一种制备1-取代-3-羰基吡咯的方法转让专利
申请号 : CN202111043201.6
文献号 : CN113788777B
文献日 : 2023-04-11
发明人 : 李明浩 , 顾彦龙 , 郭露霞
申请人 : 华中科技大学
摘要 :
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种制备1‑取代‑3‑羰基吡咯的方法。本发明将2,2‑二甲氧基乙醛衍生化的Morita–Baylis–Hillman加合物与伯胺通过[4+1]环加成反应得到1‑取代‑3‑羰基吡咯。本发明制备方法不使用贵金属，反应条件温和，是一种较为绿色环保的合成工艺；同时使用的原料廉价易得，通过对反应条件进行优化，使得反应选择性好，产率高，制得的1‑取代‑3‑羰基吡咯品质好。
权利要求 :
1.一种1‑取代‑3‑羰基吡咯的制备方法，其特征在于，将2,2‑二甲氧基乙醛衍生化的Morita–Baylis–Hillman加合物与伯胺在酸性催化剂和有机溶剂的作用下，通过[4+1]环加成反应得到1‑取代‑3‑羰基吡咯，所述酸性催化剂为明矾或三氟甲烷磺酸铋，所述有机溶剂为乙醇、乙腈、1,2‑二氯乙烷和1,4‑二氧六环中的任意一种；其反应式为
1 2 3
其中，R基团为烷基、烷氧基和芳基的任意一种；R为氢或乙酰基；R为烷基或者芳基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述Morita–Baylis–Hillman加合物为Morita–Baylis–Hillman醇或Morita–Baylis–Hillman乙酸酯。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a1)将2,2‑二甲氧基乙醛、α,β‑不饱和羰基化合物和有机碱在25‑60℃下、非质子溶剂中反应48‑72小时，分离后得到相应的Morita–Baylis–Hillman醇；
(a2)将该Morita–Baylis–Hillman醇、伯胺、酸性催化剂加入至有机溶剂后混合均匀，在60‑100℃下反应6‑12小时，反应结束后分离即可得到1‑取代‑3‑羰基吡咯。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(b1)将2,2‑二甲氧基乙醛、α,β‑不饱和羰基化合物和有机碱在25‑60℃下、非质子溶剂中反应48‑72小时，分离后得到相应的Morita–Baylis–Hillman醇；
(b2)将该Morita–Baylis–Hillman醇、三乙胺和醋酸酐加入至非质子性溶剂后混合均匀进行反应，在0‑30℃下反应20‑60分钟，反应结束后分离得到相应的Morita–Baylis–Hillman乙酸酯；
(b3)将Morita–Baylis–Hillman乙酸酯、伯胺、酸性催化剂加入至有机溶剂后混合均匀，在60‑100℃下反应6‑12小时，反应结束后分离即可得到1‑取代‑3‑羰基吡咯。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述Morita–Baylis–Hillman醇的制备反应式为：1
其中，R基团为烷基、烷氧基和芳基的任意一种。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述2,2‑二甲氧基乙醛与所述α,β‑不饱和羰基化合物的摩尔比为(1‑2):1；所述α,β‑不饱和羰基化合物与所述有机碱的摩尔比为(1‑2):1。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述Morita–Baylis–Hillman醇与所述伯胺的物质的量之比为(1‑2)：1。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述Morita–Baylis–Hillman乙酸酯与所述伯胺的物质的量之比为(1‑2)：1。
9.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述非质子溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈1,4‑二氧六环中的任意一种。
10.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱为二乙烯基三胺、四甲基胍、1,8‑二氮杂双环[5.4.0]十一碳‑7‑烯、4‑二甲氨基吡啶、奎宁环、三乙胺和咪唑中的任意一种。
说明书 :
一种制备1‑取代‑3‑羰基吡咯的方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种制备1‑取代‑3‑羰基吡咯的方法。
背景技术
