一种比拉斯汀中间体的制备方法转让专利
申请号 : CN202111607486.1
文献号 : CN113979960B
文献日 : 2022-03-18
发明人 : 陈剑 , 余长泉 , 高忠旗
申请人 : 南京桦冠生物技术有限公司
摘要 :
本发明涉及药物制备技术领域，尤其是一种比拉斯汀中间体的制备方法，按照先后顺序包括以下步骤：将化合物7、二氯甲烷和无水三氯化铝混合搅拌，后滴加化合物1，反应后产物与三氟乙酸混合搅拌，再加入三乙基硅烷，混合物升温反应后产物与DMSO和水混合搅拌，再升温反应后产物与2‑氨基‑2‑甲基丙烷‑1‑醇和甲苯混合，升温搅拌反应，得类白色固体4‑[1‑(4,5‑二氢‑4,4‑二甲基‑2‑恶唑基)‑1‑甲基乙基]苯乙醇，最后与对甲苯磺酰氯反应得到比拉斯汀中间体终产物；本发明制备方法操作简便，反应条件温和，中间体易于纯化，减少三废，工业化成本降低。
权利要求 :
1.一种比拉斯汀中间体的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：其中，X为氯或溴；
R为甲基、乙基、异丙基或正丙基。
2.根据权利要求1所述的一种比拉斯汀中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤1中的具体步骤为：将化合物7、二氯甲烷和无水三氯化铝混合搅拌，后滴加化合物1，滴完后混合物搅拌反应；反应液经后处理浓缩得黄色油状物2‑(4‑(2‑卤代乙酰基)苯基)‑2‑甲基丙酸酯类，即化合物2。
3.根据权利要求2所述的一种比拉斯汀中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤1化合物1、化合物7和无水三氯化铝的摩尔比为1：1.5 2.5:1.1 1.2。
~ ~
4.根据权利要求1所述的一种比拉斯汀中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤2中的具体步骤为：将化合物2和三氟乙酸混合搅拌，再加入三乙基硅烷，混合物升温搅拌反应，反应液经后处理浓缩得黄色油状物2‑(4‑(2‑卤代乙基)苯基)‑2‑甲基丙酸酯类，即化合物
3，化合物2、三氟乙酸和三乙基硅烷的摩尔比为1:6 8:3 4。
~ ~
5.根据权利要求1所述的一种比拉斯汀中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤3中的具体步骤为：化合物3、DMSO和水混合搅拌，再升温至150℃搅拌反应，反应结束后经后处理有机相浓缩至干得浅黄色油状物2‑(4‑(2‑羟乙基)苯基)‑2‑甲基丙酸酯类，即化合物4。
6.根据权利要求5所述的一种比拉斯汀中间体的制备方法，其特征在于：所述化合物3、DMSO和水的体积比为1:3 4:3 4。
~ ~
7.根据权利要求1所述的一种比拉斯汀中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤4中的具体步骤为：将化合物4、2‑氨基‑2‑甲基丙烷‑1‑醇和甲苯混合，升温搅拌反应，后配置分水器再加热至回流搅拌，边分水边补加甲苯至总溶剂量恒定，反应结束后经处理浓缩得到类白色固体，固体再用乙醇和水混合溶剂重结晶得类白色固体4‑[1‑(4,5‑二氢‑4,4‑二甲基‑2‑恶唑基)‑1‑甲基乙基]苯乙醇。
8.根据权利要求7所述的一种比拉斯汀中间体的制备方法，其特征在于：所述化合物4和2‑氨基‑2‑甲基丙烷‑1‑醇的摩尔比为1:1.5 3。
~
