一种含有海藻酸钠和聚乳酸的组合物及其制备方法和应用

摘要

本发明提出了一种含有海藻酸钠和聚乳酸的组合物及其制备方法和应用，属于医疗器械技术领域，包括以下重量百分含量的各组分：1‑99％的可吸收聚乳酸材料和1‑99％的海藻酸钠凝胶。本发明所提供的技术方案，能够抑制聚乳酸材料在有水环境中的降解速度，进而在临床上提供一种预罐封凝胶注射剂产品，使得在临床使用时，避免医护人员在使用前的复溶操作，可以直接使用，从而降低甚至避免因聚乳酸颗粒聚集而导致的皮下结节等不良反应。

权利要求

1.一种含有海藻酸钠和聚乳酸的注射填充物，其特征在于，包括以下重量百分含量的各组分：5%‑40%的可吸收聚乳酸材料和60%‑95%的海藻酸钠凝胶；所述可吸收聚乳酸材料为右旋聚乳酸、左旋聚乳酸、内消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸中的至少一种；所述可吸收聚乳酸材料的形态为颗粒或者微球；90%以上所述微球粒径在5‑200µm之间；所述聚乳酸材料的重均分子量大于60000g/mol；所述可吸收聚乳酸材料悬浮在海藻酸钠凝胶中。

2.根据权利要求1所述含有海藻酸钠和聚乳酸的注射填充物，其特征在于，还包含羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、透明质酸、交联透明质酸、聚己内酯、聚乳酸‑羟基乙酸共聚物、聚乙二醇、聚乙烯醇、甘油、甘露醇、乳糖中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述含有海藻酸钠和聚乳酸的注射填充物，其特征在于，包括以下重量百分含量的各组分：10%‑35%的可吸收聚乳酸材料和65%‑90%的海藻酸钠凝胶。

4.根据权利要求1所述含有海藻酸钠和聚乳酸的注射填充物，其特征在于，90%以上所述微球粒径为10‑100µm之间。

5.根据权利要求4所述含有海藻酸钠和聚乳酸的注射填充物，其特征在于，90%以上所述微球粒径为40‑60µm之间。

6.一种如权利要求1‑5任一项所述含有海藻酸钠和聚乳酸的注射填充物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)聚乳酸微球或聚乳酸颗粒的制备；

(2)将上述聚乳酸微球或聚乳酸颗粒加入海藻酸钠凝胶中，分散均匀，得到含有海藻酸钠和聚乳酸的注射填充物。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述聚乳酸微球的制备方法如下：将聚乳酸溶解于有机溶剂中，制得聚乳酸溶液；采用压电微喷技术将聚乳酸溶液滴入聚乙烯醇水溶液中，在搅拌条件下获得聚乳酸微球；将上述聚乳酸微球从上述溶液中分离，洗涤，干燥，收集得到聚乳酸微球。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸正丙酯中的至少一种；所述聚乳酸溶液中，聚乳酸的重量百分含量为0.1‑30％；所述聚乳酸的分子量为6‑100万g/mol；采用所述压电微喷技术喷出的聚乳酸液滴为10‑300μm；所述聚乙烯醇水溶液的浓度为1mg/mL‑50mg/mL。

9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述聚乳酸微球的制备方法如下：将聚乳酸溶于有机溶剂中，制得聚乳酸溶液；将聚乳酸溶液与聚乙烯醇水溶液混合，将上述混合液进行高速剪切，得到乳浊液，将所述乳浊液与纯化水混合，混合后的溶液进行磁力搅拌，所述将磁力搅拌后的乳浊液进行离心，然后用纯化水进行洗涤，沉淀后，冷冻干燥得到所要的聚乳酸微球。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸正丙酯中的至少一种；所述聚乳酸溶液中，聚乳酸的重量百分含量为0.1‑30％；所述聚乙烯醇水溶液中，聚乙烯醇的重量百分含量为0.1‑5％；所述高速剪切的剪切速率为

1000‑5000r/min，所述高速剪切的时间为1‑10min；所述磁力搅拌的速度为500‑1000r/min，磁力搅拌的时间为6‑24h，所述离心的转速为2000‑5000r/min，离心的时间为5‑30min。

11.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述聚乳酸颗粒的制备方法如下：将聚乳酸放入低温中保持一段时间，在该温度环境下，将聚乳酸材料放入气流粉碎机中进行气流粉碎，粉碎后，收集，得到聚乳酸颗粒。

