多环喹啉衍生物及其制备和应用

摘要

本发明涉及一种多环喹啉衍生物及其制备和应用。多环喹啉衍生物的结构如式(III)所示：其中，R1选自氢、C1‑C5烷基、卤素、C6‑C10芳基、C1‑C5烷氧基；R2选自氢、C1‑C5烷基、C1‑C5烷氧羰基；R3选自氢、C1‑C5烷基；基选自苯基、取代苯基、萘基、吡咯基或噻吩基，取代苯基上的取代基选自C1‑C5烷基、苯基或卤素。本发明的多环喹啉衍生物利用简单原料一步构建而成，反应条件温和，环境友好，操作简单，该多环喹啉衍生物具有肿瘤抑制活性。

权利要求

1.一种多环喹啉衍生物，其特征在于，其结构式如式（III）所示：；

1

其中，R选自氢、氟、溴、C1烷氧基中的一种；

2

R为氢或甲基；

3

R为氢；

选自苯基、萘基、噻吩基中的一种。

2.一种权利要求1所述的多环喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：式（I）所示的化合物和式（II）所示的化合物在醇类溶剂中于0‑60℃下反应，反应完全后得到式（III）所示的化合物，其中，式（I）和式（II）分别如下：、 ；

1 2 3

其中，R、R、R和 基如式（III）中所定义。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：式（I）所示的化合物和式（II）所示的化合物的摩尔比为1 3:1。

~

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：式（II）所示的化合物在溶剂中的浓度为0.01 0.20mol/L。

~

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述醇类溶剂为甲醇、乙醇和三氟乙醇中的一种或几种。

6.权利要求1所述的多环喹啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

说明书

多环喹啉衍生物及其制备和应用

技术领域

[0001] 本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种多环喹啉衍生物及其制备和应用。

背景技术

[0002] 多环喹啉衍生物是一类具有重要生物活性的含氮杂环化合物，广泛存在于天然产物和生物活性分子中，例如，suadimins A是中草药提取物，具有抗菌的功效；communesins A从青霉菌分离得到，具有一定的细胞毒性；(‑)‑communesins F具有杀虫和抗恶性细胞增生的功效(Tetrahedron Lett.1993,34,2355；J.Org.Chem.2002,67,7124；Tetrahedron2008,64,1397；Org.Lett.2019,21,4554；Org.Lett.2019,21,7065.)。因此，喹啉生物碱的构建在近年来已经引起广泛的研究兴趣。

[0003]

[0004] 尽管已经有数例有效合成此类化合物的相关报道，但这些方法都需要传统的全合成，在步骤经济性、原子经济性方面十分低效。在此类复杂多环类天然产物的合成过程中，合成效率是最重要的部分，此外，操作简单、安全、经济、环保等方面也需要统筹兼顾，从而达到“理想反应”的要求。因此，从简单易得的原料出发，步骤简短、最好通过一步串联反应来构建复杂喹啉衍生物具有十分重要的意义。

发明内容

[0005] 为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种多环喹啉衍生物及其制备和应用，本发明的多环喹啉衍生物利用简单原料一步构建而成，反应条件温和，环境友好，操作简单，该多环喹啉衍生物具有肿瘤抑制活性。

[0006] 本发明的第一个目的是提供一种多环喹啉衍生物，其结构式如式(III)所示：

[0007]

[0008] 其中，R1选自氢、C1‑C5烷基、卤素、C6‑C10芳基、C1‑C5烷氧基；

[0009] R2选自氢、C1‑C5烷基、C1‑C5烷氧羰基；

[0010] R3选自氢、C1‑C5烷基；

[0011] 基选自苯基、取代苯基、萘基、吡咯基或噻吩基，所述取代苯基上的取代基选自C1‑C5烷基、苯基或卤素。

[0012] 进一步地，烷基指的是直链烷基或环烷基。

[0013] 优选地，R1选自氢、甲基、氟、氯、溴、甲氧基或苄氧基。

[0014] 优选地，R2选自氢或甲基。

[0015] 优选地，R3选自氢、甲基或环丙基。

[0016] 优选地， 基选自苯基、取代苯基、萘基、吡咯基或噻吩基，所述取代苯基上的取代基选自甲基、叔丁基、溴或苯基。

[0017] 优选地，多环喹啉衍生物的结构式如式(III‑1)或式(III‑22)之一所示：

[0018]

