克拉霉素球形晶体及其制备方法和应用

摘要

本发明公开了一种克拉霉素球形晶体及其制备方法和应用，属于医药技术领域。所述球形晶体通过加入聚合物的反溶剂法制备得到，结晶过程简便快捷，所得产物呈球形或类球形，卡尔指数约10~20%，休止角约25~40°，与原市售克拉霉素原料药相比，该球形结晶的粉末X射线衍射谱图、差示扫描量热分析谱图、红外光谱图均保持一致；而流动性和可压性得到明显改善，具有良好的应用价值。

权利要求

1.一种克拉霉素球形晶体，其特征在于：采用以下步骤制得：步骤1，配制聚合物水溶液作为不良溶剂，所述聚合物选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮K30、共聚维酮、聚乙烯醇或甲基纤维素，聚合物水溶液的浓度为0.05 150 ~mg：1 mL；

步骤2，取克拉霉素溶解于良溶剂中，克拉霉素溶解于良溶剂中的用量比为5 15 mg：1 ~mL，良溶剂为甲醇、乙醇、乙腈或乙酸乙酯，恒温搅拌或振摇条件下，将所得溶液加至步骤1的不良溶剂中，良溶剂和不良溶剂的体积比为1:2 1:15，持续搅拌或振摇；

~

所述恒温搅拌或振摇的温度为10 60℃、速度为10 600 rpm、时间不少于5 min；

~ ~

步骤3，将步骤2得到的混悬液抽滤，所得固体产物经真空干燥，得克拉霉素球形晶体；

所述克拉霉素球形晶体，在以Cu‑Kα辐射、2θ衍射角表示的粉末X射线衍射谱图中特征衍射峰为：8.5°、9.4°、10.8°、11.4°、11.8°、12.4°、13.7°、14.1°、15.1°、16.4°、16.9°、

17.2°、18.0°、18.3°、19.0°、19.8°、20.4°、22.2°、23.2°、24.9°。

2.根据权利要求1所述的克拉霉素球形晶体，其特征在于：所述克拉霉素球形晶体的卡尔指数在10 20%，休止角在25 40°。

~ ~

3.一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求1所述的克拉霉素球形晶体。

说明书

克拉霉素球形晶体及其制备方法和应用

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及克拉霉素球形晶体及其制备方法和应用。

背景技术

[0002] 克拉霉素（clarithromycin）是红霉素的衍生物，化学名为6‑O‑甲基红霉素，分子式与相对分子量分别为C38H69NO13和747.95，化学结构式下式所示：

[0003] 。

[0004] 克拉霉素属于14元环大环内酯类抗生素，具有抗菌谱广和抗菌活性强的特点，对革兰阳性菌、肺炎衣原体和嗜肺军团菌具有很强的抑制作用。克拉霉素临床应用广泛，可用于治疗呼吸道感染、生殖系统感染、皮肤及软组织感染等。目前克拉霉素临床制剂有片剂（速释片、分散片、缓释片）、胶囊剂，此外还有颗粒剂、干混悬剂和注射剂等。其中，片剂是克拉霉素最主要的剂型。

[0005] 克拉霉素具有多种晶型，其中晶型II为稳定晶型，也是市售原料药及制剂产品的主要晶型，但其晶体粒度分布不均（如图1所示），流动性低、可压性极差，导致片剂的生产过程中易出现硬度低、裂片和脆碎度差等问题，使得制剂处方中加入大量辅料且工艺繁琐，生产成本增加。球形结晶技术是指在结晶过程或反应过程中将晶体直接转变为致密的球形晶体的技术，可通过改变原有药物的晶习而改善其机械性能，包括压缩性能、流动性能等，有利于简化处方及工艺优化。

发明内容

[0006] 为解决市售克拉霉素晶体在片剂生产中易出现的压缩成型性问题，本发明提供了一种使用聚合物的反溶剂法来制备克拉霉素球形晶体，该方法无须额外添加架桥剂、晶种等，操作简单，制备得到的克拉霉素球形晶体具有良好的流动性和可压性，具有较好的应用开发前景。