[0002] 1‑取代‑3‑羰基吡咯是一类重要的精细有机化工中间体，广泛应用于医药、农药和高分子材料等领域。例如1‑月桂基‑3‑丙酰基吡咯可用于制备导电高分子(Synth.Met.,1990,39,117‑120)，Cytokinetics联合Astellas开发的新一代改善骨骼肌肉功能药物Reldesemtiv就是一种1‑取代‑3‑羰基吡咯衍生物(Neurotherapeutics,2021,DOI:
10.1007/s13311‑020‑01004‑3)。
10.1007/s13311‑020‑01004‑3)。
[0003] 合成3‑羰基吡咯方法主要有Van Leusen吡咯合成法和吡咯Friedel‑Craft酰基化法两种。前者以对甲基苯磺酰甲基异腈和α,β‑不饱和羰基化合物为原料在干燥的DMF中，化学计量的NaH条件下环加成得到吡咯‑3‑羧酸酯(Molecules,2018,23,2666‑2684)；后者以N‑Ts或TIPS保护的吡咯为原料，经过Fridel‑Craft酰基化反应和水解得到3‑酰基吡咯(Tetrahedron Lett.,1981,22,4899‑4900；J.Org.Chem.,1983,48,3214‑3219)。两种方法原子经济都不高，且所制备的吡咯都是1‑H‑3‑羰基吡咯,要得到1‑取代‑3‑羰基吡咯化合物，还需额外的碱催进或者贵金属催化的C‑N偶联步骤。因此，迫切需要一种步骤短、环境友好的合成1‑取代‑3‑羰基吡咯的方法。
[0004] CN106831528A公开了一种吡咯‑3‑甲酸酯类化合物的合成方法，具体公开了将N‑取代二氢吡咯‑3‑甲酸酯类化合物溶于溶剂中，在氧化剂存在下，于60‑120℃反应制得1‑取代‑吡咯‑3‑甲酸酯类化合物，该技术方案采用一步反应，操作简单，然而该方法原料制备困难，且使用高沸点的DMSO为溶剂，反应后处理过程中会产生大量的含有DMSO的废水，不易放大生产。
[0005] CN109232356A公开了本发明公开了一种吡咯甲酸酯类化合物的合成方法，具体公开了依次包括如下步骤：将N‑取代哌啶加入溶剂中，在醋酸铜、4‑二甲氨基吡啶和添加剂存在下，在氧气中加热反应得到碘代吡咯类化合物,接着将该化合物、钯盐、氧化剂、添加剂和醇混合，在CO气氛中加热反应得到1‑取代吡咯‑3‑甲酸酯。该技术方案制备1‑取代吡咯‑3‑甲酸酯类化合物的原料易得，然而该方法在第一步需要使用化学计量的金属铜盐、化学计量的碘单质和化学计量的有机碱，这些试剂都很难回收，环境危害性大，同时第二步需要使用到贵金属钯，成本高。
[0006] 综述所述，现有技术仍缺乏一种环境影响小且成本低的合成1‑取代‑3‑羰基吡咯的方法。
发明内容
[0007] 针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明提供了1‑取代‑3‑羰基吡咯的制备方法，其目的在于发展一种环境友好、成本低廉的合成1‑取代‑3‑羰基吡咯的制备方法。
[0008] 为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种1‑取代‑3‑羰基吡咯的制备方法，将2,2‑二甲氧基乙醛衍生化的Morita–Baylis–Hillman加合物与伯胺通过[4+1]环加成反应得到1‑取代‑3‑羰基吡咯，其反应式为：
[0009]
[0010] 其中，R1基团为烷基、烷氧基和芳基的任意一种；R2为氢或乙酰基；R3为烷基或者芳基。
[0011] 作为优选，所述Morita–Baylis–Hillman加合物为Morita–Baylis–Hillman醇或Morita–Baylis–Hillman乙酸酯。
[0012] 作为优选，包括以下步骤：
[0013] (a1)将2,2‑二甲氧基乙醛、α,β‑不饱和羰基化合物和有机碱在25‑60℃下、非质子溶剂中反应48‑72小时，分离后得到相应的Morita–Baylis–Hillman醇；
[0014] (a2)将该Morita–Baylis–Hillman醇、伯胺、酸性催化剂加入至有机溶剂后混合均匀，在60‑100℃下反应6‑12小时，反应结束后分离即可得到1‑取代‑3‑羰基吡咯。
[0015] 作为优选，包括以下步骤：
[0016] (b1)将2,2‑二甲氧基乙醛、α,β‑不饱和羰基化合物和有机碱在25‑60℃下、非质子溶剂中反应48‑72小时，分离后得到相应的Morita–Baylis–Hillman醇；
[0017] (b2)将该Morita–Baylis–Hillman醇、三乙胺和醋酸酐加入至非质子性溶剂后混合均匀进行反应，在0‑30℃下反应20‑60分钟，反应结束后分离得到相应的Morita–Baylis–Hillman乙酸酯；
[0018] (b3)将Morita–Baylis–Hillman乙酸酯、伯胺、酸性催化剂加入至有机溶剂后混合均匀，在60‑100℃下反应6‑12小时，反应结束后分离即可得到1‑取代‑3‑羰基吡咯。
[0019] 作为优选，所述Morita–Baylis–Hillman醇的制备反应式为：