[0019] 本发明的第二个目的是提供一种式(III)所示的多环喹啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：

[0020] 式(I)所示的化合物和式(II)所示的化合物在醇类溶剂中于0‑60℃下反应，反应完全后得到式(III)所示的化合物，其中，式(I)和式(II)分别如下：

[0021]

[0022] 其中，R1、R2、R3和 基如式(III)中所定义。

[0023] 进一步地，式(I)所示的化合物和式(II)所示的化合物的摩尔比为1～3:1。优选地，式(I)所示的化合物和式(II)所示的化合物的摩尔比为1.5:1。

[0024] 进一步地，式(II)所示的化合物在溶剂中的浓度为0.01～0.20mol/L。

[0025] 进一步地，醇类溶剂与式(II)所示的化合物的用量比为0.1‑10mL:0.05‑0.5mmol。优选地，醇类溶剂与式(II)所示的化合物的用量比为0.5‑3mL:0.25‑0.225mmol。更优选地，醇类溶剂与式(II)所示的化合物的用量比为3mL:0.15mmol。

[0026] 进一步地，醇类溶剂为甲醇、乙醇和三氟乙醇中的一种或几种。优选地，醇类溶剂为甲醇。

[0027] 优选地，反应温度为20‑30℃。最优选地，反应温度为25℃。

[0028] 进一步地，反应时间为2‑48h。优选地，反应时间为18‑30h。

[0029] 优选地，式(I)所示的化合物为色胺异腈(1)、5‑甲基色胺异腈(2)、6‑甲基色胺异腈(3)、7‑甲基色胺异腈(4)、5‑氟色胺异腈(5)、6‑氟色胺异腈(6)、5‑氯色胺异腈(7)、5‑溴色胺异腈(8)、5‑甲氧基色胺异腈(9)、5‑苄氧基色胺异腈(10)、5‑甲氧基‑α‑甲基色胺异腈(11)，以上各编号对应的式(I)所示的化合物的具体结构式如下：

[0030]

[0031] 优选地，式(II)所示的化合物为C,N亚胺异喹啉偶极子(12)、5‑甲基C,N亚胺异喹啉偶极子(13)、6‑甲基C,N亚胺异喹啉偶极子(14)，7‑甲基C,N亚胺异喹啉偶极子(15)、7‑苯基C,N亚胺异喹啉偶极子(16)、7‑叔丁基C,N亚胺异喹啉偶极子(17)、7‑溴C,N亚胺异喹啉偶极子(18)、4‑甲基C,N亚胺异喹啉偶极子(19)、4‑螺环丙烷C,N亚胺异喹啉偶极子(20)、C,N亚胺萘并吡啶偶极子(21)、C,N亚胺吡咯并吡啶偶极子(22)、C,N亚胺噻吩并吡啶偶极子(23)，以上各编号对应的式(II)所示的化合物的具体结构式如下：

[0032]

[0033] 进一步地，以上合成方法中还包括在反应结束后，经真空蒸发和柱层析后得到式(III)所示的化合物的步骤。

[0034] 以色胺异腈和C,N亚胺异喹啉偶极子的反应为例，本发明的式(III)所示的多环喹啉衍生物在制备过程中，反应原理如下：

[0035]

[0036] 色胺异腈首先对C,N亚胺异喹啉偶极子亲核进攻，经历[1+2+3]环化历程得到稠环螺吲哚啉化合物。在醇类分子作用下，脱去对甲苯磺酰亚胺得到偶氮阳离子中间体。随后，醇类分子作为质子桥发生质子转移后，吲哚C‑N键断裂得到苯胺类化合物。进一步地以醇类分子为质子桥发生质子转移和C‑N键构建得到喹啉亚胺阳离子结构，随后发生分子内三元环重排得到质子化的产物，在体系分离提纯时得到最终产物。

[0037] 本发明的第三个目的是保护式(III)所示的多环喹啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