[0007] 为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：

[0008] 一种克拉霉素球形晶体，在以Cu‑Kα辐射、2θ衍射角表示的粉末X射线衍射谱图中特征衍射峰为：8.5°、9.4°、10.8°、11.4°、11.8°、12.4°、13.7°、14.1°、15.1°、16.4°、16.9°、17.2°、18.0°、18.3°、19.0°、19.8°、20.4°、22.2°、23.2°、24.9°。

[0009] 进一步地，所述克拉霉素球形晶体的卡尔指数在10 20%，休止角在25 40°。~ ~

[0010] 上述克拉霉素球形晶体的制备方法，包括以下步骤：

[0011] 步骤1，配制聚合物水溶液作为不良溶剂；

[0012] 步骤2，取克拉霉素溶解于良溶剂中，恒温搅拌或振摇条件下，将所得溶液加至步骤1的不良溶剂中，持续搅拌或振摇；

[0013] 步骤3，将步骤2得到的混悬液抽滤，所得固体产物经真空干燥，得克拉霉素球形晶体；

[0014] 本发明采用的反溶剂法运用的关键在于维持溶液的过饱和状态。由于过饱和溶液处于热力学亚稳定状态，倾向于自发成核结晶。为增加过饱和度的维持时间，通常需要加入结晶抑制剂。一般而言，聚合物可以延迟过饱和溶液的晶体成核时间，且随着聚合物浓度的增加，成核时间增加。不同聚合物对晶体成核和生长的抑制作用可能存在差异。当聚合物对水相和富药相均有亲和力时，结晶抑制作用明显；当聚合物具有强亲水性或强疏水性，结晶抑制效果则较差或无抑制作用。

[0015] 针对克拉霉素，本发明筛选了羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮K30、共聚维酮、聚乙烯醇或甲基纤维素，良溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯或丙酮。

[0016] 进一步地，步骤1中聚合物水溶液的浓度为0.05 150 mg：1 mL。~

[0017] 进一步地，步骤2中克拉霉素溶解于良溶剂中的用量比为5 15 mg：1 mL。~

[0018] 进一步地，步骤2中良溶剂和不良溶剂的体积比为1:2 1:15。~

[0019] 进一步地，步骤2中，所述恒温搅拌或振摇的温度为10 60℃。~

[0020] 进一步地，步骤2中，所述恒温搅拌或振摇的速度为10 600 rpm。~

[0021] 进一步地，步骤2中，所述恒温搅拌或振摇的时间不低于5 min。

[0022] 该克拉霉素球形晶体可适于任何服用的药剂形式：如：片剂(包括糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、缓释片剂)、胶囊剂(包括硬胶囊剂、软胶囊剂和缓释胶囊剂)、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、滴丸剂、散剂、膏剂 (包括软膏剂和硬膏剂)、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂或锭剂。

[0023] 对于本发明的克拉霉素球形晶体而言，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。

[0024] 适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物(例如羟基乙酸淀粉钠)。适宜的润滑剂例如，硬脂酸镁等。适宜的药学上可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠等。

[0025] 本发明的球形晶体可通过混合、填充、压片等本领域常用的方法制备成固体口服制剂。反复进行混合可使活性物质均匀分布在整体上使用大量填充剂的组合物中。

[0026] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

[0027] 1. 本发明的克拉霉素球形晶体制备方法简便快捷，所得球形结晶产品颗粒圆润（如图2所示），卡尔指数在10 20%，休止角在25 40°，而市售克拉霉素晶体的卡尔指数在40~ ~ ~45%，休止角在60 65°，显著提高了市售克拉霉素晶体的流动性和可压性，在后续制剂过程~
中可进行直接压片，省去制粒和干燥过程，有良好的开发前景。

[0028] 2. 本发明的克拉霉素球形晶体与市售克拉霉素晶体在粉末X射线衍射谱图、DSC谱图、TGA谱图、红外光谱图均相同，因此所述的克拉霉素球形晶体并未改变市售克拉霉素的晶型，为晶型II。

[0029] 3. 本发明的克拉霉素球形晶体在30 oC/65% RH条件下放置6个月，物理稳定性与化学稳定性均良好。

[0030] 本发明通过采用反溶剂法制备克拉霉素球形晶体，该方法无须额外添加架桥剂、晶种等，操作简单，制备得到球形晶体颗粒紧实圆润，流动性和可压性良好，有较好的应用开发前景。