9.根据权利要求1所述的一种比拉斯汀中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤5中的具体步骤为：步骤 4中得到的固体4‑[1‑(4,5‑二氢‑4,4‑二甲基‑2‑恶唑基)‑1‑甲基乙基]苯乙醇溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，再分批加入对甲苯磺酰氯，搅拌反应，反应结束后反应液经后处理浓缩得浅黄色固体，固体再用异丙醇重结晶得类白色固体4‑[1‑(4,5‑二氢‑4,4‑二甲基‑2‑恶唑基)‑1‑甲基乙基]苯乙醇对甲苯磺酸酯。
10.根据权利要求9所述的一种比拉斯汀中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤5中
4‑[1‑(4,5‑二氢‑4,4‑二甲基‑2‑恶唑基)‑1‑甲基乙基]苯乙醇、三乙胺和对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.3 1.5:1.1 1.2。
~ ~
说明书 :
一种比拉斯汀中间体的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及药物制备技术领域，尤其是一种比拉斯汀中间体的制备方法。
背景技术
[0002] 比拉斯汀（Bilastine）是西班牙（费斯）FASE制药公司开发的第2代抗组胺药，除了对H1组胺受体有拮抗作用外，还可抑制组胺和IL‑4从肥大细胞核外周粒细胞中的释放。适
用于季节性或常年性过敏性鼻结膜炎及荨麻疹的对症治疗。比拉斯汀（Bilastine）的化学
名为：2‑[4‑[2‑[4‑[1‑(2‑乙氧基乙基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑2‑基]哌啶‑1‑基]乙基]苯基]‑2‑
甲基丙酸，其结构式如下：
用于季节性或常年性过敏性鼻结膜炎及荨麻疹的对症治疗。比拉斯汀（Bilastine）的化学
名为：2‑[4‑[2‑[4‑[1‑(2‑乙氧基乙基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑2‑基]哌啶‑1‑基]乙基]苯基]‑2‑
甲基丙酸，其结构式如下：
[0003] ；
[0004] 根据文献调研，合成比拉斯汀需要以下中间体：
[0005] 、 ；
[0006] 其中化合物II为4‑[1‑(4,5‑二氢‑4,4‑二甲基‑2‑恶唑基)‑1‑甲基乙基]苯乙醇对甲苯磺酸酯，文献报道的其合成路线主要为：
[0007] 专利US5877187和ES2151442报道的合成方法如下：
[0008]
[0009] 该路线以4‑溴苯乙酸甲酯为原料，先与碘甲烷反应生成化合物9，然后用NaOH水解成化合物10，再与氯化亚砜反应生成酰氯中间态后与2‑氨基‑2‑甲基丙烷‑1‑醇形成酰胺再
脱水关环生成化合物11，该化合物11在低温下用正丁基锂拔溴与环氧乙烷反应生成化合物
5，化合物5再与对甲苯磺酰氯反应得到化合物6即4‑[1‑(4,5‑二氢‑4,4‑二甲基‑2‑恶唑
基)‑1‑甲基乙基]苯乙醇对甲苯磺酸酯。该路线化合物11合成中两次用到氯化亚砜，产生大
量废酸废气，操作复杂，副反应较多；化合物5合成过程中需要超低温和无水无氧，且环氧乙
烷是一种易燃易爆的有毒致癌物质，沸点低又易挥发，反应条件苛刻，操作复杂，副反应较
多，总体收率较低，并不适合工业化生产的需要。
脱水关环生成化合物11，该化合物11在低温下用正丁基锂拔溴与环氧乙烷反应生成化合物
5，化合物5再与对甲苯磺酰氯反应得到化合物6即4‑[1‑(4,5‑二氢‑4,4‑二甲基‑2‑恶唑