[0020]
[0021] 其中，R1基团为烷基、烷氧基和芳基的任意一种。
[0022] 作为优选，所述2,2‑二甲氧基乙醛与所述α,β‑不饱和羰基化合物的摩尔比为(1‑2):1；所述α,β‑不饱和羰基化合物与所述有机碱的摩尔比为(1‑2):1。
[0023] 作为优选，所述酸性催化剂为溴化锂、溴化镁、氯化锌、明矾、三氟甲烷磺酸铋、对甲苯磺酸和Amberlyst 15中的任意一种。
[0024] 作为优选，所述Morita–Baylis–Hillman醇与所述伯胺的物质的量之比为(1‑2)：1。
[0025] 作为优选，所述Morita–Baylis–Hillman乙酸酯与所述伯胺的物质的量之比为(1‑2)：1。
[0026] 作为优选，所述有机溶剂为乙醇、乙腈、1,2‑二氯乙烷和1,4‑二氧六环中的任意一种；
[0027] 优选的，所述非质子溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈1,4‑二氧六环中的任意一种；
[0028] 优选的，所述有机碱为二乙烯基三胺、四甲基胍、1,8‑二氮杂双环[5.4.0]十一碳‑7‑烯、4‑二甲氨基吡啶、奎宁环、三乙胺和咪唑中的任意一种。
[0029] 本发明的有益效果有：
[0030] (1)本发明中的1‑取代‑3‑羰基吡咯制备方法以廉价易得α,β‑不饱和羰基化合物、2,2‑二甲氧基乙醛和伯胺为原料，以常见的酸和碱作为催化剂，通过对反应条件进行优化，使得反应选择性好，产率高，制得的1‑取代‑3‑羰基吡咯品质好且成本低。
[0031] (2)本发明中的1‑取代‑3‑羰基吡咯制备方法反应条件温和，反应溶剂可以通过简单的蒸馏回收，是一种较为绿色环保的合成工艺。
具体实施方式
[0032] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
[0033] 实施例
[0034] 实施例1
[0035] 基于2,2‑二甲氧基乙醛衍生化的Morita–Baylis–Hillman乙酸酯制备1‑对甲基苯基吡咯‑3‑羧酸苄酯，包括以下步骤：
[0036] 步骤(1)取丙烯酸苄酯24.3g(150mmol)，三乙烯二胺(DABCO)16.8g(150mmol)加入到含有200mL二氯甲烷的1000mL圆底烧瓶中，室温下搅拌至固体完全溶解后，向混合液中加入17.3g 2,2‑二甲氧基乙醛水溶液(60wt％,100mmol),将混合液在40℃下搅拌反应72小时。反应完毕后，通过分液漏斗分离出有机层，用0.1M的盐酸水溶液洗涤3次，每次300mL，分液后浓缩有机层溶液，然后通过二氧化硅柱色谱分离(以乙酸乙酯/石油醚体积比1:10作为洗脱剂)，得到20.7产物Morita–Baylis–Hillman醇(收率77％)。
[0037] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41–7.28(m,5H),6.41–6.36(m,1H),5.98(s,1H),5.23(d,J＝1.3Hz,2H),4.58(d,J＝4.6Hz,1H),4.42(d,J＝5.0Hz,1H),3.41(s,3H),3.36(s,13
3H),2.92(d,J＝5.3Hz,1H)ppm；C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.1,138.7,135.8,128.6,
128.3,128.2,127.3,105.6,71.0,66.6,55.5,55.0ppm；IR:v＝3475,303,2942,2835,1718,‑1
1631,1499,1455,1381,1271,1157,1125,1078,972,818,752,699,701,492cm .HRMS(ESI):
+
m/z calcd for C14H18O5,[M+Na]:289.1046,found:289.1046。
3H),2.92(d,J＝5.3Hz,1H)ppm；C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.1,138.7,135.8,128.6,
128.3,128.2,127.3,105.6,71.0,66.6,55.5,55.0ppm；IR:v＝3475,303,2942,2835,1718,‑1
1631,1499,1455,1381,1271,1157,1125,1078,972,818,752,699,701,492cm .HRMS(ESI):
+
m/z calcd for C14H18O5,[M+Na]:289.1046,found:289.1046。