附图说明

[0031] 图1为市售克拉霉素晶体晶型的显微镜照片。

[0032] 图2为实施例1所得克拉霉素球形晶体的显微镜照片。

[0033] 图3为市售克拉霉素晶体的粉末X射线衍射图。

[0034] 图4为实施例1所得克拉霉素球形晶体的粉末X射线衍射图。

[0035] 图5为市售克拉霉素晶体的DSC图。

[0036] 图6为实施例1所得克拉霉素球形晶体的DSC图。

[0037] 图7为市售克拉霉素晶体的红外光谱图。

[0038] 图8为实施例1所得克拉霉素球形晶体的红外光谱图。

[0039] 图9为市售克拉霉素晶体与实施例1所得克拉霉素球形晶体可压性对比图。

[0040] 图10为实施例1所得克拉霉素球形晶体30oC/65% RH放置3个月的显微镜照片。

[0041] 图11为实施例1所得克拉霉素球形晶体30oC/65% RH放置6个月的显微镜照片。

[0042] 图12为实施例1所得克拉霉素球形晶体30oC/65% RH放置3、6个月的粉末X射线衍射图。

具体实施方式

[0043] 下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。

[0044] 实施例1

[0045] 克拉霉素球形晶体的制备

[0046] 取克拉霉素原料药约0.2 g，精密称定，置烧杯中，加入20 mL良溶剂甲醇，超声使其溶解；取羟丙基纤维素约0.03 g，在搅拌的条件下慢慢加入至装有100 mL水的烧杯中，持o续搅拌使其完全溶解，将其置于结晶容器中；加入药物溶液并立即置25 C恒温振荡培养箱o
中以250 rpm转速充分振摇。40 min后将所得混悬液抽滤，固体产物于30C真空干燥箱内减压干燥24 h，所得干燥的固体颗粒即为产物。

[0047] 产物外观呈球形，卡尔指数为15.44%，休止角为30.38°，d90为55 μm。

[0048] 实施例2

[0049] 克拉霉素球形晶体的制备

[0050] 取克拉霉素原料药约0.1 g，精密称定，置烧杯中，加入20 mL良溶剂乙醇，超声使其溶解；取羟丙基甲基纤维素约2 g，在搅拌的条件下慢慢加入至装有40 mL水的烧杯中，持o续搅拌使其完全溶解，将其置于结晶容器中；加入药物溶液并立即置30 C恒温振荡培养箱o
中以100 rpm转速充分振摇。90 min后将所得混悬液抽滤，固体产物于20C真空干燥箱内减压干燥48 h，所得干燥的固体颗粒即为产物。

[0051] 产物外观呈类球形，卡尔指数为20.35%，休止角为39.68°，d90为60 μm。

[0052] 实施例3

[0053] 克拉霉素球形晶体的制备

[0054] 取克拉霉素原料药约1 g，精密称定，置烧杯中，加入20 mL良溶剂乙酸乙酯，超声使其溶解；取甲基纤维素约6 g，在搅拌的条件下慢慢加入至装有200 mL水的烧杯中，持续o搅拌使其完全溶解，将其置于结晶容器中；加入药物溶液并立即置20C恒温振荡培养箱中o
以300 rpm转速充分振摇。50 min后将所得混悬液抽滤，固体产物于30C真空干燥箱内减压干燥24 h，所得干燥的固体颗粒即为产物。

[0055] 产物外观呈类球形，卡尔指数为19.76%，休止角为37.65°，d90为58 μm。

[0056] 实施例4

[0057] 克拉霉素球形晶体的制备

[0058] 取克拉霉素原料药约0.5 g，精密称定，置烧杯中，加入20 mL良溶剂乙腈，超声使其溶解；取羟丙基纤维素约0.01 g，在搅拌的条件下慢慢加入至装有100 mL水的烧杯中，持o续搅拌使其完全溶解，将其置于结晶容器中；加入药物溶液并立即置30 C恒温振荡培养箱o
中以500 rpm转速充分振摇。60 min后将所得混悬液抽滤，固体产物于30C真空干燥箱内减压干燥12 h，所得干燥的固体颗粒即为产物。