基)‑1‑甲基乙基]苯乙醇对甲苯磺酸酯。该路线化合物11合成中两次用到氯化亚砜，产生大
量废酸废气，操作复杂，副反应较多；化合物5合成过程中需要超低温和无水无氧，且环氧乙
烷是一种易燃易爆的有毒致癌物质，沸点低又易挥发，反应条件苛刻，操作复杂，副反应较
多，总体收率较低，并不适合工业化生产的需要。
[0010] 为了解决现有4‑[1‑(4,5‑二氢‑4,4‑二甲基‑2‑恶唑基)‑1‑甲基乙基]苯乙醇对甲苯磺酸酯的操作困难、三废较大和收率较低问题，同时避免使用危险试剂环氧乙烷，本发明
的目的是提供一种比拉斯汀中间体新的制备方法，具有原料便宜易得，无危险试剂，减少副
产物，降低生产成本，操作简便，易于工业生产的优点。
的目的是提供一种比拉斯汀中间体新的制备方法，具有原料便宜易得，无危险试剂，减少副
产物，降低生产成本，操作简便，易于工业生产的优点。
发明内容
[0011] 本发明的目的是：克服现有技术中的不足，提供一种原料便宜易得，无危险试剂，副产物少，生产成本低易于工业生产的比拉斯汀中间体的制备方法。
[0012] 为解决上述技术问题，本发明中采用的技术方案如下：
[0013] 一种比拉斯汀中间体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0014]
[0015] 其中，X为氯或溴离去基团；
[0016] R为甲基、乙基、异丙基或正丙基。
[0017] 进一步的，所述步骤 1中的具体步骤为：将化合物7、二氯甲烷和无水三氯化铝混合搅拌，后滴加化合物1，滴完后混合物搅拌反应；反应液经后处理浓缩得黄色油状物2‑(4‑
(2‑卤代乙酰基)苯基)‑2‑甲基丙酸酯类，即化合物2。
(2‑卤代乙酰基)苯基)‑2‑甲基丙酸酯类，即化合物2。
[0018] 进一步的，所述步骤 1化合物1、化合物7和无水三氯化铝的摩尔比为1：1.5 2.5:~
1.1 1.2。
~
1.1 1.2。
~
[0019] 进一步的，所述步骤 2中的具体步骤为：将化合物2和三氟乙酸混合搅拌，再加入三乙基硅烷，混合物升温搅拌反应，反应液经后处理浓缩得黄色油状物2‑(4‑(2‑卤代乙基)
苯基)‑2‑甲基丙酸酯类，即化合物3，化合物2、三氟乙酸和三乙基硅烷的摩尔比为1:6 8:3
~ ~
4。
苯基)‑2‑甲基丙酸酯类，即化合物3，化合物2、三氟乙酸和三乙基硅烷的摩尔比为1:6 8:3
~ ~
4。
[0020] 进一步的，所述步骤 3中的具体步骤为：化合物3、DMSO和水混合搅拌，再升温至150℃搅拌反应，反应结束后经后处理有机相浓缩至干得浅黄色油状物2‑(4‑(2‑羟乙基)苯
基)‑2‑甲基丙酸酯类，即化合物4。
基)‑2‑甲基丙酸酯类，即化合物4。
[0021] 进一步的，所述化合物3、DMSO和水的体积比为1:3 4:3 4。~ ~
[0022] 进一步的，所述步骤 4中的具体步骤为：将化合物4、2‑氨基‑2‑甲基丙烷‑1‑醇和甲苯混合，升温搅拌反应，后配置分水器再加热至回流搅拌，边分水边补加甲苯至总溶剂量
恒定，反应结束后经处理浓缩得到类白色固体，固体再用乙醇和水混合溶剂重结晶得类白
色固体4‑[1‑(4,5‑二氢‑4,4‑二甲基‑2‑恶唑基)‑1‑甲基乙基]苯乙醇。
恒定，反应结束后经处理浓缩得到类白色固体，固体再用乙醇和水混合溶剂重结晶得类白
色固体4‑[1‑(4,5‑二氢‑4,4‑二甲基‑2‑恶唑基)‑1‑甲基乙基]苯乙醇。
[0023] 进一步的，所述化合物4和2‑氨基‑2‑甲基丙烷‑1‑醇的摩尔比为1:1.5 3。~