[0038] 步骤(2)：将步骤(1)得到的Morita–Baylis–Hillman醇(5.3g,20mmol)溶解在100mL二氯甲烷中，然后依次向溶液中加入0.1g 4‑二甲氨基吡啶(1mmol)、3.0g三乙胺(30mmol)和3.0g醋酸酐(30mmol)，反应液在冰浴下搅拌40分钟，反应结束后，用0.1M的碳酸氢钠水溶液洗涤3次、每次30mL，通过分液漏斗分离有机层并浓缩，接着通过二氧化硅柱色谱分离(以乙酸乙酯/石油醚体积比1:20作为洗脱剂)得到相应的Morita–Baylis–Hillman乙酸酯(5.8g,94％收率)。
[0039] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43–7.29(m,5H),6.41(d,J＝1.0Hz,1H),5.92(t,J＝1.0Hz,1H),5.81(dd,J＝5.8,1.0Hz,1H),5.26–5.17(m,2H),4.58(d,J＝5.8Hz,1H),3.35
13
(d,J＝16.4Hz,6H),2.10(s,3H)ppm；C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.5,165.1,136.7,135.8,
128.5,128.3,128.2,128.1,104.0,70.5,66.7,55.5,54.2,21.0ppm；IR:v＝3034,2943,‑1
2836,1745,1634,1455,1373,1264,1235,1156,1037,979,815,752,699,604cm .HRMS+
(ESI):m/zcalcd for C16H20O6,[M+Na]:331.1152,found:331.1152。
13
(d,J＝16.4Hz,6H),2.10(s,3H)ppm；C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.5,165.1,136.7,135.8,
128.5,128.3,128.2,128.1,104.0,70.5,66.7,55.5,54.2,21.0ppm；IR:v＝3034,2943,‑1
2836,1745,1634,1455,1373,1264,1235,1156,1037,979,815,752,699,604cm .HRMS+
(ESI):m/zcalcd for C16H20O6,[M+Na]:331.1152,found:331.1152。
[0040] 步骤(3)：向50mL圆底烧瓶中分别加入步骤(2)中得到的2,2‑二甲氧基乙醛Morita–Baylis–Hillman乙酸酯(3mmol)、对甲基苯胺(0.3g,3mmol)、明矾(0.1g,0.3mmol)和10mL乙醇，将混合液在80℃下搅拌反应12小时，反应结束后，将混合液浓缩，接着通过二氧化硅柱色谱分离(以乙酸乙酯/石油醚体积比1:20作为洗脱剂)得到相应的1‑对甲基苯基吡咯‑3‑羧酸苄酯(0.8g,90％收率)。
[0041] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(t,J＝2.0Hz,1H),7.46–7.42(m,2H),7.38(t,J＝7.2Hz,2H),7.33(d,J＝7.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,2H),7.24(d,J＝8.3Hz,2H),6.99(s,
13
1H),6.78(dd,J＝3.0,1.6Hz,1H),5.31(s,2H),2.39(s,3H)ppm；C NMR(100MHz,CDCl3)δ
164.5,136.8,136.7,130.3,128.5,128.1,128.0,124.7,121.0,120.7,117.5,111.50,
65.6,20.9ppm；IR:v＝3133,3030,2952,1780,1602,1543,1511,1455,1430,1403,1360,‑1 ‑1
1258,1222,1131,1080,981,906,756,692,598,550,508cm .cm .HRMS(ESI):m/z calcd +
for C19H17NO2,[M+Na]:314.1151,found:314.1152.
13
1H),6.78(dd,J＝3.0,1.6Hz,1H),5.31(s,2H),2.39(s,3H)ppm；C NMR(100MHz,CDCl3)δ
164.5,136.8,136.7,130.3,128.5,128.1,128.0,124.7,121.0,120.7,117.5,111.50,
65.6,20.9ppm；IR:v＝3133,3030,2952,1780,1602,1543,1511,1455,1430,1403,1360,‑1 ‑1
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for C19H17NO2,[M+Na]:314.1151,found:314.1152.
