一种2-氨基丙二酰胺的制备方法转让专利
申请号 : CN202111410537.1
文献号 : CN113831255B
文献日 : 2022-03-11
发明人 : 王庭见 , 陆红林 , 张风英 , 岳丽丽 , 王荣坤 , 刘凤祥 , 陈文更
申请人 : 山东诚创蓝海医药科技有限公司
摘要 :
本发明涉及化学品的制备方法，具体涉及一种2‑氨基丙二酰胺的制备方法。本申请提供的一种2‑氨基丙二酰胺的合成方法，是向氨水中滴加2‑氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的溶液，反应温度控制在10℃以下；反应结束后析晶，析晶所得固体即为2‑氨基丙二酰胺。本申请的合成方法，生产周期短，有利于降低生产成本；只需要滴加、析晶两步即可完成，操作简单；而且整个过程只需要一反应容器即可，中间不需要更换反应容器，从而提高生产效率。所制备2‑氨基丙二酰胺的纯度高达99.5％以上，以2‑氨基丙二酸二乙酯盐酸盐计的收率高达99.0％以上。
权利要求 :
1.一种2‑氨基丙二酰胺的合成方法，其特征在于，将24.1g氨气通入200g纯化水中并降温至10℃，滴加由100g2‑氨基丙二酸二乙酯盐酸盐和100g纯化水组成的溶液，滴加完毕后，
10℃的温度条件下保温反应，反应结束后，降至‑8℃析晶，析晶2小时，过滤，50℃干燥8小时，得50.89g产品，反应过程中液相中控，用HPLC法监控反应过程，监控结果显示，滴加完毕后，6小时反应结束。
2.一种2‑氨基丙二酰胺的合成方法，其特征在于，将150.5g氨气通入1000g纯化水中并降温至0℃，滴加由500g2‑氨基丙二酸二乙酯盐酸盐和500g纯化水组成的溶液，滴加完毕后，0℃的温度条件下保温反应，反应结束后，降至‑5℃析晶，析晶2小时，过滤，55℃干燥8小时，得到257.25g产品，反应过程中液相中控，用HPLC法监控反应过程，监控结果显示，滴加完毕后，8小时反应结束。
3.一种2‑氨基丙二酰胺的合成方法，其特征在于，将4.01kg氨气通入40kg纯化水中并降温至‑5℃，滴加10kg由2‑氨基丙二酸二乙酯盐酸盐和10kg纯化水的溶液，滴加完毕后，5℃的温度条件下保温反应，反应结束后，降至‑8℃析晶，析晶3小时，过滤，50℃干燥8小时，得到5.15kg产品，反应过程中液相中控，用HPLC法监控反应过程，监控结果显示，滴加完毕后，7小时反应结束。
4.一种2‑氨基丙二酰胺的合成方法，其特征在于，将40.1kg氨气通入400kg纯化水中并降温至‑5℃，滴加100kg2‑氨基丙二酸二乙酯盐酸盐和100kg纯化水的溶液，滴加完毕后，‑5℃的温度条件下保温反应，反应结束后，降至‑10℃析晶，析晶4小时，过滤，55℃干燥8小时，得到51.8kg产品，反应过程中液相中控，用HPLC法监控反应过程，监控结果显示，滴加完毕后，8小时反应结束。
说明书 :
一种2‑氨基丙二酰胺的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及化学品的制备方法，具体涉及一种2‑氨基丙二酰胺的制备方法。
背景技术
[0002] 2‑氨基丙二酰胺是用于生产5‑羟基‑1H‑咪唑‑4‑甲酰胺和法匹拉韦的重要中间体，其用量大，需要大量生产。
[0003] 目前，现有技术基本都是采用2‑氨基丙二酸二乙酯或其盐酸盐与氨来制备2‑氨基丙二酰胺；存在产率低、纯度低、反应过程复杂、周期长或对设备要求高（例如要求设备耐腐
蚀）等技术缺陷，使得2‑氨基丙二酰胺的合成不利于工业化；无法满足生产需要。
蚀）等技术缺陷，使得2‑氨基丙二酰胺的合成不利于工业化；无法满足生产需要。