[0038] 借由上述方案，本发明至少具有以下优点：

[0039] 本发明以色胺异腈类化合物和C,N亚胺异喹啉偶极子类化合物作为反应原料，一锅法制备得到多环喹啉衍生物。与现有技术相比，本发明提供了一种更为步骤经济性、原子经济性高、简便、高效的多环喹啉衍生物的合成方法。该方法原料廉价易得，条件简单温和，产率较高，符合绿色化学要求。

[0040] 采用本发明提供的方法能够合成一系列有潜在生物药物活性的多环喹啉衍生物，其产率最高可达87％，该类多环喹啉衍生物对肿瘤具有抑制作用。

[0041] 上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合详细说明如后。

具体实施方式

[0042] 下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

[0043] 本发明以下实施例提供了上文中式(III‑1)至式(III‑22)之一所示的多环喹啉衍生物的制备方法。以下原料中的编号与上文中的编号相对应。

[0044] 实施例1：合成(III‑1)所示的化合物

[0045] 称取0.225mmol色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0383g)，0.15mmol C,N亚胺异喹啉偶极子(编号(12)对应的化合物，0.0450g)于20mL的试管反应管中，加3mL甲醇作溶剂，25℃下搅拌反应24小时；反应结束后，反应液经过真空蒸发和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为200～300目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)，流动相变化程序(A:
B)为1:6)，得到0.0382g反应产物。

[0046] 对上述反应产物进行表征，结果为：

[0047] 1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ＝7.59–7.47(m,3H),7.42–7.24(m,5H),7.00(s,1H),3.82–3.74(m,1H),3.55–3.46(m,1H),3.10–2.95(m,2H),2.76–2.62(m,3H),1.73(td,J＝
11.6,6.6Hz,1H),one H was overlapped with solvent peak 2.54–2.44；

[0048] 根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为81％。

[0049] 实施例2：合成(III‑2)所示的化合物

[0050] 称取0.225mmol 5‑甲基色胺异腈(编号(2)对应的化合物，0.0414g)，0.15mmol C,N亚胺异喹啉偶极子(编号(12)对应的化合物，0.0450g)于20mL的试管反应管中，加3mL甲醇作溶剂，25℃下搅拌反应24小时；反应结束后，反应液经过真空蒸发和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为200～300目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)，流动相变化程序(A:B)为1:6)，得到0.0344g反应产物。

[0051] 对上述反应产物进行表征，结果为：

[0052] 1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ＝7.52(dd,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.41–7.33(m,3H),7.32–7.24(m,2H),7.14(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),6.97(s,1H),3.84–3.71(m,1H),3.55–3.42(m,1H),3.12–2.93(m,2H),2.78–2.68(m,1H),2.68–2.58(m,2H),2.36(s,3H),1.71(td,J＝
11.6,6.8Hz,1H),one H was overlapped with solvent peak 2.53–2.43；

[0053] 根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为70％。

[0054] 实施例3：合成(III‑3)所示的化合物

[0055] 称取0.225mmol 6‑甲基色胺异腈(编号(3)对应的化合物，0.0414g)，0.15mmol C,N亚胺异喹啉偶极子(编号(12)对应的化合物，0.0450g)于20mL的试管反应管中，加3mL甲醇作溶剂，25℃下搅拌反应24小时；反应结束后，反应液经过真空蒸发和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为200～300目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)，流动相变化程序(A:B)为1:6)，得到0.0305g反应产物。

[0056] 对上述反应产物进行表征，结果为：

[0057] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.65(dd,J＝7.3,1.4Hz,1H),7.49(s,1H),7.38–7.29(m,2H),7.23–7.13(m,3H),6.78(s,1H),3.88–3.80(m,1H),3.68–3.60(m,1H),3.29–3.18(m,1H),3.15–3.05(m,1H),2.88–2.74(m,2H),2.66–2.57(m,1H),2.38(s,3H),2.02–1.92(m,1H),1.74(s,1H)；

[0058] 根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为62％。

[0059] 实施例4：合成(III‑4)所示的化合物

[0060] 称取0.225mmol 7‑甲基色胺异腈(编号(4)对应的化合物，0.0414g)，0.15mmol C,N亚胺异喹啉偶极子(编号(12)对应的化合物，0.0450g)于20mL的试管反应管中，加3mL甲醇作溶剂，25℃下搅拌反应24小时；反应结束后，反应液经过真空蒸发和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为200～300目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)，流动相变化程序(A:B)为1:6)，得到0.0241g反应产物。

