一种帕博西尼固体制剂及其制备方法

摘要

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种帕博西尼固体制剂及其制备方法。本发明通过将帕博西尼、聚甘油脂肪酸酯、海藻酸钠制备成纳米微球，然后添加赋形剂制备得到固体制剂，产品崩解速度、溶出速度显著提高，渗透性大大增强，提高了制剂的生物利用度。本发明制备工艺简单，适于工业化生产。

权利要求

1.一种帕博西尼固体制剂，其特征在于，所述的固体制剂由帕博西尼纳米微球、赋形剂制备而成，所述的赋形剂包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂，所述稀释剂选自甘露醇、山梨醇、微晶纤维素中的一种或多种，所述粘合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或多种，所述崩解剂选自羟甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石中的一种或多种；

所述帕博西尼固体制剂的制备方法，包括以下步骤：(1)取帕博西尼和聚甘油脂肪酸酯溶于混合溶剂中，得溶液A，备用；

(2)取海藻酸钠溶于纯化水中制成胶体溶液,得溶液B，备用；

(3)将溶液A、溶液B置于高速匀浆机中，调节pH 至4.0‑5.5之间,先进行高压乳化循环，再中速搅拌，得乳化液；

(4)用离心机高速离心收集纳米微球，水洗，即制得纳帕博西尼纳米微球；

(5)将帕博西尼微球和赋形剂混合均匀后,制得帕博西尼固体制剂；

步骤(1)中，所述帕博西尼与混合溶剂的质量体积比为10:20‑150g/mL；

步骤(1)、步骤(2)中,所述帕博西尼、聚甘油脂肪酸酯、海藻酸钠的重量百分比为1:10‑

15:8.5‑15；

步骤(5)中,所述帕博西尼微球和赋形剂重量份数为:帕博西尼纳米微球            10份稀释剂                      15‑60份粘合剂                      2‑10份崩解剂                      1‑15份润滑剂                      0.1‑2份。

2.如权利要求1所述的帕博西尼固体制剂,其特征在于,步骤(3)中,将高速匀浆机中的物料温度控制在20‑25℃。

3.如权利要求1所述的帕博西尼固体制剂，其特征在于，步骤(3)中，pH 调节剂为盐酸、柠檬酸、醋酸中的一种。

4.如权利要求1所述的帕博西尼固体制剂，其特征在于，步骤(3)中，高速匀浆机的转速为18000转/分。

说明书

一种帕博西尼固体制剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种帕博西尼固体制剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 帕博西尼(Palbociclib)化学名为：6‑乙酰基‑8‑环戊基‑5‑甲基‑2‑[[5‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑ 基]氨基]‑8H‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮，结构属吡啶并嘧啶类，是由美国辉瑞研发的一种抗肿 瘤药物，又称帕布昔利布、帕博西林、帕博昔布、帕伯克利等。帕博西尼是全球首个细胞 周期素依赖性激酶(CDK)4/6的抑制药物，通过抑制细胞DNA的合成，可用于治疗转移 性乳腺癌。临床试验研究发现，该药没有传统化疗的副作用，肠道反应轻微，目前帕博西 尼作为一线疗法用于先前未接受过系统治疗的雌激素受体阳性(ER+)、HER2阴性晚期乳腺 癌绝经后女性。

[0003] 帕博西尼在水中的溶解度较低，体内吸收差，普通胶囊剂的绝对生物利用度约为46％， 生物利用度低，药效并不高。而且，帕博西尼原料流动性差，游离碱经冲击后粘性变强， 不能满足药品要求，也不适合工业化生产需要。此外，控制控制粒径大小对整个处方混合 物的物料性质影响较大，容易造成装量差异较大。因而，对帕博西尼的剂型进行进一步改 进，以增加其溶出度和提高生物利用度是十分必要的。

[0004] CN105748435A公开了一种帕博西尼药物或其药用盐以及药学上可接受的辅料，其中， 帕博西尼原料粒径大小控制在50μm‑150μm，采用流动性好的辅料直接混合装胶囊，产品与 原研公司参比制剂溶出行为相当，以0.1mol/L的盐酸900ml为溶出介质，45min时达到97.5％ 以上。