发明内容
[0004] 本申请的目的在于提供一种2‑氨基丙二酰胺的合成方法。本申请提供的2‑氨基丙二酰胺的合成方法，产率高、纯度高、生产周期短，有利于降低生产成本。
[0005] 本申请提供的一种2‑氨基丙二酰胺的合成方法，向氨水中滴加2‑氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的溶液，反应温度控制在10℃以下；反应结束后析晶，析晶所得固体即为2‑氨基丙
二酰胺。所述2‑氨基丙二酰胺的化学式为： 。
二酰胺。所述2‑氨基丙二酰胺的化学式为： 。
[0006] 本申请提供的一种2‑氨基丙二酰胺的合成方法中：
[0007] 氨水的浓度对2‑氨基丙二酰胺的收率和纯度没有明显影响，故本申请不作具体限定；
[0008] 2‑氨基丙二酸二乙酯盐酸盐溶液浓度对2‑氨基丙二酰胺的获得及2‑氨基丙二酰胺的纯度没有明显影响，故本申请不作具体限定；
[0009] 氨水与2‑氨基丙二酸二乙酯盐酸盐溶液的用量比例对2‑氨基丙二酰胺的获得及2‑氨基丙二酰胺的纯度没有明显影响，故本申请不作具体限定；
[0010] 如果将氨水向与2‑氨基丙二酸二乙酯盐酸盐溶液滴加，则发生温度迅速升高的现象，导致产物纯度降低，且生产安全性降低；故本申请将操作步骤限定为将2‑氨基丙二酸二
乙酯盐酸盐溶液向氨水中滴加；
乙酯盐酸盐溶液向氨水中滴加；
[0011] 析晶温度对2‑氨基丙二酰胺的获得及2‑氨基丙二酰胺的纯度没有明显影响，故本申请不作具体限定；
[0012] 析晶时间，作为本领域人员公知的是，通常是晶体不再析出为止，故本申请不作具体限定。
[0013] 本申请提供的一种2‑氨基丙二酰胺的合成方法，原料2‑氨基丙二酸二乙酯盐酸盐是以溶液的形式而不是固体的形式参与反应；在2‑氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的溶剂的选择
过程发现，相对于甲醇、乙醇等醇类作为溶剂，采用水作为溶剂时所合成的2‑氨基丙二酰胺
的纯度较高且生产成本较低；故，优选水作为2‑氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的溶剂。
过程发现，相对于甲醇、乙醇等醇类作为溶剂，采用水作为溶剂时所合成的2‑氨基丙二酰胺
的纯度较高且生产成本较低；故，优选水作为2‑氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的溶剂。
[0014] 本申请提供的一种2‑氨基丙二酰胺的合成方法，考虑到生成成本及产物纯度，作为具体实施方式，所述反应温度为：‑5℃‑10℃。
[0015] 本申请提供的一种2‑氨基丙二酰胺的合成方法，为了获得高收率、缩短生产周期，作为一种实施方式，析晶温度控制在‑5℃以下。
[0016] 本申请提供的一种2‑氨基丙二酰胺的合成方法，作为一种实施方式，在析晶之后还包括过滤和干燥步骤。
[0017] 本申请提供的一种2‑氨基丙二酰胺的合成方法，作为一种实施方式，干燥温度为50‑55℃。50‑55℃的干燥温度为经验值，在此温度条件下，能在保证产品纯度的条件下降低
时间成本和能源成本。
时间成本和能源成本。
[0018] 本申请提供的一种2‑氨基丙二酰胺的合成方法，为了获得以氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的高收率，作为一种实施方式，2‑氨基丙二酸二乙酯盐酸盐溶液中2‑氨基丙二酸二乙
酯盐酸盐与氨水中氨的摩尔比为1:3‑5。
酯盐酸盐与氨水中氨的摩尔比为1:3‑5。