[0061] 对上述反应产物进行表征，结果为：

[0062] 1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ＝7.58(dd,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.40–7.18(m,6H),6.94(s,1H),3.84–3.74(m,1H),3.52–3.42(m,1H),3.17–2.95(m,2H),2.75–2.57(m,3H),2.50–2.43(m,4H),1.71(td,J＝11.6,6.7Hz,1H)；

[0063] 根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为49％。

[0064] 实施例5：合成(III‑5)所示的化合物

[0065] 称取0.225mmol 5‑氟色胺异腈(编号(5)对应的化合物，0.0423g)，0.15mmol C,N亚胺异喹啉偶极子(编号(12)对应的化合物，0.0450g)于20mL的试管反应管中，加3mL甲醇作溶剂，25℃下搅拌反应24小时；反应结束后，反应液经过真空蒸发和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为200～300目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)，流动相变化程序(A:B)为1:6)，得到0.0383g反应产物。

[0066] 对上述反应产物进行表征，结果为：

[0067] 1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ＝7.60–7.46(m,3H),7.40–7.25(m,3H),7.21–7.12(m,1H),7.01(s,1H),3.86–3.70(m,1H),3.58–3.45(m,1H),3.12–2.94(m,2H),2.80–2.62(m,
3H),1.74(td,J＝11.7,6.5Hz,1H),one H was overlapped with solvent peak 2.53–
2.43；

[0068] 根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为77％。

[0069] 实施例6：合成(III‑6)所示的化合物

[0070] 称取0.225mmol 6‑氟色胺异腈(编号(6)对应的化合物，0.0423g)，0.15mmol C,N亚胺异喹啉偶极子(编号(12)对应的化合物，0.0450g)于20mL的试管反应管中，加3mL甲醇作溶剂，25℃下搅拌反应24小时；反应结束后，反应液经过真空蒸发和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为200～300目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)，流动相变化程序(A:B)为1:6)，得到0.0204g反应产物。

[0071] 对上述反应产物进行表征，结果为：

[0072] 1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ＝7.64–7.56(m,1H),7.56–7.50(m,1H),7.41–7.35(m,1H),7.34–7.20(m,4H),7.01(s,1H),3.85–3.71(m,1H),3.57–3.45(m,1H),3.14–2.95(m,
2H),2.79–2.61(m,3H),1.71(td,J＝11.4,6.8Hz,1H),one H was overlapped with solvent peak2.55–2.43；

[0073] 根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为41％。

[0074] 实施例7：合成(III‑7)所示的化合物

[0075] 称取0.225mmol 5‑氯色胺异腈(编号(7)对应的化合物，0.0459g)，0.15mmol C,N亚胺异喹啉偶极子(编号(12)对应的化合物，0.0450g)于20mL的试管反应管中，加3mL甲醇作溶剂，25℃下搅拌反应24小时；反应结束后，反应液经过真空蒸发和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为200～300目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)，流动相变化程序(A:B)为1:6)，得到0.0402g反应产物。

[0076] 对上述反应产物进行表征，结果为：

[0077] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.65(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.40–7.27(m,4H),7.22(d,J＝7.0Hz,1H),6.76(s,1H),3.91–3.80(m,1H),3.72–3.59(m,
1H),3.30–3.18(m,1H),3.15–3.05(m,1H),2.91–2.74(m,2H),2.67–2.57(m,1H),2.08–1.89(m,2H)；

[0078] 根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为77％。

[0079] 实施例8：合成(III‑8)所示的化合物

[0080] 称取0.225mmol 5‑溴色胺异腈(编号(8)对应的化合物，0.0558g)，0.15mmol C,N亚胺异喹啉偶极子(编号(12)对应的化合物，0.0450g)于20mL的试管反应管中，加3mL甲醇作溶剂，25℃下搅拌反应24小时；反应结束后，反应液经过真空蒸发和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为200～300目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)，流动相变化程序(A:B)为1:6)，得到0.0441g反应产物。