[0042] 其总反应式如下：
[0043]
[0044] 实施例2
[0045] 基于2,2‑二甲氧基乙醛衍生化的Morita–Baylis–Hillman醇制备1‑对甲基苯基吡咯‑3‑羧酸苄酯，包括以下步骤：
[0046] 步骤1：本实施例的步骤(1)与实施例1相同。
[0047] 步骤2：向50mL圆底烧瓶中分别加入步骤(1)中得到2,2‑二甲氧基乙醛Morita–Baylis–Hillman醇(3mmol)、对甲基苯胺(0.3g,3mmol)、三氟甲烷磺酸铋(0.3mmol)和10mL 1,4‑二氧六环，将混合液在80℃下搅拌反应12小时，反应结束后，将混合液浓缩，接着通过二氧化硅柱色谱分离(以乙酸乙酯/石油醚体积比1:20作为洗脱剂)得到相应的1‑对甲基苯基吡咯‑3‑羧酸苄酯(0.6g,70％收率)。
[0048] 其总反应式如下：
[0049]
[0050] 实施例3
[0051] 基于2,2‑二甲氧基乙醛衍生化的Morita–Baylis–Hillman乙酸酯制备1‑正丁基吡咯‑3‑羧酸苄酯，包括以下步骤：
[0052] 步骤(1)：本实施例的步骤(1)与实施例1相同。
[0053] 步骤(2)：本实施例的步骤(2)与实施例1相同。
[0054] 步骤(3)：向50mL圆底烧瓶中分别加入得到的Morita–Baylis–Hillman乙酸酯(3mmol)、正丁胺(0.2g,3mmol)、明矾(0.1g,0.3mmol)和10mL乙醇，将混合液在80℃下搅拌反应12小时，反应结束后，将混合液浓缩，接着通过二氧化硅柱色谱分离(以乙酸乙酯/石油醚体积比1:20作为洗脱剂)得到相应的1‑正丁基吡咯‑3‑羧酸苄酯(0.6g,74％收率)。
[0055] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27‑7.44(m,6H),6.58‑6.61(m,2H),5.27(s,2H),1.9713
(t,J＝8.0Hz,2H),1.71‑1.78(m,2H),1.28‑1.33(m.2H),0.93(t,J＝8.0Hz,3H)ppm；C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.7,136.8,128.4,128.0,127.8,126.1,121.6,110.0,65.3,49.8,
33.2,19.7,13.5ppm；IR:v＝2977,2918,2850,1707,1537,1460,1374,1330,1226,1210,‑1 +
1161,1101,993,759,698,642cm ；HRMS(ESI):m/z calcd for C16H19NO2,[M+H] :258.1489,found:258.1489.
(t,J＝8.0Hz,2H),1.71‑1.78(m,2H),1.28‑1.33(m.2H),0.93(t,J＝8.0Hz,3H)ppm；C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.7,136.8,128.4,128.0,127.8,126.1,121.6,110.0,65.3,49.8,
33.2,19.7,13.5ppm；IR:v＝2977,2918,2850,1707,1537,1460,1374,1330,1226,1210,‑1 +
1161,1101,993,759,698,642cm ；HRMS(ESI):m/z calcd for C16H19NO2,[M+H] :258.1489,found:258.1489.
[0056] 其总反应式如下：
[0057]
[0058] 实施例4
[0059] 基于2,2‑二甲氧基乙醛衍生化的Morita–Baylis–Hillman醇制备1‑正丁基吡咯‑3‑羧酸苄酯，包括以下步骤：
[0060] 步骤(1)：本实施例的步骤(1)与实施例1相同。
[0061] 步骤(2)：向50mL圆底烧瓶中分别加入步骤(1)中得到的Morita–Baylis–Hillman醇(3mmol)、正丁胺(0.2g,3mmol)、三氟甲烷磺酸铋(0.3mmol)和10mL 1,4‑二氧六环，将混合液在80℃下搅拌反应12小时，反应结束后，将混合液浓缩，接着通过二氧化硅柱色谱分离(以乙酸乙酯/石油醚体积比1:20作为洗脱剂)得到相应的1‑正丁基吡咯‑3‑羧酸苄酯(0.4g,52％收率)。
[0062] 其总反应式为：
[0063]
[0064] 实施例5
[0065] 基于2,2‑二甲氧基乙醛衍生化的Morita–Baylis–Hillman乙酸酯制备1‑苯基吡咯‑3‑羧酸乙酯，包括以下步骤：
[0066] 步骤(1)：取丙烯酸乙酯15.0g(150mmol)，DABCO 16.8g(150mmol)加入到含有200mL二氯甲烷的1000mL圆底烧瓶中，室温下搅拌至固体完全溶解后，向混合液中加入
17.3g 2,2‑二甲氧基乙醛水溶液(60wt％,100mmol),将混合液在40℃下搅拌反应72小时。
反应完毕后，通过分液漏斗分离出有机层，用0.1M的盐酸水溶液洗涤3次，每次300mL，分液后浓缩有机层溶液，然后通过二氧化硅柱色谱分离(以乙酸乙酯/石油醚体积比1:15作为洗脱剂)，得到16.3g产物Morita–Baylis–Hillman醇(收率80％)。
17.3g 2,2‑二甲氧基乙醛水溶液(60wt％,100mmol),将混合液在40℃下搅拌反应72小时。
反应完毕后，通过分液漏斗分离出有机层，用0.1M的盐酸水溶液洗涤3次，每次300mL，分液后浓缩有机层溶液，然后通过二氧化硅柱色谱分离(以乙酸乙酯/石油醚体积比1:15作为洗脱剂)，得到16.3g产物Morita–Baylis–Hillman醇(收率80％)。