[0024] 进一步的，所述步骤 5中的具体步骤为：步骤 4中得到的固体4‑[1‑(4,5‑二氢‑4,4‑二甲基‑2‑恶唑基)‑1‑甲基乙基]苯乙醇溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，再分批加入对甲
苯磺酰氯，搅拌反应，反应结束后反应液经后处理浓缩得浅黄色固体，固体再用异丙醇重结
晶得类白色固体4‑[1‑(4,5‑二氢‑4,4‑二甲基‑2‑恶唑基)‑1‑甲基乙基]苯乙醇对甲苯磺酸
酯。
苯磺酰氯，搅拌反应，反应结束后反应液经后处理浓缩得浅黄色固体，固体再用异丙醇重结
晶得类白色固体4‑[1‑(4,5‑二氢‑4,4‑二甲基‑2‑恶唑基)‑1‑甲基乙基]苯乙醇对甲苯磺酸
酯。
[0025] 进一步的，所述步骤 5中4‑[1‑(4,5‑二氢‑4,4‑二甲基‑2‑恶唑基)‑1‑甲基乙基]苯乙醇、三乙胺和对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.3 1.5:1.1 1.2。
~ ~
~ ~
[0026] 采用本发明的技术方案的有益效果是：
[0027] 本发明的技术效果和优点：本发明制备方法操作简便，反应条件温和，中间体易于纯化，减少三废，工业化成本降低。
[0028] 本发明中的制备方法，避免使用碘甲烷和环氧乙烷等有毒物质的使用，反应条件温和，操作更安全，未使用氯化亚砜，避免产生大量废酸废气，操作简单，副反应少，适合工
业化生产。
业化生产。
附图说明
[0029] 附图1为本发明制得的4‑[1‑(4,5‑二氢‑4,4‑二甲基‑2‑恶唑基)‑1‑甲基乙基]苯乙醇核磁氢谱图(DMSO)；
[0030] 附图2为本发明制得的4‑[1‑(4,5‑二氢‑4,4‑二甲基‑2‑恶唑基)‑1‑甲基乙基]苯乙醇质谱图；
[0031] 附图3为本发明制得的4‑[1‑(4,5‑二氢‑4,4‑二甲基‑2‑恶唑基)‑1‑甲基乙基]苯乙醇对甲苯磺酸酯核磁氢谱图(DMSO)；
[0032] 附图4为本发明制得的4‑[1‑(4,5‑二氢‑4,4‑二甲基‑2‑恶唑基)‑1‑甲基乙基]苯乙醇对甲苯磺酸酯质谱图。
具体实施方式
[0033] 下面结合具体实施方式对本发明中的一种比拉斯汀中间体的制备方法作进一步说明。
[0034] 本发明中的比拉斯汀中间体的具体化合物名称为：4‑[1‑(4,5‑二氢‑4,4‑二甲基‑2‑恶唑基)‑1‑甲基乙基]苯乙醇对甲苯磺酸酯。
[0035] 本发明中的4‑[1‑(4,5‑二氢‑4,4‑二甲基‑2‑恶唑基)‑1‑甲基乙基]苯乙醇对甲苯磺酸酯新的制备方法，制备路线图如下所示：
[0036]
[0037] 其中X为氯或溴离去基团；
[0038] R为甲基或乙基；
[0039] 按照先后顺序包括以下步骤：
[0040] 1、将化合物7、二氯甲烷和无水三氯化铝混合搅拌，后滴加化合物1，滴完后混合物搅拌反应。反应结束后，加水淬灭反应。有机相经水洗，NaHCO3溶液洗涤，有机相浓缩得黄
色油状物2‑(4‑(2‑卤代乙酰基)苯基)‑2‑甲基丙酸酯类，即化合物2；
色油状物2‑(4‑(2‑卤代乙酰基)苯基)‑2‑甲基丙酸酯类，即化合物2；
[0041] 2、将上述步骤得到的化合物2和三氟乙酸混合搅拌，再加入三乙基硅烷，混合物升温搅拌反应，反应结束后，加水淬灭反应。用二氯甲烷萃取，有机相再用水洗涤，NaHCO3溶
液洗涤，浓缩得黄色油状物2‑(4‑(2‑卤代乙基)苯基)‑2‑甲基丙酸酯类，即化合物3；
液洗涤，浓缩得黄色油状物2‑(4‑(2‑卤代乙基)苯基)‑2‑甲基丙酸酯类，即化合物3；