[0019] 本申请提供的一种2‑氨基丙二酰胺的合成方法，为了获得以氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的高收率，作为一种实施方式，2‑氨基丙二酸二乙酯盐酸盐溶液中2‑氨基丙二酸二乙
酯盐酸盐与反应体系中水的质量比为1:3‑5。
酯盐酸盐与反应体系中水的质量比为1:3‑5。
[0020] 本申请提供的2‑氨基丙二酰胺的合成方法，在氨水与2‑氨基丙二酸二乙酯盐酸盐反应过程中，采用HPLC法监控反应进程；监控结果证明，2‑氨基丙二酸二乙酯盐酸盐滴加完
毕后，通常在8小时内完成反应。由此可见，本申请的合成方法，生产周期短，有利于降低生
产成本。本申请的合成方法，只需要滴加、析晶两步即可完成，操作简单；而且整个过程只需
要一反应容器即可，中间不需要更换反应容器，从而提高生产效率。另外，采用高效液相分
析法对本申请的合成方法所获得的2‑氨基丙二酰胺进行检测，纯度高达99.5％以上，以2‑
氨基丙二酸二乙酯盐酸盐计的收率高达99.0％以上。
毕后，通常在8小时内完成反应。由此可见，本申请的合成方法，生产周期短，有利于降低生
产成本。本申请的合成方法，只需要滴加、析晶两步即可完成，操作简单；而且整个过程只需
要一反应容器即可，中间不需要更换反应容器，从而提高生产效率。另外，采用高效液相分
析法对本申请的合成方法所获得的2‑氨基丙二酰胺进行检测，纯度高达99.5％以上，以2‑
氨基丙二酸二乙酯盐酸盐计的收率高达99.0％以上。
[0021] 本发明具有以下有益效果：
[0022] 1、所制备的2‑氨基丙二酰胺的纯度高，高达99.5％以上；
[0023] 2、以2‑氨基丙二酸二乙酯盐酸盐计的收率高，高达99.0％以上；
[0024] 3、原料易得，成本低；
[0025] 4、操作简便、对设备无特殊需要求，有利于工业化生产。
附图说明
[0026] 图1为本申请实施例1制备的2‑氨基丙二酰胺的质谱图；
[0027] 图2为本申请实施例1制备的2‑氨基丙二酰胺的高效液相色谱图；
[0028] 图3为本申请实施例2制备的2‑氨基丙二酰胺的高效液相色谱图；
[0029] 图4为本申请实施例3制备的2‑氨基丙二酰胺的高效液相色谱图；
[0030] 图5为本申请实施例4制备的2‑氨基丙二酰胺的高效液相色谱图；
[0031] 图6为本申请实施例5制备的2‑氨基丙二酰胺的高效液相色谱图；
[0032] 图7为本申请实施例6制备的2‑氨基丙二酰胺的高效液相色谱图；
[0033] 图2‑7中，横坐标为停留时间，纵坐标为相应值；
[0034] Minutes：分钟；
[0035] Retentiong Time ：保留时间；
[0036] Area：峰面积；
[0037] Area％：相对峰面积；
[0038] Asymmetry：不对称性；
[0039] Totals：总计。
具体实施方式
[0040] 下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施
例。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器
未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
例。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器
未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
[0041] 本申请中，
[0042] 所述“水”，如没有特别说明，均为纯化水；
