3‑二甲基己基、4，4‑二甲基己基、2‑乙基己基、3‑乙基己基、4‑乙基己基、2‑甲基‑2‑乙基戊基、2‑甲基‑3‑乙基戊基、正壬基、2‑甲基‑2‑乙基己基、2‑甲基‑3‑乙基己基、2，2‑二乙基戊基、正癸基、3，3‑二乙基己基、2，2‑二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1‑二甲基丙基、1，2‑二甲基丙基、2，2‑二甲基丙基、1‑乙基丙基、2‑甲基丁基、3‑甲基丁基、正己基、1‑乙基‑2‑甲基丙基、1，1，2‑三甲基丙基、1，1‑二甲基丁基、1，2‑二甲基丁基、2，2‑二甲基丁基、1，3‑二甲基丁基、2‑乙基丁基、2‑甲基戊基、3‑甲基戊基、4‑甲基戊基、2，3‑二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。

[0071] 术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指‑CH2‑、“亚乙基”指‑(CH2)2‑、“亚丙基”指‑(CH2)3‑、“亚丁基”指‑(CH2)4‑等。

[0072] 术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳‑碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1‑丙烯基、2‑丙烯基、1‑、2‑或3‑丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。

[0073] 术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：

[0074]

[0075] 术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：

[0076]

[0077] 术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：

[0078]

[0079] 所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。

[0080] 术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。

[0081] 术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：

[0082]

[0083] 术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：

[0084]

[0085] 术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：

[0086]

[0087] 所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：

[0088] 等。

[0089] 杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。

[0090] 术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括‑O‑O‑、‑O‑S‑或‑S‑S‑的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；最优选包含3至8个环原子，其中1～3是杂原子；最优选包含3至6个环原子，其中1～2是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选哌啶基、吡咯烷基、吡喃基、吗啉基或 多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。

[0091] 术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：

[0092]

[0093] 芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

[0094] 术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、四唑基、噻吩基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选吡唑基或噻唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：

[0095]

[0096] 杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

[0097] 术语“烷氧基”指‑O‑(烷基)和‑O‑(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

[0098] 术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。

[0099] 术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。

[0100] 术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。

[0101] 术语“羟基”指‑OH基团。

[0102] 术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。

[0103] 术语“氨基”指‑NH2。

[0104] 术语“氰基”指‑CN。

[0105] 术语“硝基”指‑NO2。

[0106] 术语“氧代基”指＝O。

[0107] 术语“羰基”指C＝O。

[0108] 术语“羧基”指‑C(O)OH。

[0109] 术语“异氰酸基”指‑NCO。

[0110] 术语“肟基”指＝N‑OH。

[0111] 术语“羧酸酯基”指‑C(O)O(烷基)或‑C(O)O(环烷基)，其中烷基、环烷基如上所定义。

[0112] “任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。

[0113] “取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。

[0114] 除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中除有结构式表示的物质外其他使用的英文缩写具有下述含义。

[0115]

[0116]

具体实施方式

[0117] 以下将结合具体实例详细地解释本公开，使得本专业技术人员更全面地理解本公开具体实例仅用于说明本公开的技术方案，并不以任何方式限定本公开。

[0118] 化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用BrukerAVANCE‑400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO‑d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代‑6
甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10 (ppm)作为单位给出。

[0119] MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQ advantage MAX)。

[0120] HPLC的测定使用WATER e2695‑2489高效液相色谱仪。

[0121] 本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自BEPHARM等公司。

[0122] 实施例1

[0123] 5‑乙基‑2‑(哌啶‑1‑基甲基)‑6‑((四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)氨基)苯并呋喃‑4‑甲酸的制备

[0124] 第一步：2‑乙基‑6‑碘苯甲酸

[0125]

[0126] 将IX(100g，667mmol)溶于1000mL N，N‑二甲基甲酰胺中，搅拌溶解，依次加入NIS(165g，733mmol)和Pd(OAc)2(3g，13.4mmol)，氩气置换两次，升温至100℃，搅拌反应至薄层检测原料IX转化完全，停止反应。

[0127] 后处理：反应液倒入2L水中，乙酸乙酯萃取(1000mL×3)，合并有机相，浓缩除去大部分乙酸乙酯，有机相依次用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠‑ 1干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品184g(黄色油状物)m/z[M‑H]＝275.1，H NMR(400MHz，CHLOROFORM‑d)ppm：11.85(br.s.，1H)，7.72(d，1H)，7.28(d，1H)，7.07‑7.14(m，1H)，2.78(q，2H)，1.29(t，3H)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