[0067] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.34(d,J＝1.2Hz,10H),5.95(t,J＝1.3Hz,1 0H),4.55(d,J＝4.5Hz,1H),4.45(d,J＝5.0Hz,1H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),3.43(d,J＝11.6Hz,6H),13
2.91(d,J＝5.4Hz,1H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.3,138.7,
126.8,105.5,71.2,60.9,55.4,55.1,14.2ppm；IR:v＝3472,2940,2836,1717,1631,1449,‑1
1372,1327,1178,1155,1626,977,886,816,697cm ；HRMS(ESI):m/z calcd for C9H16O5,[M+
+Na]:227.0890,found:227.0890。
2.91(d,J＝5.4Hz,1H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.3,138.7,
126.8,105.5,71.2,60.9,55.4,55.1,14.2ppm；IR:v＝3472,2940,2836,1717,1631,1449,‑1
1372,1327,1178,1155,1626,977,886,816,697cm ；HRMS(ESI):m/z calcd for C9H16O5,[M+
+Na]:227.0890,found:227.0890。
[0068] 步骤(2)：将步骤(1)得到的Morita–Baylis–Hillman醇(4.0g,20mmol)溶解在100mL二氯甲烷中，然后依次向溶液中加入0.1g 4‑二甲氨基吡啶(1mmol)、3.0g三乙胺(30mmol)和3.0g醋酸酐(30mmol)，反应液在冰浴下搅拌40分钟，反应结束后，用0.1M的碳酸氢钠水溶液洗涤3次、每次30mL，通过分液漏斗分离有机层并浓缩，接着通过二氧化硅柱色谱分离(以乙酸乙酯/石油醚体积比1:20作为洗脱剂)得到相应的Morita–Baylis–Hillman乙酸酯(4.7g,96％收率)。
[0069] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.40–6.33(m,1H),5.93–5.87(m,1H),5.84–5.76(m,1H),4.71–4.41(m,10H),4.26(dt,J＝7.5,3.6Hz,2H),3.55–3.05(m,6H),2.24–1.92(m,3H),
13 13
1.44–1.21(m,2H)ppm；C NMR(100MHz,CDCl3)δ C NMR(101MHz,DMSO)δ164.67,160.40,
132.13,122.78,99.23,65.67,56.10,50.62,49.50,16.13,9.22ppm；IR:v＝2947,2840,‑1
1719,1632,1450,1372,1329,1183,1155,1146,1044,979,887,820,688cm ；HRMS(ESI):m/z +
calcd for C11H18O6,[M+Na]:269.0996,found:269.0996。
13 13
1.44–1.21(m,2H)ppm；C NMR(100MHz,CDCl3)δ C NMR(101MHz,DMSO)δ164.67,160.40,
132.13,122.78,99.23,65.67,56.10,50.62,49.50,16.13,9.22ppm；IR:v＝2947,2840,‑1
1719,1632,1450,1372,1329,1183,1155,1146,1044,979,887,820,688cm ；HRMS(ESI):m/z +
calcd for C11H18O6,[M+Na]:269.0996,found:269.0996。
[0070] 步骤(3)：向50mL圆底烧瓶中分别加入步骤(2)得到的Morita–Baylis–Hillman乙酸酯(3mmol)、苯胺(0.3g,3mmol)、明矾(0.1g,0.3mmol)和10mL乙醇，将混合液在80℃下搅拌反应12小时，反应结束后，将混合液浓缩，接着通过二氧化硅柱色谱分离(以乙酸乙酯/石油醚体积比1:20作为洗脱剂)得到相应的1‑苯基吡咯‑3‑羧酸乙酯(0.5g,85％收率)。
[0071] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(t,J＝2.0Hz,1H),7.40–7.30(m,42H),7.24(s,1H),6.95(t,J＝2.7Hz,1H),6.69(dd,J＝2.9,1.6Hz,1H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),1.29(t,J＝
13
7.2Hz,3H)ppm；C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.8,139.9,129.8,126.8,124.3,121.0,120.5,
118.3,111.9,59.9,14.5ppm；IR:v＝3008,2989,1712,1535,1452,1381,1221,1188,1110,‑1 +
1032,998,820,763,710,656,477cm ；HRMS(ESI):m/z calcd for C13H13NO2,[M+H] :
216.1019,found:216.1019.