12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述低温保持一段 时间具体为在

0‑4℃环境中保持2‑4h。

说明书

一种含有海藻酸钠和聚乳酸的组合物及其制备方法和应用

技术领域

[0001] 本发明涉及医疗器械技术领域，特别是涉及植入式医疗美容医疗器械技术领域，具体涉及一种含有海藻酸钠和聚乳酸的组合物及其制备方法和应用。

背景技术

[0002] 聚乳酸材料具有良好的生物可降解性、较好的机械强度和加工性能，且其生物相容性好，降解产物为CO2和H2O，对人体无毒，因而被广泛的应用于组织工程、骨科修复固定材料、药物输送以及手术缝合线等。是美国食品和药物管理局(FDA)认可的一种生物医用材料。

[0003] 近年来，美容行业发展迅猛，注射类的面部填充剂也发展的越来越快，成为了美容医学里不可缺少的一部分。市场上面部填充剂的种类繁多，但要开发出美容效果好，疗效持久但非永久，且副作用小，不良反应发生率低的美容产品仍然是一大挑战。而聚乳酸，经临床证明可以刺激皮肤新生胶原蛋白。现如今的医美行业的聚乳酸面部填充剂是将聚乳酸制备成微粒或微球，通过注射的方式给到面部皮下。聚乳酸在体内通过水解可以缓慢降解为乳酸，而乳酸又是人体内固有成分，最终会降解为CO2和H2O。在降解过程中，这些乳酸能够刺激胶原蛋白的形成，使随着年龄增长而逐渐流失的胶原蛋白得到补充，从而达到改善肤质，填补皮肤松弛、凹陷的目的，疗效可长达两年以上。因此，不同于以往的面部填充剂，近年来左旋聚乳酸在美容行业的倍受青睐，在医美行业中被称为“童颜针”。

[0004] Sculptra为全球唯一获得美国FDA认可的PLLA聚左旋乳酸美容品牌，由赛诺菲‑安万特美国公司(Sanofi‑aventisU.S.)制造，1999年在欧洲上市。Sculptra于2006年获FDA批准用于治疗HIV患者的面部脂肪萎缩症，并于2009年得到美国FDA批准用于治疗嘴部褶皱。SculptraAesthetic是Sculptra的美容适应症产品，其主要成分PLLA聚乳酸，于2010年7月获得FDA批准用于注射填充浅至深层鼻唇沟及其他面部皱纹。

[0005] 2021年4月，我国批准了国内首款Ⅲ类医疗器械级“童颜针”——长春圣博玛生物材料有限公司的“聚乳酸面部填充剂”。

[0006] 由于聚乳酸是一种降解材料，聚乳酸分子链中含有酯键，在有水的环境中更容易在氢离子作用下断裂为羧酸和醇，而降解中产生的酸可能会对降解有催化作用，形成自催化效应。其降解速率在很大程度上取决于pH值、聚合物的形态、相结构等因素。PLLA材料在生理盐水中的降解半衰期在20周左右。因此，该产品在货架期为了抑制其降解的发生，目前市场上获批的聚乳酸注射剂都是以冻干粉针剂的产品形式。目前行业的聚乳酸面部填充剂微粒或微球在临床使用前首先复溶，复溶不充分或者产生聚乳酸微粒或微球粘结，甚至注射不均匀都会造成皮下结节或红肿等不良反应。在临床使用上，产品待充分复溶后进行面部注射，注射后需要在面部注射部位揉开，防止PLLA微球或者颗聚集。即便如此，目前临床上仍有一定比例注射皮下结节或者红肿等不良反应发生的数量。

发明内容

[0007] 本发明的目的在于提出一种含有海藻酸钠和聚乳酸的组合物及其制备方法和应用，能够抑制聚乳酸材料在有水环境中的降解速度，进而在临床上提供一种预罐封凝胶注射剂产品，使得在临床使用时，避免医护人员在使用前的复溶操作，可以直接使用，从而降低甚至避免因聚乳酸颗粒聚集而导致的皮下结节等不良反应。