[0128] 第二步：3，5‑二溴‑2‑乙基‑6‑碘苯甲酸

[0129]

[0130] 将VIII(27.6g，83mmol)溶于138mL浓硫酸中，降温至0‑5℃，将N‑溴代琥珀酰亚胺(19.6g，110mmol)溶于三氟乙酸(5mL/g)，控制反应液温度0‑5℃，缓慢滴加上述的N‑溴代琥珀酰亚胺的三氟乙酸溶液至反应液中，加毕，自然升至室温后反应1小时，缓慢升至40℃后滴加5mL/g N‑溴代琥珀酰亚胺的三氟乙酸溶液(14.2g，80mmol)，检测VIII＜2％后停止反应。

[0131] 后处理：反应液倒入4倍体积冰水中，固体析出，室温搅拌0.5小时，过滤，收集滤饼，用乙酸乙酯溶解，无水硫酸钠干燥后，旋干得粗品，乙酸乙酯重结晶，真空干燥，得到29.5g类白色固体，产率：82％；纯度95.0％。

[0132] 第三步：6‑溴‑5‑乙基‑2‑(哌啶‑1‑基甲基)苯并呋喃‑4‑甲酸

[0133]

[0134] 将VII(100g，230.4mmol)、碳酸铯(187.6g，576mmol)、碘化亚铜(13.16g，69.12mmol)、去离子水(16.6g，921.6mmol)溶于800mL DMSO中，加入VI(34.04g，
276.5mmol)，氩气置换三次，升温至110℃，搅拌反应5小时，薄层跟踪至原料点VII消失，终止反应。

[0135] 后处理：抽滤漏斗铺硅藻土，反应液趁热过滤，滤饼用少量DMSO淋洗。将滤液缓慢倒入2.4L氯化钠溶液中，冰浴条件下用2N的HCl调节pH至5.5，有固体析出，搅拌0.5小时，过滤，滤饼用水淋洗，收集滤饼，真空烘干后异丙醇重结晶，得到标题产物48.8g，纯度：97.3％。m/z[M，M+2]＝366，368。

[0136] 第四步：5‑乙基‑2‑(哌啶‑1‑基甲基)‑6‑((四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)氨基)苯并呋喃‑4‑甲酸

[0137]

[0138] 将V(40.8g，110mmol)、DavePhos(0.877g，2.2mmol)、Pd2(dba)3(0.255g，0.278mmol)、t‑BuONa(54g，560mmol)和500mL甲苯(经除水除氧处理)加入到反应瓶中，加入四氢‑2H‑吡喃‑4‑胺(22.5g，220mmol)，氩气置换三次，油浴加热至105‑108℃，搅拌反应24小时，薄层跟踪至原料V消失，停止反应。

[0139] 后处理：反应液冷却至室温，析出大量固体，缓慢加入250mL水和200mL饱和氯化钠溶液，搅拌溶解。铺硅藻土过滤除去少量黑色不溶物，滤饼用50mL水淋洗。滤液静置分层，分离有机相，水相用甲苯反萃(250mL×2)，合并有机相，用水洗涤(100mL)，合并水相，加入APDTC(201mg)，升温至50℃搅拌1小时，趁热过滤，滤液用1N HCl溶液调pH至6左右，接近等电点，加入氯化钠固体至溶液饱和，二氯甲烷和甲醇(DCM/MeOH＝5∶1)混合溶剂萃取(400mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液中加入2.5g活性碳，升温至回流，搅拌1小+时，趁热过滤，滤液减压浓缩，得到式III所示化合物28g(棕色固体)，m/z[M+H]＝387.4，纯度83.1％，未知杂质含量8.3％。

[0140] 实施例2

[0141] 将经由实施例1中相同方法得到的V(20g，55mmol)、C‑phos(480.3mg，11mmol)、Pd2(dba)3(125.8mg，0.137mmol)、t‑BuONa(26.4g，275mmol)和200mL甲苯(经除水除氧处理)加入到反应瓶中，加入四氢‑2H‑吡喃‑4‑胺(11.1g，110mmol)，氩气置换三次，油浴加热至105‑108℃，搅拌反应24小时，薄层跟踪至原料V消失，停止反应。