[0005] CN105816437A公开了一种帕布昔利布的药物制剂，包含帕布昔利布和酸性辅料以及 亲水性高分子材料的药物制剂，制备方法包括将帕布昔利布原料药与药学上可接受的酸性 辅料混合，或者将帕布昔利布原料药进行粉碎，控制粒径在20微米以下，再与酸性辅料混 合，或者在原料药中添加酸性辅料，混合后进行共同粉碎，以控制粒径在20微米以下。在 pH6.0缓冲液中经60分钟搅拌下溶出度达到80‑90％。

[0006] CN 108066312 A公开了一种帕博西尼药物组合物及其制备方法，包括帕博西尼、预胶 化淀粉、乳糖醇、淀粉甘醇酸钠、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、枸橼酸脂肪酸甘油 酯，控制原料粒径为30μm‑40μm，控制预胶化淀粉粒径为80μm‑90μm，控制其他辅料粒径 为130μm‑150μm，将原辅料混合均匀后可直接灌装胶囊，PH 6.8的磷酸盐缓溶液下，60min 时溶出度达到78.6％。

[0007] 可见，上述方法通过对辅料筛选、组合物配比调整、粒径大小控制等方法，提高了产 品溶出度，但仍然存在一定的不足，不适用于大生产，也不能满足临床需求。

发明内容

[0008] 鉴于现有技术的不足，本发明提供一种渗透性好、生物利用度高的帕博西尼固体制剂， 所述固体制剂工艺简单，适合工业化生产。

[0009] 本发明的目的之一是提供一种帕博西尼固体制剂，所述的固体制剂由帕博西尼纳米微 球、赋形剂制成。

[0010] 进一步的，所述固体制剂为口服制剂，具体为散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、 膜剂中的一种或几种。

[0011] 优选地，所述赋形剂选自稀释剂、稳定剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的一种或两种 以上。

[0012] 进一步地，所述稀释剂为甘露醇、山梨醇、微晶纤维素中的一种或两种以上；优选为 微晶纤维素。

[0013] 所述崩解剂为羟甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维 素中的一种或多种；优选为交联羧甲基纤维素钠。

[0014] 所述粘合剂为聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或多种；优选为羟丙基 纤维素。

[0015] 所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石中的一种或多种；优选为硬脂酸镁。

[0016] 上述辅料为常规商业途径获得。

[0017] 具体的，本发明所述帕博西尼纳米固体制剂是由下述重量份数的原料制得的：

[0018]

[0019] 优选的，所述帕博西尼纳米固体制剂是由下述重量份数的原料制得的：

[0020]

[0021] 本发明的目的之二是提供一种帕博西尼纳米微球，所述帕博西尼纳米微球由帕博西尼、 聚甘油脂肪酸酯、海藻酸钠制备而成。

[0022] 所述的帕博西尼纳米微球由以下重量百分比的组分制备而成，帕博西尼：聚甘油脂肪 酸酯：海藻酸钠＝1:10‑15：8.5‑15。

[0023] 优选的，所述的聚甘油脂肪酸酯为十聚甘油单油酸酯和六聚甘油单油酸酯中的一种或 两种。

[0024] 本发明的目的之三是提供一种由帕博西尼纳米微球制备而成的固体制剂的制备方法， 包括以下步骤：

[0025] (1)取帕博西尼和聚甘油脂肪酸酯溶于混合溶剂中，得溶液A，备用；

[0026] (2)取海藻酸钠溶于纯化水中制成胶体溶液，得溶液B，备用；

[0027] (3)将溶液A、溶液B置于高速匀浆机中，调节PH至4.0‑5.5之间，先进行高压乳 化循环，再中速搅拌，得乳化液；

[0028] (4)用离心机高速离心收集纳米微球，水洗，即制得纳帕博西尼纳米微球；

[0029] (5)将帕博西尼微球和药学上可接受的其他辅料混合均匀后，制得帕博西尼固体制剂。

[0030] 进一步的，步骤(1)中，所述帕博西尼与混合溶剂的质量体积比为10：20‑150g/mL。

[0031] 进一步的，步骤(1)中，所述混合溶剂为二氯甲烷‑乙醇混合溶液。

[0032] 进一步的，步骤(2)中，所述海藻酸钠与纯化水的质量体积比为10：20‑150g/mL。

[0033] 进一步的，步骤(3)中，PH调节剂为盐酸、柠檬酸、醋酸中的一种。

[0034] 进一步的，步骤(3)中，将高速匀浆机中的物料温度控制在20‑25℃

[0035] 进一步的，步骤(3)中，高速匀浆机的转速为18000转/分。

[0036] 与现有技术相比，本发明通过将帕博西尼、聚甘油脂肪酸酯、海藻酸钠制备成纳米微 球，大小均匀，粒径控制在100μm‑160μm之间，加入辅料后制备得到的最终产品崩解速度、 溶出速度显著提高，渗透性大大增强，提高了药物活性成分体内膜透过率，从而大大提高 了制剂的生物利用度。本发明制备工艺简单，适于工业化生产。