[0081] 对上述反应产物进行表征，结果为：

[0082] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.65(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.56–7.49(m,1H),7.48–7.41(m,2H),7.40–7.29(m,2H),7.23(d,J＝7.2Hz,1H),6.76(s,1H),3.90–3.80(m,1H),
3.70–3.60(m,1H),3.29–3.18(m,1H),3.15–3.05(m,1H),2.90–2.74(m,2H),2.67–2.58(m,
1H),2.06–1.89(m,2H)；

[0083] 根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为75％。

[0084] 实施例9：合成(III‑9)所示的化合物

[0085] 称取0.225mmol 5‑甲氧基色胺异腈(编号(9)对应的化合物，0.0450g)，0.15mmol C,N亚胺异喹啉偶极子(编号(12)对应的化合物，0.0450g)于20mL的试管反应管中，加3mL甲醇作溶剂，25℃下搅拌反应24小时；反应结束后，反应液经过真空蒸发和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为200～300目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)，流动相变化程序(A:B)为1:6)，得到0.0449g反应产物。

[0086] 对上述反应产物进行表征，结果为：

[0087] 1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ＝7.52(dd,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.45(d,J＝8.6Hz,1H),7.39–7.22(m,3H),7.13(d,J＝2.8Hz,1H),7.02(s,1H),6.90(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),3.82(s,3H),3.79–3.73(m,H),3.54–3.43(m,1H),3.13–2.92(m,2H),2.77–2.58(m,3H),1.72(td,J＝11.6,6.8Hz,1H),one H was overlapped with solvent peak 2.52–2.42；

[0088] 根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为87％。

[0089] 实施例10：合成(III‑10)所示的化合物

[0090] 称取0.225mmol 5‑苄氧基色胺异腈(编号(10)对应的化合物，0.0621g)，0.15mmol C,N亚胺异喹啉偶极子(编号(12)对应的化合物，0.0450g)于20mL的试管反应管中，加3mL甲醇作溶剂，25℃下搅拌反应24小时；反应结束后，反应液经过真空蒸发和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为200～300目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)，流动相变化程序(A:B)为1:6)，得到0.0536g反应产物。

[0091] 对上述反应产物进行表征，结果为：

[0092] 1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ＝7.58–7.21(m,11H),7.01(s,1H),6.97(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),5.17(s,2H),3.86–3.68(m,1H),3.55–3.42(m,1H),3.11–2.89(m,2H),2.80–
2.55(m,3H),1.72(td,J＝11.6,7.0Hz,1H),one H was overlapped with solvent peak 
2.53–2.41；

[0093] 根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为85％。

[0094] 实施例11：合成(III‑11)所示的化合物

[0095] 称取0.225mmol 5‑甲氧基‑α‑甲基色胺异腈(编号(11)对应的化合物，0.0482g)，0.15mmolC,N亚胺异喹啉偶极子(编号(12)对应的化合物，0.0450g)于20mL的试管反应管中，加3mL甲醇作溶剂，25℃下搅拌反应24小时；反应结束后，反应液经过真空蒸发和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为200～300目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)，流动相变化程序(A:B)为1:6)，得到0.0285g反应产物。

[0096] 对上述反应产物进行表征，结果为：

[0097] 1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ＝7.53(d,J＝6.5Hz,1H),7.43–7.27(m,5H),7.04(d,J＝2.6Hz,1H),6.87(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),3.80(s,3H),3.70–3.62(m,1H),3.60–3.50(m,1H),3.08–2.93(m,3H),2.39(d,J＝4.6Hz,1H),2.17(dd,J＝12.6,5.8Hz,1H),2.00(dd,J＝
12.6,7.2Hz,1H),0.92(d,J＝6.2Hz,3H)；

[0098] 根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为53％。

[0099] 实施例12：合成(III‑12)所示的化合物

[0100] 称取0.225mmol色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0383g)，0.15mmol 5‑甲基C,N亚胺异喹啉偶极子(编号(13)对应的化合物，0.0471g)于20mL的试管反应管中，加3mL甲醇作溶剂，25℃下搅拌反应24小时；反应结束后，反应液经过真空蒸发和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为200～300目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)，流动相变化程序(A:B)为1:6)，得到0.0212g反应产物。