[0042] 3、将上述步骤得到的化合物3、DMSO和水混合搅拌，再升温至150℃搅拌反应，反应结束后冷却，反应液中加入水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相再用水洗涤，食盐水洗涤，有
机相浓缩至干得浅黄色油状物2‑(4‑(2‑羟乙基)苯基)‑2‑甲基丙酸酯类，即化合物4；
机相浓缩至干得浅黄色油状物2‑(4‑(2‑羟乙基)苯基)‑2‑甲基丙酸酯类，即化合物4；
[0043] 4、将上述步骤得到的化合物4、2‑氨基‑2‑甲基丙烷‑1‑醇和甲苯混合，升温搅拌反应，后配置分水器再加热至回流搅拌，边分水边补加甲苯至总溶剂量恒定，反应结束后冷
却，加入水淬灭反应，静置分层，有机相再用NaHCO3溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，有机相干
燥，过滤，浓缩得到类白色固体，固体再用乙醇和水混合溶剂重结晶得类白色固体4‑[1‑(4,
5‑二氢‑4,4‑二甲基‑2‑恶唑基)‑1‑甲基乙基]苯乙醇；
却，加入水淬灭反应，静置分层，有机相再用NaHCO3溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，有机相干
燥，过滤，浓缩得到类白色固体，固体再用乙醇和水混合溶剂重结晶得类白色固体4‑[1‑(4,
5‑二氢‑4,4‑二甲基‑2‑恶唑基)‑1‑甲基乙基]苯乙醇；
[0044] 5、将上述步骤得到的固体4‑[1‑(4,5‑二氢‑4,4‑二甲基‑2‑恶唑基)‑1‑甲基乙基]苯乙醇溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，再分批加入对甲苯磺酰氯，搅拌反应，反应结束后
加水淬灭，分液，有机相再用水洗涤，有机相浓缩得浅黄色固体，固体再用异丙醇重结晶得
类白色固体4‑[1‑(4,5‑二氢‑4,4‑二甲基‑2‑恶唑基)‑1‑甲基乙基]苯乙醇对甲苯磺酸酯。
加水淬灭，分液，有机相再用水洗涤，有机相浓缩得浅黄色固体，固体再用异丙醇重结晶得
类白色固体4‑[1‑(4,5‑二氢‑4,4‑二甲基‑2‑恶唑基)‑1‑甲基乙基]苯乙醇对甲苯磺酸酯。
[0045] 本发明中的制备方法，避免使用碘甲烷和环氧乙烷等有毒物质的使用，反应条件温和，操作更安全，未使用氯化亚砜，避免产生大量废酸废气，操作简单，副反应少，适合工
业化生产。
业化生产。
[0046] 实施例1：
[0047] 2‑(4‑(2‑氯乙酰基)苯基)‑2‑甲基丙酸甲酯的制备
[0048] 向反应瓶中依次加入126.7 g (1122 mmol)氯乙酰氯、300 mL二氯甲烷和89.8 g (673 mmol)无水三氯化铝，混合物冷却至0℃并搅拌20min，然后在10℃下滴加100 g (561
mmol)原料2,2‑二甲基苯乙酸甲酯，滴完后升温至30℃搅拌反应2h，TLC监测反应完全后，加
入300 mL二氯甲烷稀释，反应液冷却至10℃，滴加600 mL水搅拌淬灭，后静置分液，有机相
再滴加600 mL饱和NaHCO3溶液洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，有机相浓缩得黄
色油状物138.6 g，收率97%，为2‑(4‑(2‑氯乙酰基)苯基)‑2‑甲基丙酸甲酯；
mmol)原料2,2‑二甲基苯乙酸甲酯，滴完后升温至30℃搅拌反应2h，TLC监测反应完全后，加
入300 mL二氯甲烷稀释，反应液冷却至10℃，滴加600 mL水搅拌淬灭，后静置分液，有机相
再滴加600 mL饱和NaHCO3溶液洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，有机相浓缩得黄