[0043] 所述“浓度”，如果没有特别说明，均为质量浓度；
[0044] 各操作，如果没有特别说明，均在常温常压下进行。
[0045] 实施例1
[0046] 将24.1g氨气通入200g纯化水中并降温至10℃，滴加由100g2‑氨基丙二酸二乙酯盐酸盐和100g纯化水组成的溶液，滴加完毕后，10℃的温度条件下保温反应，反应结束后，
降至‑8℃析晶，析晶2小时，过滤，50℃干燥8小时，得50.89g产品。反应过程中液相中控，用
HPLC法监控反应过程，监控结果显示，滴加完毕后，6小时反应结束。
降至‑8℃析晶，析晶2小时，过滤，50℃干燥8小时，得50.89g产品。反应过程中液相中控，用
HPLC法监控反应过程，监控结果显示，滴加完毕后，6小时反应结束。
[0047] 采用质谱对所获得的产品进行检测，检测结果如图1所示，分子量为118.0588（正离子质谱检测分子量为118.0588，实际分子量为117.0588），荷质比（m/z）为117.05。根据图
1可以确认所得产品为2‑氨基丙二酰胺。
1可以确认所得产品为2‑氨基丙二酰胺。
[0048] 以2‑氨基丙二酸二乙酯盐酸盐计，所得2‑氨基丙二酰胺的收率为92%，对所制备的2‑氨基丙二酰胺进行高效液相分析，检测结果如图2所示，2‑氨基丙二酰胺的纯度为99.5%。
[0049] 高效液相分析（HPLC）的检测条件：按照高效液相色谱法，用氨基键合硅胶为填充剂（250mm×4.6mm，5μm），以0.02mol/L磷酸二氢钾水溶液‑乙腈（30:70）为流动相，流速1.0
(或0.8)ml/min检测波长为200nm。精确称取本品，用流动相溶解并稀释制成每1ml中约含
0.5mg的溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2倍。
(或0.8)ml/min检测波长为200nm。精确称取本品，用流动相溶解并稀释制成每1ml中约含
0.5mg的溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2倍。
[0050] 实施例2
[0051] 将150.5g氨气通入1000g纯化水中并降温至0℃，滴加由500g2‑氨基丙二酸二乙酯盐酸盐和500g纯化水组成的溶液，滴加完毕后，0℃的温度条件下保温反应，反应结束后，降
至‑5℃析晶，析晶2小时，过滤，55℃干燥8小时，得到257.25g产品。反应过程中液相中控，用
HPLC法监控反应过程，监控结果显示，滴加完毕后，8小时反应结束。
至‑5℃析晶，析晶2小时，过滤，55℃干燥8小时，得到257.25g产品。反应过程中液相中控，用
HPLC法监控反应过程，监控结果显示，滴加完毕后，8小时反应结束。
[0052] 采用质谱法对所获得的产品进行检测，根据检测数据可以确认所得产品为2‑氨基丙二酰胺。
[0053] 以2‑氨基丙二酸二乙酯盐酸盐计，所得2‑氨基丙二酰胺的收率为93%，对所制备的2‑氨基丙二酰胺进行高效液相分析，检测结果如图3所示，2‑氨基丙二酰胺的纯度为
99.70%。
99.70%。
[0054] 高效液相分析的检测条件：同实施例1。
[0055] 实施例3
[0056] 将4.01kg氨气通入40kg纯化水中并降温至‑5℃，滴加10kg由2‑氨基丙二酸二乙酯盐酸盐和10kg纯化水的溶液，滴加完毕后，5℃的温度条件下保温反应，反应结束后，降至‑8
℃析晶，析晶3小时，过滤，50℃干燥8小时，得到5.15kg产品。反应过程中液相中控，用HPLC
法监控反应过程，监控结果显示，滴加完毕后，7小时反应结束。