[0101] 对上述反应产物进行表征，结果为：

[0102] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.68–7.62(m,1H),7.53(d,J＝6.6Hz,1H),7.35–7.26(m,3H),7.25–7.17(m,2H),6.68(s,1H),3.85(ddd,J＝13.2,6.9,2.4Hz,1H),3.47–3.38(m,1H),3.28–3.17(m,1H),3.05(dd,J＝17.5,6.5Hz,1H),2.89–2.77(m,2H),2.69–2.62(m,
1H),2.32(s,3H),2.10–2.01(m,1H),1.94(s,1H)；

[0103] 根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为43％。

[0104] 实施例13：合成(III‑13)所示的化合物

[0105] 称取0.225mmol色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0383g)，0.15mmol 6‑甲基C,N亚胺异喹啉偶极子(编号(14)对应的化合物，0.0471g)于20mL的试管反应管中，加3mL甲醇作溶剂，25℃下搅拌反应24小时；反应结束后，反应液经过真空蒸发和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为200～300目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)，流动相变化程序(A:B)为1:6)，得到0.0374g反应产物。

[0106] 对上述反应产物进行表征，结果为：

[0107] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.73–7.57(m,1H),7.42–7.29(m,3H),7.19(dt,J＝15.0,7.3Hz,2H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),6.91(s,1H),3.80–3.72(m,1H),3.72–3.61(m,
1H),3.23–3.11(m,1H),2.96–2.80(m,3H),2.64(ddd,J＝12.4,5.7,2.2Hz,1H),2.37(s,
3H),2.06–1.97(m,1H),1.85(s,1H)；

[0108] 根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为76％。

[0109] 实施例14：合成(III‑14)所示的化合物

[0110] 称取0.225mmol色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0383g)，0.15mmol 7‑甲基C,N亚胺异喹啉偶极子(编号(15)对应的化合物，0.0471g)于20mL的试管反应管中，加3mL甲醇作溶剂，25℃下搅拌反应24小时；反应结束后，反应液经过真空蒸发和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为200～300目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)，流动相变化程序(A:B)为1:6)，得到0.0344g反应产物。

[0111] 对上述反应产物进行表征，结果为：

[0112] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.71–7.63(m,1H),7.48(s,1H),7.37–7.28(m,3H),7.17(d,J＝7.7Hz,1H),7.11(d,J＝7.7Hz,1H),6.80(s,1H),3.87–3.78(m,1H),3.69–3.59(m,1H),3.26–3.16(m,1H),3.11–3.01(m,1H),2.89–2.76(m,2H),2.63(ddd,J＝12.2,5.4,
2.0Hz,1H),2.37(s,3H),2.08–1.86(m,2H)；

[0113] 根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为70％。

[0114] 实施例15：合成(III‑15)所示的化合物

[0115] 称取0.225mmol色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0383g)，0.15mmol 7‑苯基C,N亚胺异喹啉偶极子(编号(16)对应的化合物，0.0564g)于20mL的试管反应管中，加3mL甲醇作溶剂，25℃下搅拌反应24小时；反应结束后，反应液经过真空蒸发和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为200～300目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)，流动相变化程序(A:B)为1:6)，得到0.0433g反应产物。

[0116] 对上述反应产物进行表征，结果为：

[0117] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.91(d,J＝1.0Hz,1H),7.72–7.64(m,3H),7.61(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,2H),7.39–7.28(m,5H),6.83(s,1H),3.89(t,J＝
10.9Hz,1H),3.77–3.65(m,1H),3.36–3.23(m,1H),3.19–3.09(m,1H),2.93–2.76(m,2H),
2.70–2.60(m,1H),2.09–1.90(m,2H)；

[0118] 根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为74％。

[0119] 实施例16：合成(III‑16)所示的化合物

[0120] 称取0.225mmol色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0383g)，0.15mmol 7‑叔丁基C,N亚胺异喹啉偶极子(编号(17)对应的化合物，0.0534g)于20mL的试管反应管中，加3mL甲醇作溶剂，25℃下搅拌反应24小时；反应结束后，反应液经过真空蒸发和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为200～300目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)，流动相变化程序(A:B)为1:6)，得到0.0377g反应产物。