13
7.2Hz,3H)ppm；C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.8,139.9,129.8,126.8,124.3,121.0,120.5,
118.3,111.9,59.9,14.5ppm；IR:v＝3008,2989,1712,1535,1452,1381,1221,1188,1110,‑1 +
1032,998,820,763,710,656,477cm ；HRMS(ESI):m/z calcd for C13H13NO2,[M+H] :
216.1019,found:216.1019.
[0072] 其总反应式为：
[0073]
[0074] 实施例6
[0075] 基于2,2‑二甲氧基乙醛衍生化的Morita–Baylis–Hillman醇制备1‑苯基吡咯‑3‑羧酸乙酯，包括以下步骤：
[0076] 步骤(1)：本实施例的步骤(1)与实施例5相同。
[0077] 步骤(2)：向50mL圆底烧瓶中分别加入步骤(1)得到的Morita–Baylis–Hillman醇(3mmol)、苯胺(0.3g,3mmol)、三氟甲烷磺酸铋(0.3mmol)和10mL1,4‑二氧六环，将混合液在80℃下搅拌反应12小时，反应结束后，将混合液浓缩，接着通过二氧化硅柱色谱分离(以乙酸乙酯/石油醚体积比1:20作为洗脱剂)得到相应的1‑苯基吡咯‑3‑羧酸乙酯(0.4g,67％收率)。
[0078] 其总反应式为：
[0079]
[0080] 实施例7
[0081] 基于2,2‑二甲氧基乙醛衍生化的Morita–Baylis–Hillman乙酸酯制备1‑苯基‑3‑苯甲酰基吡咯，包括以下步骤：
[0082] 步骤(1)：取苯基乙烯基酮19.8g(150mmol)，DABCO 16.8g(150mmol)加入到含有200mL二氯甲烷的1000mL圆底烧瓶中，室温下搅拌至固体完全溶解后，向混合液中加入
17.3g 2,2‑二甲氧基乙醛水溶液(60wt％,100mmol),将混合液在40℃下搅拌反应72小时。
反应完毕后，通过分液漏斗分离出有机层，用0.1M的盐酸水溶液洗涤3次，每次300mL，分液后浓缩有机层溶液，然后通过二氧化硅柱色谱分离(以乙酸乙酯/石油醚体积比1:10作为洗
1
脱剂)，得到17.7g产物Morita–Baylis–Hillman醇(收率75％)：H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.91–7.74(m,2H),7.62–7.51(m,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),6.13(s,1H),5.71(s,1H),
4.78(d,J＝5.3Hz,1H),4.44(d,J＝5.3Hz,1H),3.43(s,3H),3.36(s,3H),3.26–3.20(m,1H)
13
ppm；C NMR(101MHz,CDCl3)δ197.8,145.8,137.3,132.7,129.8,128.3,125.8,105.8,
71.9,55.4,54.7ppm；IR:v＝3480,2943,1708,1653,1624,1500,1372,1340,1184,1105,‑1 +
1142,1042,1006,979,961,887,820,688cm ；HRMS(ESI):m/zcalcd for C13H16O4,[M+Na] :
259.0941,found:259.0940。
17.3g 2,2‑二甲氧基乙醛水溶液(60wt％,100mmol),将混合液在40℃下搅拌反应72小时。
反应完毕后，通过分液漏斗分离出有机层，用0.1M的盐酸水溶液洗涤3次，每次300mL，分液后浓缩有机层溶液，然后通过二氧化硅柱色谱分离(以乙酸乙酯/石油醚体积比1:10作为洗
1
脱剂)，得到17.7g产物Morita–Baylis–Hillman醇(收率75％)：H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.91–7.74(m,2H),7.62–7.51(m,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),6.13(s,1H),5.71(s,1H),
4.78(d,J＝5.3Hz,1H),4.44(d,J＝5.3Hz,1H),3.43(s,3H),3.36(s,3H),3.26–3.20(m,1H)
13
ppm；C NMR(101MHz,CDCl3)δ197.8,145.8,137.3,132.7,129.8,128.3,125.8,105.8,
71.9,55.4,54.7ppm；IR:v＝3480,2943,1708,1653,1624,1500,1372,1340,1184,1105,‑1 +
1142,1042,1006,979,961,887,820,688cm ；HRMS(ESI):m/zcalcd for C13H16O4,[M+Na] :
259.0941,found:259.0940。
[0083] 步骤(2)：将步骤(1)得到的Morita–Baylis–Hillman醇(4.7g,20mmol)溶解在100mL二氯甲烷中，然后依次向溶液中加入0.1g 4‑二甲氨基吡啶(1mmol)、3.0g三乙胺(30mmol)和3.0g醋酸酐(30mmol)，反应液在冰浴下搅拌40分钟，反应结束后，用0.1M的碳酸氢钠水溶液洗涤3次、每次30mL，通过分液漏斗分离有机层并浓缩，接着通过二氧化硅柱色谱分离(以乙酸乙酯/石油醚体积比1:20作为洗脱剂)得到相应的Morita–Baylis–Hillman乙酸酯(5.3g,96％收率)。