色油状物138.6 g，收率97%，为2‑(4‑(2‑氯乙酰基)苯基)‑2‑甲基丙酸甲酯；
[0049] 实施例2：
[0050] 2‑(4‑(2‑溴乙酰基)苯基)‑2‑甲基丙酸乙酯的制备
[0051] 向反应瓶中依次加入78.7 g (390 mmol)溴乙酰溴、150 mL二氯甲烷和38.1 g (286 mmol)无水三氯化铝，混合物冷却至0℃并搅拌20min，然后在0℃下滴加50 g (260
mmol)原料2,2‑二甲基苯乙酸乙酯，滴完后在10℃搅拌反应1h，TLC监测反应完全后，加入
150 mL二氯甲烷稀释，反应液冷却至0℃，滴加300 mL水搅拌淬灭，后静置分液，有机相再滴
加300 mL饱和NaHCO3溶液洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，有机相浓缩得黄色油
状物74.1 g，收率91%，为2‑(4‑(2‑溴乙酰基)苯基)‑2‑甲基丙酸乙酯；
mmol)原料2,2‑二甲基苯乙酸乙酯，滴完后在10℃搅拌反应1h，TLC监测反应完全后，加入
150 mL二氯甲烷稀释，反应液冷却至0℃，滴加300 mL水搅拌淬灭，后静置分液，有机相再滴
加300 mL饱和NaHCO3溶液洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，有机相浓缩得黄色油
状物74.1 g，收率91%，为2‑(4‑(2‑溴乙酰基)苯基)‑2‑甲基丙酸乙酯；
[0052] 实施例3：
[0053] 2‑(4‑(2‑氯乙基)苯基)‑2‑甲基丙酸甲酯的制备
[0054] 将101.9 g (400 mmol) 2‑(4‑(2‑氯乙酰基)苯基)‑2‑甲基丙酸甲酯和273.7 g (2400 mmol)三氟乙酸加入到三口瓶中混合搅拌，再加入139.5 g (1200 mmol)三乙基硅
烷，混合物升温至50℃搅拌反应7h，TLC监测反应完全后，冷却至0℃，反应液中加入800 mL
水淬灭，用二氯甲烷萃取2次，每次400 mL，有机相合并再用600 mL水洗涤一次，600 mL饱和
NaHCO3溶液洗涤一次，有机相浓缩至干得黄色油状物96.3 g，收率94%，为2‑(4‑(2‑氯乙基)
苯基)‑2‑甲基丙酸甲酯；
烷，混合物升温至50℃搅拌反应7h，TLC监测反应完全后，冷却至0℃，反应液中加入800 mL
水淬灭，用二氯甲烷萃取2次，每次400 mL，有机相合并再用600 mL水洗涤一次，600 mL饱和
NaHCO3溶液洗涤一次，有机相浓缩至干得黄色油状物96.3 g，收率94%，为2‑(4‑(2‑氯乙基)
苯基)‑2‑甲基丙酸甲酯；
[0055] 实施例4：
[0056] 2‑(4‑(2‑溴乙基)苯基)‑2‑甲基丙酸乙酯的制备
[0057] 将70.2 g (224 mmol) 2‑(4‑(2‑溴乙酰基)苯基)‑2‑甲基丙酸乙酯和153.2 g (1344 mmol)三氟乙酸加入到三口瓶中混合搅拌，再加入104.2 g (896 mmol)三乙基硅烷，
混合物升温至40℃搅拌反应15h，TLC监测反应完全后，冷却至0℃，反应液中加入700 mL水
淬灭，用二氯甲烷萃取2次，每次300 mL，有机相合并再用300 mL水洗涤一次，300 mL饱和
NaHCO3溶液洗涤一次，有机相浓缩至干得黄色油状物60.3 g，收率90%，为2‑(4‑(2‑溴乙基)
苯基)‑2‑甲基丙酸乙酯；
混合物升温至40℃搅拌反应15h，TLC监测反应完全后，冷却至0℃，反应液中加入700 mL水