[0142] 后处理：反应液冷却至室温，缓慢加入100mL水和100mL饱和氯化钠溶液，搅拌溶解。铺硅藻土过滤除去少量黑色不溶物。滤液静置分层，分离有机相，水相用甲苯反萃(200mL×2)，合并有机相，用水洗涤(40mL)，加入APTDC(103mg)，升温至50℃搅拌1小时，趁热过滤，滤液用1NHCl溶液调pH至6左右，加入氯化钠固体至溶液饱和，二氯甲烷和甲醇(DCM/MeOH＝5∶1)混合溶剂萃取(200mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到式III所示化合物11g(土黄色固体)，纯度95.8％，未知杂质含量为3.2％。

[0143] 实施例3

[0144] 将经由实施例1中相同方法得到的V(5g，13.6mmol)、DavePhos(0.85g，2.176mmol)、Pd(OAc)2(0.12g，5.4mmol)、t‑BuONa(6.6g，68mmol)和50mL甲苯(经除水除氧处理)加入到反应瓶中，加入四氢‑2H‑吡喃‑4‑胺(2.8g，27mmol)，氩气置换三次，油浴加热至105‑108℃，搅拌反应24小时，薄层跟踪至原料V消失，停止反应，采用与实施例2相同的后处理方式，得式III所示化合物1.8g(棕色固体)，纯度69.1％，未知杂质25.5％。

[0145] 实施例4

[0146] N‑((4，6‑二甲基‑2‑氧代‑1，2‑二氢吡啶‑3‑基)甲基)‑5‑乙基‑6‑(乙基(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)氨基)‑2‑(哌啶‑1‑基甲基)苯并呋喃‑4‑甲酰胺的制备

[0147] 5‑乙基‑6‑(乙基(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)氨基)‑2‑(哌啶‑1‑基甲基)苯并呋喃‑4‑羧酸

[0148]

[0149] 将原料III(120mg，0.31mmol)置于25mL三颈瓶中，加入3mL二氯甲烷(DCM)，冰浴下加入乙醛(69mg，1.55mmol)和乙酸(94mg，1.55mmol)，搅拌反应0.5小时，冰浴下，分三次(每次66mg，1.0eq)加入三乙酰氧基硼氢化钠(198mg，0.93mmol)，升温至室温，搅拌反应至薄层跟踪至原料点III消失，终止反应。

[0150] 后处理：反应液中加入50mL饱和氯化钠溶液，搅拌0.5小时。静置分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到产品94mg(咖啡色固+体)。m/z[M+H]＝415.5。

[0151] 1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)ppm7.55(s，1H)6.76(s，1H)3.82(d，2H)3.65(s，2H)3.22(t，2H)3.05(q，4H)2.95(t，1H)2.46(br.s.，4H)1.66(br.s.，2H)1.44‑1.56(m，6H)1.37(br.s.，2H)1.03‑1.14(m，3H)0.81(t，3H)。

[0152] N‑((4，6‑二甲基‑2‑氧代‑1，2‑二氢吡啶‑3‑基)甲基)‑5‑乙基‑6‑(乙基(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)氨基)‑2‑(哌啶‑1‑基甲基)苯并呋喃‑4‑甲酰胺

[0153]

[0154] 25mL三口瓶中，将原料II(50mg，0.12mmol)，1‑乙基‑3(3‑二甲基丙胺)碳二亚胺(34.5mg，0.18mmol)，1‑羟基苯并三唑(23.67mg，0.18mmol)，和N，N‑二异丙基乙基胺(77.89mg，0.6mmol)混合，溶于3mL N，N‑二甲基甲酰胺中，搅拌均匀；加入原料3‑(氨基甲基)‑4，6‑二甲基吡啶‑2(1H)‑酮盐酸盐(24.9mg，0.13mmol)，室温搅拌反应至薄层跟踪至原料点II消失，终止反应。向反应液中加入过量水，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V∶V＝8∶1)萃取，合并有机相，用水洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以二氯甲烷‑甲醇洗脱剂体系纯化所得残留物，得30.1mg白色固体，收率，47.0％。

[0155] m/z[M+H]+＝549.6。

[0156] 1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)ppm11.51(s，1H)8.17(t，1H)7.39(s，1H)6.47(s，1H)5.86(s，1H)4.32(d，2H)3.83(d，2H)3.53(s，2H)3.21(t，2H)3.04(d，2H)2.94(br.s.，1H)
2.79(d，2H)2.38(br.s.，4H)2.23(s，3H)2.08‑2.14(m，3H)1.65(d，2H)1.44‑1.56(m，6H)
1.36(d，2H)1.02(t，3H)0.81(t，3H)。

[0157] 虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。