[0008] 本发明的技术方案是这样实现的：

[0009] 本发明提供一种含有海藻酸钠和聚乳酸的组合物，包括以下重量百分含量的各组分：1‑99％的可吸收聚乳酸材料和1‑99％的海藻酸钠凝胶。

[0010] 作为本发明的进一步改进，还包含羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、透明质酸、交联透明质酸、聚己内酯、聚乳酸‑羟基乙酸共聚物、聚乙二醇、聚乙烯醇、甘油、甘露醇、乳糖中的一种或多种。

[0011] 作为本发明的进一步改进，包括以下重量百分含量的各组分：1‑50％的可吸收聚乳酸材料和50‑99％的海藻酸钠凝胶。

[0012] 作为本发明的进一步改进，包括以下重量百分含量的各组分：5％‑40％的可吸收聚乳酸材料和60％‑95％的海藻酸钠凝胶。

[0013] 作为本发明的进一步改进，包括以下重量百分含量的各组分：10％‑35％的可吸收聚乳酸材料和65％‑90％的海藻酸钠凝胶。

[0014] 作为本发明的进一步改进，所述可吸收聚乳酸材料为右旋聚乳酸、左旋聚乳酸、内消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸中的至少一种。

[0015] 作为本发明的进一步改进，所述可吸收聚乳酸材料的形态为微粒或者微球。

[0016] 作为本发明的进一步改进，90％以上所述微球粒径在5‑200um之间。

[0017] 作为本发明的进一步改进，90％以上所述微球粒径为10‑100um之间。

[0018] 作为本发明的进一步改进，90％以上所述微球粒径为40‑60um之间。

[0019] 作为本发明的进一步改进，所述可吸收聚乳酸材料悬浮在海藻酸钠凝胶中。

[0020] 本发明进一步保护一种上述含有海藻酸钠和聚乳酸的组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

[0021] (1)聚乳酸微球或聚乳酸颗粒的制备；

[0022] (2)将上述聚乳酸微球或聚乳酸颗粒加入海藻酸钠凝胶中，分散均匀，得到含有海藻酸钠和聚乳酸的组合物。

[0023] 作为本发明的进一步改进，所述聚乳酸微球的制备方法如下：将聚乳酸溶解于有机溶剂中，制得聚乳酸溶液；采用压电微喷技术将聚乳酸溶液滴入聚乙烯醇水溶液中，在搅拌条件下获得聚乳酸微球；将上述聚乳酸微球从上述溶液中分离，洗涤，干燥，收集得到聚乳酸微球。

[0024] 作为本发明的进一步改进，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸正丙酯中的至少一种；所述聚乳酸溶液中，聚乳酸的重量百分含量为0.1‑30％；所述聚乳酸的分子量为6‑100万g/mol；采用所述压电微喷技术喷出的聚乳酸液滴为10‑300μm；所述聚乙烯醇水溶液的浓度为1mg/mL‑50mg/mL。

[0025] 作为本发明的进一步改进，所述聚乳酸微球的制备方法如下：将聚乳酸溶于有机溶剂中，制得聚乳酸溶液；将聚乳酸溶液与聚乙烯醇水溶液混合，将上述混合液进行高速剪切，得到乳浊液，将所述乳浊液与纯化水混合，混合后的溶液进行磁力搅拌，所述将磁力搅拌后的乳浊液进行离心，然后用纯化水进行洗涤，沉淀后，冷冻干燥得到所要的聚乳酸微球。

[0026] 作为本发明的进一步改进，所述聚乳酸的重均分子量为40000‑60000g/mol；所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸正丙酯中的至少一种；所述聚乳酸溶液中，聚乳酸的重量百分含量为0.1‑30％；所述聚乙烯醇水溶液中，聚乙烯醇的重量百分含量为0.1‑5％；所述高速剪切的剪切速率为1000‑5000r/min，所述高速剪切的时间为1‑10min；所述磁力搅拌的速度为500‑1000r/min，磁力搅拌的时间为6‑24h，所述离心的转速为2000‑5000r/min，离心的时间为5‑30min。

[0027] 作为本发明的进一步改进，所述聚乳酸颗粒的制备方法如下：将聚乳酸放入低温中保持一段时间，在该温度环境下，将聚乳酸材料放入气流粉碎机中进行气流粉碎，粉碎后，收集，得到聚乳酸颗粒。