[0121] 对上述反应产物进行表征，结果为：

[0122] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.77–7.60(m,2H),7.42–7.28(m,4H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(s,1H),3.90–3.80(m,1H),3.69–3.60(m,1H),3.24–3.14(m,1H),3.10–
3.01(m,1H),2.89–2.75(m,2H),2.69–2.59(m,1H),2.06–1.97(m,1H),1.85(s,1H),1.35(s,
9H)；

[0123] 根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为68％。

[0124] 实施例17：合成(III‑17)所示的化合物

[0125] 称取0.225mmol色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0383g)，0.15mmol 7‑溴C,N亚胺异喹啉偶极子(编号(18)对应的化合物，0.0567g)于20mL的试管反应管中，加3mL甲醇作溶剂，25℃下搅拌反应24小时；反应结束后，反应液经过真空蒸发和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为200～300目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)，流动相变化程序(A:B)为1:6)，得到0.0323g反应产物。

[0126] 对上述反应产物进行表征，结果为：

[0127] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.67–7.57(m,2H),7.34–7.21(m,4H),7.20–7.14(m,1H),6.73(s,1H),3.85–3.73(m,1H),3.66–3.54(m,1H),3.24–3.14(m,1H),3.09–2.96(m,
1H),2.84–2.69(m,2H),2.63–2.53(m,1H),2.02–1.75(m,2H)；

[0128] 根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为55％。

[0129] 实施例18：合成(III‑18)所示的化合物

[0130] 称取0.225mmol色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0383g)，0.15mmol 4‑甲基C,N亚胺异喹啉偶极子(编号(19)对应的化合物，0.0471g)于20mL的试管反应管中，加3mL甲醇作溶剂，25℃下搅拌反应24小时；反应结束后，反应液经过真空蒸发和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为200～300目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)，流动相变化程序(A:B)为1:6)，得到0.0197g反应产物。

[0131] 对上述反应产物进行表征，结果为：

[0132] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.72–7.65(m,1H),7.60(d,J＝7.3Hz,1H),7.43–7.29(m,5H),7.25(d,J＝7.3Hz,1H),6.85(s,1H),4.00(d,J＝12.7Hz,1H),3.64(dd,J＝12.7,4.6Hz,1H),3.26–3.13(m,1H),2.86–2.79(m,1H),2.78–2.68(m,1H),2.68–2.57(m,1H),
2.07–1.86(m,2H),1.26(d,J＝7.1Hz,3H)；

[0133] 根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为40％。

[0134] 实施例19：合成(III‑19)所示的化合物

[0135] 称取0.225mmol色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0383g)，0.15mmol 4‑螺环丙烷C,N亚胺异喹啉偶极子(编号(20)对应的化合物，0.0489g)于20mL的试管反应管中，加3mL甲醇作溶剂，25℃下搅拌反应24小时；反应结束后，反应液经过真空蒸发和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为200～300目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)，流动相变化程序(A:B)为1:6)，得到0.0240g反应产物。

[0136] 对上述反应产物进行表征，结果为：

[0137] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.75–7.58(m,2H),7.38–7.24(m,5H),6.91(d,J＝7.8Hz,1H),6.65(s,1H),3.51(d,J＝13.4Hz,1H),3.31(d,J＝13.4Hz,1H),2.94–2.80(m,
2H),2.72–2.61(m,1H),2.17–1.89(m,2H),1.31–1.24(m,1H),1.21–1.14(m,1H),1.11–0.97(m,2H)；

[0138] 根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为47％。

[0139] 实施例20：合成(III‑20)所示的化合物

[0140] 称取0.225mmol色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0383g)，0.15mmol C,N亚胺萘并吡啶偶极子(编号(21)对应的化合物，0.0525g)于20mL的试管反应管中，加3mL甲醇作溶剂，25℃下搅拌反应24小时；反应结束后，反应液经过真空蒸发和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为200～300目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)，流动相变化程序(A:B)为1:6)，得到0.0344g反应产物。