淬灭，用二氯甲烷萃取2次，每次300 mL，有机相合并再用300 mL水洗涤一次，300 mL饱和
NaHCO3溶液洗涤一次，有机相浓缩至干得黄色油状物60.3 g，收率90%，为2‑(4‑(2‑溴乙基)
苯基)‑2‑甲基丙酸乙酯；
[0058] 实施例5：
[0059] 2‑(4‑(2‑羟乙基)苯基)‑2‑甲基丙酸甲酯的制备
[0060] 将70 g (291 mmol) 2‑(4‑(2‑氯乙基)苯基)‑2‑甲基丙酸甲酯、210 mL DMSO和210 mL水加入三口瓶中混合，升温至150℃搅拌反应25h，TLC监测反应完全后，冷却至室温，
反应液中加入420 mL水，用乙酸乙酯萃取2次，每次420 mL，有机相合并再用420 mL水洗涤
两次，再用420 mL饱和食盐水洗涤一次，有机相浓缩至干得浅黄色油状物58.8 g，收率91%，
为2‑(4‑(2‑羟乙基)苯基)‑2‑甲基丙酸甲酯；
反应液中加入420 mL水，用乙酸乙酯萃取2次，每次420 mL，有机相合并再用420 mL水洗涤
两次，再用420 mL饱和食盐水洗涤一次，有机相浓缩至干得浅黄色油状物58.8 g，收率91%，
为2‑(4‑(2‑羟乙基)苯基)‑2‑甲基丙酸甲酯；
[0061] 实施例6：
[0062] 2‑(4‑(2‑羟乙基)苯基)‑2‑甲基丙酸乙酯的制备
[0063] 将57.7 g (193 mmol) 2‑(4‑(2‑溴乙基)苯基)‑2‑甲基丙酸乙酯、230 mL DMSO和230 mL水加入三口瓶中混合，升温至125℃搅拌反应16h，TLC监测反应完全后，冷却至室温，
反应液中加入460 mL水，用乙酸乙酯萃取2次，每次460 mL，有机相合并再用460 mL水洗涤
两次，再用460 mL饱和食盐水洗涤一次，有机相浓缩至干得浅黄色油状物42.4 g，收率93%，
为2‑(4‑(2‑羟乙基)苯基)‑2‑甲基丙酸乙酯；
反应液中加入460 mL水，用乙酸乙酯萃取2次，每次460 mL，有机相合并再用460 mL水洗涤
两次，再用460 mL饱和食盐水洗涤一次，有机相浓缩至干得浅黄色油状物42.4 g，收率93%，
为2‑(4‑(2‑羟乙基)苯基)‑2‑甲基丙酸乙酯；
[0064] 实施例7：
[0065] 4‑[1‑(4,5‑二氢‑4,4‑二甲基‑2‑恶唑基)‑1‑甲基乙基]苯乙醇的制备
[0066] 将50.0 g (225 mmol) 2‑(4‑(2‑羟乙基)苯基)‑2‑甲基丙酸甲酯、40.1 g (450 mmol) 2‑氨基‑2‑甲基丙烷‑1‑醇和250 mL甲苯加入到三口瓶中混合搅拌，升温至60℃反应
5h，后配置分水器再加热至回流搅拌6h，边分水边补加甲苯至总溶剂量为250 mL，TLC监测
反应结束，冷却至室温，加入250 mL水淬灭反应，静置分液，有机相再用250 mL饱和NaHCO3
水溶液洗涤，250 mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得到
58.7g淡黄色固体，固体再用乙醇和水混合溶剂(3:2)重结晶得类白色固体48.2 g，收率
82%，为4‑[1‑(4,5‑二氢‑4,4‑二甲基‑2‑恶唑基)‑1‑甲基乙基]苯乙醇；
5h，后配置分水器再加热至回流搅拌6h，边分水边补加甲苯至总溶剂量为250 mL，TLC监测
反应结束，冷却至室温，加入250 mL水淬灭反应，静置分液，有机相再用250 mL饱和NaHCO3
水溶液洗涤，250 mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得到