[0028] 作为本发明的进一步改进，所述聚乳酸的重均分子量为40000‑60000g/mol；所述低温保持一端时间具体为在0‑4℃环境中保持2‑4h。

[0029] 本发明进一步保护一种注射填充物，包括以下重量百分含量的组分：5‑50％的可吸收聚乳酸材料、50‑95％的海藻酸钠水凝胶；优选地，为20‑40％的可吸收聚乳酸材料，更优选地，为30‑35％的可吸收聚乳酸材料。该产品以预灌封注射器的形式存在，使用时，在医师的操作下，注入面部皮下。

[0030] 作为本发明的进一步改进，所述可吸收聚乳酸材料为PLLA微球，直径分布为10‑80um；所述微球均匀分布于海藻酸钠水凝胶中。

[0031] 作为本发明的进一步改进，还包含药物或美容可接受的载体和/或生物医学可接受的载体，优选地，为羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素中的至少一种。

[0032] 作为本发明的进一步改进，所述注射填充物的粘度为约20000cp‑200000cp。

[0033] 水解降解的主要机理一般被认为是由于聚乳酸分子链中含有酯键，极易在氢离子作用下断裂为羧酸和醇，而降解中产生的酸可能会对降解有催化作用，形成自催化效应。其降解速率在很大程度上取决于pH值、聚合物的形态、相结构等因素。在蒸馏水中加入一定量的NaCl，KCl，NaHCO3，NaH2PO4制成pH＝7.40的弱碱性人工模拟体液，以及pH＝4.80，pH＝10.28的酸碱缓冲液，将Mn＝29980的PLLA制成膜分别投入到三种溶液中，结果发现聚乳酸在该三种溶液中均发生降解现象，且它们降解的程度为碱性溶液>酸性溶液>中性溶液。聚乳酸不同的结晶性也导致了其降解性的差异。一般来说，非结晶态的PDLA比结晶态的PLLA更容易加水降解。据报道，半结晶态的PLLA降解存在着两个阶段，第一个阶段，水分子扩散到聚乳酸的无定型区域，导致酯键的随即断开。随着降解的进行，当无定型区域降解几乎结束时，结晶度增加。在第二个阶段，水解才由结晶区边缘向结晶中心开始降解。在无定型区水解过程中，生成立构规整的低分子物质，结晶度增大，延缓了进一步水解的进行。这一性能被用于骨修复和骨内固定材料中，调节材料的降解速度以满足人体对材料的要求。

[0034] 聚乳酸在降解过程中局部产生较强的酸性，这是因为聚乳酸在体内是逐步降解的，降解的过程中产生酸，引起周围局部pH降低。海藻酸钠为一种pH敏感型材料，海藻酸钠以凝胶的形式包裹在聚乳酸微球周围，当聚乳酸降解pH降低的时候，周围的海藻酸钠分子链收缩，在聚乳酸周围包裹，形成屏障，使得乳酸在海藻酸钠材料中降解变慢。

[0035] 本发明的组合物，是利用海藻酸钠在酸性环境中向海藻酸转化的性能，在聚乳酸微球或颗粒在表面刚开始降解，pH降低的时候，其局部的海藻酸钠向海藻酸转化，并有包裹+聚乳酸微球或颗粒的趋势，使得聚乳酸颗粒或微球局部的H向周围环境扩散速度减慢，进而降低聚乳酸的降解速度。

[0036] 在实验中，我们惊奇地发现，在合适的组合物比例和制备工艺条件下，可以使聚乳酸材料在3个月内、在水性环境中不降解。这样就给我们聚乳酸在产品货架期以水凝胶的形式存在提供了可行的技术方案。

[0037] 本发明所提供的技术方案，能够抑制聚乳酸材料在有水环境中的降解速度，进而在临床上提供一种预罐封凝胶注射剂产品，使得在临床使用时，避免医护人员在使用前的复溶操作，可以直接使用，从而降低甚至避免因聚乳酸颗粒聚集而导致的皮下结节等不良反应。

具体实施方式

[0038] 下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

[0039] 海藻酸钠，CAS号9005‑38‑3，购于青岛明月海藻集团。聚乳酸为自己合成，采用本领域常用的合成方法：直接缩聚法、丙交酯开环聚合法，主要分子量范围，包括：3‑6万，6‑8万，8‑12万。

[0040] 实施例中提供一种含有海藻酸钠和聚乳酸的组合物。

[0041] 实施例1、4中聚乳酸微球的制备方法如下：将聚乳酸溶解于二氯甲烷中，制得5wt％的聚乳酸溶液；采用压电微喷技术将5wt％聚乳酸溶液滴入25mg/mL聚乙烯醇水溶液中，在搅拌条件下喷出的聚乳酸液滴，粒径为10‑300μm，获得聚乳酸微球；将上述聚乳酸微球从上述溶液中分离，洗涤，干燥，收集得到聚乳酸微球。