[0141] 对上述反应产物进行表征，结果为：

[0142] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.12(d,J＝8.1Hz,1H),7.96–7.79(m,3H),7.75–7.68(m,1H),7.66–7.51(m,2H),7.46–7.29(m,3H),6.69(s,1H),4.10–3.95(m,1H),3.88–3.65(m,2H),3.50(t,J＝11.7Hz,1H),2.94–2.77(m,2H),2.75–2.62(m,1H),2.17–2.07(m,1H),1.96(s,1H)；

[0143] 根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为63％。

[0144] 实施例21：合成(III‑21)所示的化合物

[0145] 称取0.225mmol色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0383g)，0.15mmol C,N亚胺吡咯并吡啶偶极子(编号(22)对应的化合物，0.0434g)于20mL的试管反应管中，加3mL甲醇作溶剂，25℃下搅拌反应24小时；反应结束后，反应液经过真空蒸发和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为200～300目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)，流动相变化程序(A:B)为1:6)，得到0.0300g反应产物。

[0146] 对上述反应产物进行表征，结果为：

[0147] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.60(d,J＝7.2Hz,1H),7.35–7.24(m,3H),6.86–6.81(m,1H),6.80(s,1H),6.78–6.74(m,1H),6.24–6.15(m,1H),4.33–4.11(m,3H),3.77–3.63(m,1H),2.94–2.84(m,1H),2.80–2.71(m,1H),2.69–2.61(m,1H),2.10–1.92(m,2H)；

[0148] 根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为66％。

[0149] 实施例22：合成(III‑22)所示的化合物

[0150] 称取0.225mmol色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0383g)，0.15mmol C,N亚胺噻吩并吡啶偶极子(编号(23)对应的化合物，0.0459g)于20mL的试管反应管中，加3mL甲醇作溶剂，25℃下搅拌反应24小时；反应结束后，反应液经过真空蒸发和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为200～300目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)，流动相变化程序(A:B)为1:6)，得到0.0245g反应产物。

[0151] 对上述反应产物进行表征，结果为：

[0152] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.60–7.51(m,1H),7.36(d,J＝5.0Hz,1H),7.33–7.25(m,3H),6.90(d,J＝5.0Hz,1H),6.63(s,1H),4.07–3.95(m,1H),3.54–3.43(m,1H),3.26–3.10(m,2H),2.98–2.87(m,2H),2.76–2.67(m,1H),2.36–2.06(m,2H)；

[0153] 根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为51％。

[0154] 实施例23：生物活性测试

[0155] 根据相关参考文献(J.Immunol.Methods 1983,65,55‑63)，本发明选取以上实施例所制备的10种化合物，采用MTT方法对五种人类癌细胞进行了毒性测试，同时以药物顺铂作为毒性测试对照。结果如表1所示，结果表明，式III‑1,III‑5,III‑8,III‑9,III‑11,III‑20,III‑22所示的化合物表现出低微摩尔的细胞毒性；式III‑7,III‑16,III‑21所示的化合物并不活跃(IC50>40μM)。值得注意的是，多环喹啉化合物III‑1,III‑5,III‑11,III‑20对于一种或多种人类癌细胞表现出更强的抑制作用(IC50值低于顺铂化合物)。

[0156] 表1、不同化合物的细胞毒性(IC50,μM)测试结果

[0157]  HL‑60 SMMC‑7721 A‑549 MCF‑7 SW480
III‑1 2.6 5.9 11.0 11.6 9.8
III‑5 2.8 3.1 8.9 6.1 2.9
III‑7 17.6 29.0 >40 >40 >40
III‑8 5.5 13.8 9.7 11.6 14.4
III‑9 4.8 12.6 12.4 10.7 12.5
III‑11 3.5 3.6 7.5 6.6 4.0
III‑16 >40 >40 >40 >40 >40
III‑20 1.0 3.1 3.4 9.5 3.8
III‑21 >40 >40 >40 >40 >40
III‑22 3.6 10.0 14.3 9.5 9.7
顺铂 1.1 15.3 11.1 18.4 18.6

[0158] 以上结果表明，本发明合成的多环喹啉衍生物具有潜在的抑制癌细胞活性的特性，可被制备成抗肿瘤药物。

[0159] 以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。