附图说明

[0037] 图1实施例1‑8、对比实施例1‑6、参比制剂溶出度释放曲线对比。

具体实施方式

[0038] 下面通过实施例来进一步描述本发明的有益效果，应当理解的是以下实施例仅用于例 证的目的，不用来限制本发明的保护范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显 而易见的改变和修饰也包含在本发明的保护范围之内。

[0039] 实施例1

[0040]

[0041] 制备工艺：

[0042] (1)取帕博西尼和聚甘油脂肪酸酯溶二氯甲烷‑乙醇混合溶剂中，得溶液A，备用，所述 帕博西尼与混合溶剂的质量体积比为10：150g/mL；

[0043] (2)取海藻酸钠溶于纯化水中制成胶体溶液，得溶液B，备用，海藻酸钠与纯化水的质量 体积比为10：150g/mL；其中，帕博西尼：聚甘油脂肪酸酯：海藻酸钠＝1：10：10.5。

[0044] (3)将溶液A、溶液B置于高速匀浆机中，加柠檬酸调节PH至5.0，制成帕博西尼复合 物溶液，进行高压乳化循环，再中速搅拌，得乳化液，将乳化液中的有机溶剂蒸发除去， 温度20℃，高速匀浆机的转速为18000转/分。

[0045] (4)用离心机高速离心收集纳米微球，水洗，即制得纳帕博西尼纳米微球；

[0046] (5)将帕博西尼微球和辅料混合均匀后，制得帕博西尼固体制剂。

[0047] 实施例2

[0048]

[0049] 制备工艺：

[0050] (1)取帕博西尼和聚甘油脂肪酸酯溶于二氯甲烷‑乙醇混合溶剂中，得溶液A，备用，所 述帕博西尼与混合溶剂的质量体积比为10：150g/mL；

[0051] (2)取海藻酸钠溶于纯化水中制成胶体溶液，得溶液B，备用，海藻酸钠与纯化水的质量 体积比为10：150g/mL；其中，帕博西尼：聚甘油脂肪酸酯：海藻酸钠＝1：10：10.5。

[0052] (3)将溶液A、溶液B置于高速匀浆机中，加柠檬酸调节PH至5.0，制成帕博西尼复合 物溶液中，先进行高压乳化循环，再中速搅拌，得乳化液，将乳化液中的有机溶剂蒸发除 去，温度20℃，高速匀浆机的转速为18000转/分。

[0053] (4)用离心机高速离心收集纳米微球，水洗，即制得纳帕博西尼纳米微球；

[0054] (5)将帕博西尼微球和辅料混合均匀后，制得帕博西尼固体制剂。

[0055] 实施例3

[0056]

[0057] 制备工艺：

[0058] (1)取帕博西尼和聚甘油脂肪酸酯溶于二氯甲烷‑乙醇混合溶剂中，得溶液A，备用，所 述帕博西尼与混合溶剂的质量体积比为10：150g/mL；

[0059] (2)取海藻酸钠溶于纯化水中制成胶体溶液，得溶液B，备用，海藻酸钠与纯化水的质量 体积比为10：150g/mL；其中，帕博西尼：聚甘油脂肪酸酯：海藻酸钠＝1：12：10。

[0060] (3)将溶液A、溶液B置于高速匀浆机中，加柠檬酸调节PH至5.0，制成帕博西尼复合 物溶液中，先进行高压乳化循环，再中速搅拌，得乳化液，将乳化液中的有机溶剂蒸发除 去，温度20℃，高速匀浆机的转速为18000转/分。

[0061] (4)用离心机高速离心收集纳米微球，水洗，即制得纳帕博西尼纳米微球；

[0062] (5)将帕博西尼微球和辅料混合均匀后，制得帕博西尼固体制剂。

[0063] 实施例4

[0064]