58.7g淡黄色固体，固体再用乙醇和水混合溶剂(3:2)重结晶得类白色固体48.2 g，收率
82%，为4‑[1‑(4,5‑二氢‑4,4‑二甲基‑2‑恶唑基)‑1‑甲基乙基]苯乙醇；
[0067] 实施例8：
[0068] 4‑[1‑(4,5‑二氢‑4,4‑二甲基‑2‑恶唑基)‑1‑甲基乙基]苯乙醇的制备
[0069] 将39.0 g (165 mmol) 2‑(4‑(2‑羟乙基)苯基)‑2‑甲基丙酸乙酯、22.1 g (248 mmol) 2‑氨基‑2‑甲基丙烷‑1‑醇和200 mL甲苯加入到三口瓶中混合搅拌，升温至70℃反应
6h，后配置分水器再加热至回流搅拌10h，边分水边补加甲苯至总溶剂量为200 mL，TLC监测
反应结束，冷却至室温，加入200 mL水淬灭反应，静置分液，有机相再用200 mL饱和NaHCO3
水溶液洗涤，200 mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得到
45.6g淡黄色固体，固体再用乙醇和水混合溶剂(3:2)重结晶得类白色固体32.7 g，收率
76%，为4‑[1‑(4,5‑二氢‑4,4‑二甲基‑2‑恶唑基)‑1‑甲基乙基]苯乙醇；
6h，后配置分水器再加热至回流搅拌10h，边分水边补加甲苯至总溶剂量为200 mL，TLC监测
反应结束，冷却至室温，加入200 mL水淬灭反应，静置分液，有机相再用200 mL饱和NaHCO3
水溶液洗涤，200 mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得到
45.6g淡黄色固体，固体再用乙醇和水混合溶剂(3:2)重结晶得类白色固体32.7 g，收率
76%，为4‑[1‑(4,5‑二氢‑4,4‑二甲基‑2‑恶唑基)‑1‑甲基乙基]苯乙醇；
[0070] 实施例9：
[0071] 4‑[1‑(4,5‑二氢‑4,4‑二甲基‑2‑恶唑基)‑1‑甲基乙基]苯乙醇对甲苯磺酸酯的制备
[0072] 将40.0 g (153 mmol) 4‑[1‑(4,5‑二氢‑4,4‑二甲基‑2‑恶唑基)‑1‑甲基乙基]苯乙醇和溶于320 mL二氯甲烷中，然后加入23.3 g (230 mmol)三乙胺，再分批加入35.0 g
(184 mmol)对甲苯磺酰氯，25℃搅拌反应5h，TLC检测反应结束，加入320 mL水淬灭，静置分
液，有机相再用320 mL水洗涤一次，有机相浓缩得类白色固体，固体再用120 mL异丙醇重结
晶得类白色固体57.2 g，收率90%，该固体为4‑[1‑(4,5‑二氢‑4,4‑二甲基‑2‑恶唑基)‑1‑甲
基乙基]苯乙醇对甲苯磺酸酯。
(184 mmol)对甲苯磺酰氯，25℃搅拌反应5h，TLC检测反应结束，加入320 mL水淬灭，静置分
液，有机相再用320 mL水洗涤一次，有机相浓缩得类白色固体，固体再用120 mL异丙醇重结
晶得类白色固体57.2 g，收率90%，该固体为4‑[1‑(4,5‑二氢‑4,4‑二甲基‑2‑恶唑基)‑1‑甲
基乙基]苯乙醇对甲苯磺酸酯。
[0073] 应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的权利方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说
明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以
理解的其他实施方式。
明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以
理解的其他实施方式。