℃析晶，析晶3小时，过滤，50℃干燥8小时，得到5.15kg产品。反应过程中液相中控，用HPLC
法监控反应过程，监控结果显示，滴加完毕后，7小时反应结束。
[0057] 采用质谱法对所获得的产品进行检测，根据检测数据可以确认所得产品为2‑氨基丙二酰胺。
[0058] 以2‑氨基丙二酸二乙酯盐酸盐计，所得2‑氨基丙二酰胺的收率为93.1%，对所制备的2‑氨基丙二酰胺进行高效液相分析，检测结果如图4所示，2‑氨基丙二酰胺的纯度为
99.5%。
99.5%。
[0059] 高效液相分析的检测条件：同实施例1。
[0060] 实施例4
[0061] 将40.1kg氨气通入400kg纯化水中并降温至‑5℃，滴加100kg2‑氨基丙二酸二乙酯盐酸盐和100kg纯化水的溶液，滴加完毕后，‑5℃的温度条件下保温反应，反应结束后，降
至‑10℃析晶，析晶4小时，过滤，55℃干燥8小时，得到51.8kg产品。
至‑10℃析晶，析晶4小时，过滤，55℃干燥8小时，得到51.8kg产品。
[0062] 反应过程中液相中控，用HPLC法监控反应过程，监控结果显示，滴加完毕后，8小时反应结束。
[0063] 采用质谱法对所获得的产品进行检测，根据检测数据可以确认所得产品为2‑氨基丙二酰胺。
[0064] 以2‑氨基丙二酸二乙酯盐酸盐计，所得2‑氨基丙二酰胺的收率为93.6%，对所制备的2‑氨基丙二酰胺进行高效液相分析，检测结果如图5所示，2‑氨基丙二酰胺的纯度为
99.61%。
99.61%。
[0065] 高效液相分析的检测条件：同实施例1。
[0066] 实施例5
[0067] 将24.1g氨气通入200g纯化水中并降温至10℃，滴加由100g2‑氨基丙二酸二乙酯盐酸盐和100g乙醇组成的溶液，滴加完毕后，10℃的温度条件下保温反应，反应结束后，降
至‑8℃析晶，析晶2小时，过滤，50℃干燥8小时，得55.83g产品。反应过程中液相中控，用
HPLC法监控反应过程，监控结果显示，滴加完毕后，6小时反应结束。
至‑8℃析晶，析晶2小时，过滤，50℃干燥8小时，得55.83g产品。反应过程中液相中控，用
HPLC法监控反应过程，监控结果显示，滴加完毕后，6小时反应结束。
[0068] 采用质谱法对所获得的产品进行检测，根据检测数据可以确认所得产品为2‑氨基丙二酰胺。
[0069] 以2‑氨基丙二酸二乙酯盐酸盐计，所得2‑氨基丙二酰胺的收率为84%，对所制备的2‑氨基丙二酰胺进行高效液相分析，检测结果如图6所示，2‑氨基丙二酰胺的纯度为
94.93%。
94.93%。
[0070] 高效液相分析的检测条件：同实施例1。
[0071] 实施例6
[0072] 将24.1g氨气通入200g纯化水中并降温至10℃，滴加由100g2‑氨基丙二酸二乙酯盐酸盐和100g甲醇组成的溶液，滴加完毕后，10℃的温度条件下保温反应，反应结束后，降
至‑8℃析晶，析晶2小时，过滤，50℃干燥8小时，得57.82g产品。反应过程中液相中控，用
HPLC法监控反应过程，监控结果显示，滴加完毕后，6小时反应结束。
至‑8℃析晶，析晶2小时，过滤，50℃干燥8小时，得57.82g产品。反应过程中液相中控，用
HPLC法监控反应过程，监控结果显示，滴加完毕后，6小时反应结束。
[0073] 采用质谱法对所获得的产品进行检测，根据检测结果可以确认所得产品为2‑氨基丙二酰胺。
[0074] 以2‑氨基丙二酸二乙酯盐酸盐计，所得2‑氨基丙二酰胺的收率为87%，对所制备的2‑氨基丙二酰胺进行高效液相分析，检测结果如图7所示，2‑氨基丙二酰胺的纯度为
98.70%。
98.70%。
[0075] 高效液相分析的检测条件：同实施例1。