[0042] 实施例7‑18、实施例20、实施例22‑28中聚乳酸微球的制备方法如下：将聚乳酸溶于二氯甲烷中，制得5wt％聚乳酸溶液；将5wt％聚乳酸溶液与3wt％聚乙烯醇水溶液混合，将上述混合液进行高速剪切，剪切速率为5000r/min，所述高速剪切的时间为10min，得到乳浊液，将所述乳浊液与纯化水混合，混合后的溶液进行磁力搅拌，700r/min，磁力搅拌的时间为18h，所述将磁力搅拌后的乳浊液进行离心，离心转速为3000r/min，离心的时间为20min，然后用纯化水进行洗涤，沉淀后，冷冻干燥得到所要的聚乳酸微球。

[0043] 实施例2‑3、5‑6、实施例19、实施例21中聚乳酸微粒的制备方法如下：将聚乳酸放入4℃环境中保持3h，在该温度环境下，将聚乳酸材料放入气流粉碎机中进行气流粉碎，粉碎后，收集，得到聚乳酸颗粒。

[0044] 含有海藻酸钠和聚乳酸的组合物的制备方法，包括以下步骤：

[0045] (1)聚乳酸微球或聚乳酸颗粒的制备；

[0046] (2)将上述聚乳酸微球或聚乳酸颗粒加入海藻酸钠凝胶中，300r/min搅拌1h，同时采用1000W超声，使得微粒或微球分散均匀，从而得到含有海藻酸钠和聚乳酸的组合物。

[0047] 具体各实施例的参数如下表1：

[0048] 表1

[0049]

[0050]

[0051] 注释：外消旋是指左旋和右旋的聚乳酸物质的量相等；CMC为羧甲基纤维素钠；PVP为聚乙烯吡咯烷酮；HPMC为羟丙基甲基纤维素，分子量为重均分子量，单位为g/mol。

[0052] 将实施例1‑24制得的含有海藻酸钠和聚乳酸的组合物分别至于25±2℃环境中，考察3个月内聚乳酸降解结果，见表2。

[0053] 分子量损失计算方法：(原始分子量‑测定分子量)/原始分子量×100％；

[0054] 质量损失计算方法：(原始质量‑测定质量)/原始质量×100％。

[0055] 表2

[0056]

[0057]

[0058] 由实施例1‑6可知，分子量较小时(分子量为3‑6万g/mol)时，2个月后会出现分子量降解，可见，较小的聚乳酸分子结晶性较差，容易导致分子降解。因此，从考虑降低成本且有很好的抗降解效果角度，选择分子量在6‑8万g/mol的聚乳酸进行应用。

[0059] 由实施例1、4，实施例18、19，实施例20、21可知，无论凝胶材料是海藻酸钠还是CMC，将聚乳酸材料制备成微粒比制备成微球具有更好的抗降解效果，聚乳酸微粒比聚乳酸微球更难降解。

[0060] 由实施例4、7可知，提高聚乳酸微球的含量，能够降低聚乳酸微球的降解，可见，高浓度的聚乳酸有益于形成结晶，从而降低聚乳酸的降解。

[0061] 由实施例8‑16可知，无论是添加左旋、右旋还是外消旋的聚乳酸微球，在分子量大于6万g/mol时，制得的组合物聚乳酸均在3个月内没有任何降解。

[0062] 由实施例17‑28可知，凝胶材料采用CMC、PVP、HPMC时，制得的组合物在3个月内聚乳酸均有不同程度的降解，可见，海藻酸钠凝胶材料对于聚乳酸的抗降解效果起到了明显的作用。聚乳酸在降解过程中局部产生较强的酸性，这是因为聚乳酸在体内是逐步降解的，降解的过程中产生酸，引起周围局部pH降低。海藻酸钠为一种pH敏感型材料，海藻酸钠以凝胶的形式包裹在聚乳酸微球周围，当聚乳酸降解pH降低的时候，周围的海藻酸钠分子链收缩，在聚乳酸周围包裹，形成屏障，使得乳酸在海藻酸钠材料中降解变慢。

[0063] 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。