[0065] 制备工艺：

[0066] (1)取帕博西尼和聚甘油脂肪酸酯溶二氯甲烷‑乙醇混合溶剂中，得溶液A，备用，所述 帕博西尼与混合溶剂的质量体积比为10：30g/mL；

[0067] (2)取海藻酸钠溶于纯化水中制成胶体溶液，得溶液B，备用，海藻酸钠与纯化水的质量 体积比为10：30g/mL；其中，帕博西尼：聚甘油脂肪酸酯：海藻酸钠＝1：10：10.5。

[0068] (3)将溶液A、溶液B置于高速匀浆机中，加盐酸调节PH至4.0，制成帕博西尼复合物 溶液，进行高压乳化循环，再中速搅拌，得乳化液，将乳化液中的有机溶剂蒸发除去，温 度25℃，高速匀浆机的转速为18000转/分。

[0069] (4)用离心机高速离心收集纳米微球，水洗，即制得纳帕博西尼纳米微球；

[0070] (5)将帕博西尼微球和辅料混合均匀后，制得帕博西尼固体制剂。

[0071] 实施例5

[0072]

[0073] 制备工艺：

[0074] (1)取帕博西尼和聚甘油脂肪酸酯溶二氯甲烷‑乙醇混合溶剂中，得溶液A，备用，所述 帕博西尼与混合溶剂的质量体积比为10：20g/mL；

[0075] (2)取海藻酸钠溶于纯化水中制成胶体溶液，得溶液B，备用，海藻酸钠与纯化水的质量 体积比为10：20g/mL；其中，帕博西尼：聚甘油脂肪酸酯：海藻酸钠＝1：10：15。

[0076] (3)将溶液A、溶液B置于高速匀浆机中，加盐酸调节PH至4.0，制成帕博西尼复合物 溶液，进行高压乳化循环，再中速搅拌，得乳化液，将乳化液中的有机溶剂蒸发除去，温 度25℃，高速匀浆机的转速为18000转/分。

[0077] (4)用离心机高速离心收集纳米微球，水洗，即制得纳帕博西尼纳米微球；

[0078] (5)将帕博西尼微球和辅料混合均匀后，制得帕博西尼固体制剂。

[0079] 实施例6

[0080]

[0081]

[0082] 制备工艺：

[0083] (1)取帕博西尼和聚甘油脂肪酸酯溶二氯甲烷‑乙醇混合溶剂中，得溶液A，备用，所述 帕博西尼与混合溶剂的质量体积比为10：20g/mL；

[0084] (2)取海藻酸钠溶于纯化水中制成胶体溶液，得溶液B，备用，海藻酸钠与纯化水的质量 体积比为10：20g/mL；其中，帕博西尼：聚甘油脂肪酸酯：海藻酸钠＝1：12：10。

[0085] (3)将溶液A、溶液B置于高速匀浆机中，加盐酸调节PH至4.0，制成帕博西尼复合物 溶液，进行高压乳化循环，再中速搅拌，得乳化液，将乳化液中的有机溶剂蒸发除去，温 度25℃，高速匀浆机的转速为18000转/分。

[0086] (4)用离心机高速离心收集纳米微球，水洗，即制得纳帕博西尼纳米微球；

[0087] (5)将帕博西尼微球和辅料混合均匀后，制得帕博西尼固体制剂。

[0088] 实施例7

[0089]

[0090] 制备工艺：

[0091] (1)取帕博西尼和聚甘油脂肪酸酯溶二氯甲烷‑乙醇混合溶剂中，得溶液A，备用，所述 帕博西尼与混合溶剂的质量体积比为10：20g/mL；

[0092] (2)取海藻酸钠溶于纯化水中制成胶体溶液，得溶液B，备用，海藻酸钠与纯化水的质量 体积比为10：20g/mL；其中，帕博西尼：聚甘油脂肪酸酯：海藻酸钠＝1：10：10.5。

[0093] (3)将溶液A、溶液B置于高速匀浆机中，加醋酸调节PH至4.0，制成帕博西尼复合物 溶液，进行高压乳化循环，再中速搅拌，得乳化液，将乳化液中的有机溶剂蒸发除去，温 度25℃，高速匀浆机的转速为18000转/分。