[0084] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83–7.75(m,2H),7.55(d,J＝2.3Hz,1H),7.49–7.40(m,2H),6.07–6.01(m,10H),5.99(d,J＝5.6Hz,1H),5.72(d,J＝2.5Hz,1H),4.59(dd,J＝5.6,
13
2.4Hz,1H),3.37(dd,J＝6.2,2.4Hz,6H),2.16(d,J＝2.6Hz,3H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ
195.7,169.6,143.8,137.3,132.6,129.7,128.3,125.8,104.1,71.3,55.60,54.1,
21.0ppm；IR:v＝2933,1710,1651,1643,1504,1370,1345,1191,1107,1176,,1003,979,‑1 +
964,890,827,690cm ；HRMS(ESI):m/z calcd for C15H18O5,[M+Na] :301.1046,found:
301.1046。
13
2.4Hz,1H),3.37(dd,J＝6.2,2.4Hz,6H),2.16(d,J＝2.6Hz,3H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ
195.7,169.6,143.8,137.3,132.6,129.7,128.3,125.8,104.1,71.3,55.60,54.1,
21.0ppm；IR:v＝2933,1710,1651,1643,1504,1370,1345,1191,1107,1176,,1003,979,‑1 +
964,890,827,690cm ；HRMS(ESI):m/z calcd for C15H18O5,[M+Na] :301.1046,found:
301.1046。
[0085] 步骤(3)：向50mL圆底烧瓶中分别加入步骤(2)得到的Morita–Baylis–Hillman乙酸酯,(3mmol)、苯胺(0.3g,3mmol)、明矾(0.1g,0.3mmol)和10mL乙醇，将混合液在80℃下搅拌反应12小时，反应结束后，将混合液浓缩，接着通过二氧化硅柱色谱分离(以乙酸乙酯/石油醚体积比1:10作为洗脱剂)得到相应的1‑苯基‑3‑苯甲酰基吡咯(0.6g,86％收率)。
[0086] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.88(s,1H),7.11(d,J＝2.1Hz,1H),7.34(t,J＝7.2Hz,1H),7.42(d,J＝7.5Hz,2H),7.46(d,J＝7.2Hz,2H),7.49(d,J＝7.4Hz,2H),7.55(t,J＝
13
7.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.88(d,J＝7.7Hz,2H)ppm；C NMR(100MHz,CDCl3)δ112.4.121.1,
121.2,126.1,126.2,127.1,128.2,128.9,129.8,131.5,139.7,139.8,190.7ppm。
13
7.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.88(d,J＝7.7Hz,2H)ppm；C NMR(100MHz,CDCl3)δ112.4.121.1,
121.2,126.1,126.2,127.1,128.2,128.9,129.8,131.5,139.7,139.8,190.7ppm。
[0087] 其总反应式为：
[0088]
[0089] 实施例8
[0090] 基于2,2‑二甲氧基乙醛衍生化的Morita–Baylis–Hillman醇制备1‑苯基‑3‑苯甲酰基吡咯，包括以下步骤：
[0091] 步骤(1)：本实施例步骤(1)与实施例7相同。
[0092] 步骤(2)：向50mL圆底烧瓶中分别加入步骤(1)得到的Morita–Baylis–Hillman醇(3mmol)、苯胺(0.3g,3mmol)、三氟甲烷磺酸铋(0.3mmol)和10mL 1,4‑二氧六环，将混合液在80℃下搅拌反应12小时，反应结束后，将混合液浓缩，接着通过二氧化硅柱色谱分离(以乙酸乙酯/石油醚体积比1:10作为洗脱剂)得到相应的1‑苯基‑3‑苯甲酰基吡咯(0.5g,68％收率)。
[0093] 其总反应式为：
[0094]
[0095] 综合实施例1‑8可知，基于Morita–Baylis–Hillman醇制备1‑取代‑3‑羰基吡咯，总的合成步骤需两步，从合成步骤上讲，较基于Morita–Baylis–Hillman乙酸酯制备1‑取代‑3‑羰基吡咯的方法少一步，但总收率较基于Morita–Baylis–Hillman乙酸酯制备1‑取代‑3‑羰基吡咯的方法低，同时在环加成步骤所需催化剂价格高些、所需溶剂绿色性差些。
[0096] 本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。