[0059] 产物外观呈球形，卡尔指数为18.36%，休止角为32.64°，d90为52 μm。

[0060] 实施例5

[0061] 克拉霉素球形晶体的制备

[0062] 取克拉霉素原料药约0.2 g，精密称定，置烧杯中，加入20 mL良溶剂甲醇，超声使其溶解；取羟丙基纤维素约0.04 g，在搅拌的条件下慢慢加入至装有140 mL水的烧杯中，持o续搅拌使其完全溶解，将其置于结晶容器中；加入药物溶液并立即置40 C恒温振荡培养箱o
中以250 rpm转速充分振摇。5 min后将所得混悬液抽滤，固体产物于30 C真空干燥箱内减压干燥24 h，所得干燥的固体颗粒即为产物。

[0063] 产物外观呈球形，卡尔指数为13.28%，休止角为26.51°，d90为62 μm。

[0064] 测试例1

[0065] 对实施例1制得的克拉霉素球形晶体进行检测，具体如下：

[0066] 1、粉末X射线衍射（PXRD）

[0067] 仪器：Mini Flex 600 X射线衍射仪（Rigaku，Japan）

[0068] 靶：Cu‑Kα辐射

[0069] 波长：1.5406Å

[0070] 管压：40 KV

[0071] 管流：40 mA

[0072] 步长：0.02°

[0073] 扫描速度：10°/min

[0074] 扫描范围：3 40°~

[0075] 测定结果：市售克拉霉素原料药与克拉霉素球形晶体的粉末X射线衍射图分别如图3 4所示。克拉霉素球形晶体的衍射峰与市售克拉霉素原料药衍射峰无明显差异。特征衍~射峰为8.5°、9.4°、10.8°、11.4°、11.8°、12.4°、13.7°、14.1°、15.1°、16.4°、16.9°、17.2°、
18.0°、18.3°、19.0°、19.8°、20.4°、22.2°、23.2°、24.9°。

[0076] 2、差示扫描量热法（DSC）

[0077] 仪器：DSC 2500差示扫描热分析仪（TA Instruments，USA）

[0078] 范围：40‑300ºC

[0079] 升温速度：10ºC/min

[0080] 测定结果：市售克拉霉素原料药与克拉霉素球形晶体的DSC图分别如图5 6所示。o ~
二者均在228C左右有单一的吸热熔融峰，具有相同的热行为。

[0081] 3、傅里叶变换红外光谱（FT‑IR）

[0082] 仪器：IRAffinity‑1S傅里叶变换红外光谱仪（Shimadzu，Japan）

[0083] 光谱范围：4000‑400 cm‑1

[0084] 测定结果：市售克拉霉素原料药与克拉霉素球形晶体的红外光谱图分别如图7 8~所示。克拉霉素球形晶体与市售克拉霉素原料药的峰位、强度、峰形几何拓扑无明显差异。

[0085] 测试例2

[0086] 对实施例1制得的克拉霉素球形晶体进行可压性评价，并与市售克拉霉素原料药对比，具体如下：

[0087] 分别精密称取250 mg克拉霉素球形晶体、市售克拉霉素原料药晶体，置于压片模具中，使用液压机在73、110、147、183、220、257、294、367 MPa压力下压制10 s，将各压力下所得片剂置于含氯化钙的干燥器中密封放置48 h后，测量片剂重量（m）、直径（D）、厚度（T）以及硬度（F），计算其抗张强度，绘制抗张强度‑压力曲线，结果如图9所示。

[0088] 结果表明：与市售克拉霉素原料药晶体相比，克拉霉素球形晶体在相同外界压力下的硬度和抗张强度明显增高，可压性显著改善。

[0089] 测试例3

[0090] 对实施例1制得的克拉霉素球形晶体进行稳定性评价，具体如下：

[0091] 取约400 mg克拉霉素球形晶体平铺于扁形称量瓶中，瓶口覆以带小孔的塑料薄膜o防止杂质进入。将扁形称量瓶置于30 C/65% RH条件下的恒温恒湿箱中进行长期试验。对放置3个月、6个月的样品进行产品外观和晶型检测。结果如图10 12所示。

[0092] 结果表明：克拉霉素球形晶体在30 oC/65% RH条件下~放置6个月，产品颜色、形态、晶型未发生变化，稳定性良好。