[0094] (4)用离心机高速离心收集纳米微球，水洗，即制得纳帕博西尼纳米微球；

[0095] (5)将帕博西尼微球和辅料混合均匀后，制得帕博西尼固体制剂。

[0096] 实施例8

[0097]

[0098]

[0099] 制备工艺：

[0100] (1)取帕博西尼和聚甘油脂肪酸酯溶二氯甲烷‑乙醇混合溶剂中，得溶液A，备用，所述 帕博西尼与混合溶剂的质量体积比为10：150g/mL；

[0101] (2)取海藻酸钠溶于纯化水中制成胶体溶液，得溶液B，备用，海藻酸钠与纯化水的质量 体积比为10：150g/mL；其中，帕博西尼：聚甘油脂肪酸酯：海藻酸钠＝1：12：10。

[0102] (3)将溶液A、溶液B置于高速匀浆机中，加醋酸调节PH至5.0，制成帕博西尼复合物 溶液，进行高压乳化循环，再中速搅拌，得乳化液，将乳化液中的有机溶剂蒸发除去，温 度25℃，高速匀浆机的转速为18000转/分。

[0103] (4)用离心机高速离心收集纳米微球，水洗，即制得纳帕博西尼纳米微球；

[0104] (5)将帕博西尼微球和辅料混合均匀后，制得帕博西尼固体制剂。

[0105] 对比实施例1

[0106]

[0107] 制备工艺：

[0108] (1)取帕博西尼和聚甘油脂肪酸酯溶于混合溶剂中，混合后，进行微粉化处理，D90＝160μm； (2)称取处方量的微粉化后的粉末、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素 混匀后，加入适量纯化水，制粒，干燥，装入胶囊壳，得到胶囊制剂。

[0109] 对比实施例2

[0110]

[0111] 制备工艺：

[0112] (1)取帕博西尼和聚甘油脂肪酸酯溶二氯甲烷‑乙醇混合溶剂中，得溶液A，备用，所述 帕博西尼与混合溶剂的质量体积比为10：150g/mL；

[0113] (2)取海藻酸钠溶于纯化水中制成胶体溶液，得溶液B，备用，海藻酸钠与纯化水的质量 体积比为10：150g/mL；其中，帕博西尼：聚甘油脂肪酸酯：海藻酸钠＝1：12：10。

[0114] (3)将溶液A、溶液B置于高速匀浆机中，加醋酸调节PH至5.0，制成帕博西尼复合物 溶液，进行高压乳化循环，再中速搅拌，得乳化液，将乳化液中的有机溶剂蒸发除去，温 度25℃，高速匀浆机的转速为18000转/分。

[0115] (4)用离心机高速离心收集纳米微球，水洗，即制得纳帕博西尼纳米微球；

[0116] (5)将帕博西尼微球和辅料混合均匀后，制得帕博西尼固体制剂。

[0117] 对比实施例3

[0118]

[0119] 制备工艺：

[0120] (1)取帕博西尼和聚甘油脂肪酸酯溶二氯甲烷‑乙醇混合溶剂中，得溶液A，备用，所述 帕博西尼与混合溶剂的质量体积比为10：300g/mL；

[0121] (2)取海藻酸钠溶于纯化水中制成胶体溶液，得溶液B，备用，海藻酸钠与纯化水的质量 体积比为10：300g/mL；其中，帕博西尼：聚甘油脂肪酸酯：海藻酸钠＝1：5：5。

[0122] (3)将溶液A、溶液B置于高速匀浆机中，制成帕博西尼复合物溶液，进行高压乳化循环， 再中速搅拌，得乳化液，将乳化液中的有机溶剂蒸发除去，温度5℃，高速匀浆机的转速 为18000转/分。

[0123] (4)用离心机高速离心收集纳米微球，水洗，即制得纳帕博西尼纳米微球；

[0124] (5)将帕博西尼微球和辅料混合均匀后，制得帕博西尼固体制剂。

[0125] 对比实施例4

[0126]

[0127]

[0128] 制备工艺：

[0129] (1)取帕博西尼溶二氯甲烷‑乙醇混合溶剂中，得溶液A，备用，所述帕博西尼与混合溶 剂的质量体积比为10：150g/mL；

[0130] (2)取海藻酸钠溶于纯化水中制成胶体溶液，得溶液B，备用，海藻酸钠与纯化水的质量 体积比为10：150g/mL；其中，帕博西尼：海藻酸钠＝1：5。

[0131] (3)将溶液A、溶液B置于高速匀浆机中，加醋酸调节PH至5.0，制成帕博西尼复合物 溶液，进行高压乳化循环，再中速搅拌，得乳化液，将乳化液中的有机溶剂蒸发除去，温 度25℃，高速匀浆机的转速为18000转/分。

[0132] (4)用离心机高速离心收集纳米微球，水洗，即制得纳帕博西尼纳米微球；

[0133] (5)将帕博西尼微球和辅料混合均匀后，制得帕博西尼固体制剂。

[0134] 对比实施例5

[0135]

[0136] 制备工艺：

[0137] (1)取帕博西尼和聚甘油脂肪酸酯溶于混合溶剂中，得溶液A，备用，所述帕博西尼与混 合溶剂的质量体积比为10：300g/mL；

[0138] (2)取海藻酸钠溶于纯化水中制成胶体溶液，得溶液B，备用，海藻酸钠与纯化水的质量 体积比为1：300g/mL；其中，帕博西尼：聚甘油脂肪酸酯：海藻酸钠＝1：12：10。

[0139] (3)将溶液A、溶液B置于高速匀浆机中，制成帕博西尼复合物溶液中，先进行高压乳化 循环，再中速搅拌，得乳化液，将乳化液中的有机溶剂蒸发除去，温度20℃，高速匀浆机 的转速为10000转/分。

[0140] (4)用离心机高速离心收集纳米微球，水洗，即制得纳帕博西尼纳米微球；

[0141] (5)将帕博西尼微球和辅料混合均匀后，制得帕博西尼固体制剂。

[0142] 对比实施例6

[0143]

[0144]

[0145] 制备工艺：

[0146] 将帕博西尼、胶体二氧化硅、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、乳糖加入到混合机中进行预 混合12min，加入硬脂酸镁进行总混合5min，出料，加入到胶囊填充机中进行胶囊填充。

[0147] 验证实施例

[0148] 1、溶出度测定

[0149] 根据中国药典2020年版四部通则0931第二法，实施例1‑8及对比实施例1‑5样品和 美国辉瑞公司原研参比制剂进行溶出度测定。转速50rpm，溶出介质：0.1mol/L的盐酸 900ml，取样时间5、10、15、30、45分钟。取溶液10mL，滤过，弃去初滤液5mL，取 续滤液作为供试品溶液；领取对照品30mg，精密称定，置20mL量瓶中，加溶剂[二氯甲 烷‑乙醇(30:70)]超声溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，用0.1mol/L的盐酸溶液 稀释至刻度，稀释制成每1mL中约含10μg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法 (中国药典2020年版四部通则0512)测定。溶出结果见表1。

[0150] 表1溶出度测定试验结果

[0151]

[0152]

[0153] 2、药代动力学试验

[0154] 实施例1‑8及对比实施例1‑5和美国辉瑞公司原研参比制剂进行药代动力学试验，每 组健康Beagle犬6只，体重12.5‑15Kg，服药前12h给食一次，单剂量口服药物，同时给 予25mL温水，给药后5min、15min、30min、45min、60min、90min、2h、3h、4h、6h、 8h、12h、16h、
24h、30h、36h、48h于前肢内测皮下静脉采血约3mL，置于肝素化试管中， 测定其血药浓度，计算AUC；结果见表2。

[0155] 表2药代动力学试验结果

[0156]样品 AUC0‑48(ng/mL)
实施例1 90.92±9.5263
实施例2 86.10±10.1256
实施例3 89.21±12.1025
实施例4 91.36±8.1236
实施例5 82.33±8.4126
实施例6 84.10±12.0123
实施例7 81.02±10.2544
实施例8 80.55±8.5612
对比实施例1 40.23±11.2232
对比实施例2 41.32±10.3625
对比实施例3 54.58±14.2122
对比实施例4 55.23±12.5268
对比实施例5 40.18±10.5268
对比实施例6 57.03±10.0022
原研 60.58±13.2122

[0157] 本发明的方法制备的制剂实施例1‑8在45min内，与参比制剂的溶出数据基本一致， 所制备得到微球粒径均匀，粒径控制在100μm‑160μm之间，药理实验证实生物利用度高。