一种枸橼酸西地那非口腔崩解片及其制备方法

摘要

本发明公开了一种枸橼酸西地那非口腔崩解片及其制备方法。本发明通过试验发现现有技术存在物料分层和稳定性风险，经过系统的研究确定了影响物料分层和稳定性的关键因素，通过控制甘露醇的粒径解决了分层倾向问题，通过加入焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、无水亚硫酸钠中一种或几种解决了有关物质增长问题，消除了生产过程中的质量潜在风险。

权利要求

1.一种枸橼酸西地那非口腔崩解片，其特征在于，包括如下重量份的组分：枸橼酸西地那非           45～55份；

甘露醇                   300～350份；

微晶纤维素               20～30份；

崩解剂                   45～55份；

助流剂                   1～2份；

润滑剂                   15～25份；

稳定剂                   0.03～1份；

所述的甘露醇粒径D50控制在85μm ~105μm、D90控制在135μm~170μm；所述稳定剂为焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或无水亚硫酸钠中的一种或几种；所述枸橼酸西地那非口腔崩解片的制备方法为将配方量的除甘露醇和润滑剂以外的其他组分混合均匀，再将甘露醇加入混合均匀，最后加入润滑剂混合后进行压片，片剂硬度控制在3‑10kgf。

2.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非口腔崩解片，其特征在于，所述的崩解剂选自交联羧甲纤维素钠或/和羧甲基淀粉钠。

3.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非口腔崩解片，其特征在于，所述的助流剂为微粉硅胶。

4.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非口腔崩解片，其特征在于，所述的助流剂为疏水性胶态二氧化硅。

5.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非口腔崩解片，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁。

6.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非口腔崩解片，其特征在于，所述稳定剂粉碎过

200目筛网。

7.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非口腔崩解片，其特征在于，稳定剂的重量份数为0.03～0.1份。

8.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非口腔崩解片，其特征在于，所述的枸橼酸西地那非口腔崩解片还包含色素。

9.根据权利要求8所述的枸橼酸西地那非口腔崩解片，其特征在于，所述色素选自靛蓝铝色淀或三氧化二铁。

10.根据权利要求8所述的枸橼酸西地那非口腔崩解片，其特征在于，所述色素重量份数为2～5份。

11.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非口腔崩解片，其特征在于，所述的枸橼酸西地那非口腔崩解片还包含矫味剂。

12.根据权利要求11所述的枸橼酸西地那非口腔崩解片，其特征在于，所述的矫味剂选自香精、三氯蔗糖或新甲基橙皮苷二氢查耳酮中的一种或几种。

13.根据权利要求11所述的枸橼酸西地那非口腔崩解片，其特征在于，所述的矫味剂重量份数为8～12份。

14.权利要求1～13任一项所述的枸橼酸西地那非口腔崩解片的制备方法，其特征在于，将配方量的除甘露醇和润滑剂以外的其他组分混合均匀，再将甘露醇加入混合均匀，最后加入润滑剂混合后进行压片，片剂硬度控制在3‑10kgf。

说明书

一种枸橼酸西地那非口腔崩解片及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物制剂研究领域，具体涉及的是一种枸橼酸西地那非口腔崩解片及其制备方法。

背景技术

[0002] 西地那非是一种有效治疗客观和主观原因引起的阴茎勃起功能障碍病症的药物，1997年3月经过FDA批准作为处方药在美国上市，其可溶性盐枸橼酸西地那非在口服途径中应用最广，以常规的胶囊和片剂口服给药形式能够获得令人满意的效果。但是随着人类平均寿命的延长以及年龄增长吞咽能力的下降，口服给药方式在儿科、老年人以及吞咽有苦难的群体里面成为受到关注的一个问题。据估计约有50％的人对吞服片剂和胶囊有困难，影响了药物治疗的顺应性，在这些人群中，对能在水中溶解或悬浮、可咀嚼或能在口中迅速溶解的固体制剂有很大的需求。口腔崩解片可在无水的条件下(或仅有少量水存在)于口腔中快速崩解，随吞咽动作进入消化道，在口腔内无粘膜吸收，体内吸收、代谢过程与普通片剂一致，该类制剂较好的解决了以上问题，与普通制剂相比，有服用方便、吸收快、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小等优点，受到广泛关注。枸橼酸西地那非口腔崩解片的制备具有重要的意义，但是现有技术中存在两个问题。

[0003] 问题一：口腔崩解片因为需要在口腔中崩解，所以需要考虑口感和口味，除了需要加入矫味剂，填充剂的选择也尤为重要，甘露醇是一种低甜度的糖醇，其甜度约为蔗糖或木糖醇甜度的一半，在口腔中溶解具有清凉的口感，是一种理想的口崩片填充剂。专利申请CN1251758A、CN1586483A、CN101683324A、CN108392639A和原研进口的枸橼酸西地那非口崩片说明书(规格：50mg，生产厂家：Pfizer Limited)所公开的枸橼酸西地那非口崩处方均采用了甘露醇作为填充剂，并且辅以其他的矫味剂。

[0004] 但是发明人在实施中发现，原研进口的枸橼酸西地那非口崩片和按照专利处方制备的枸橼酸西地那非口崩片，虽然含量均匀度符合药典的标准，但是含量变化范围较大。经过大量实验研究表明其原因在于填充剂甘露醇，甘露醇是一种表面光滑的球状辅料，很难与与枸橼酸西地那非紧密结合，虽然能够混合均匀，但是在转移过程中又会因振动、倾倒等操作重新分层问题，使得片剂含量变化范围较大。

[0005] 问题二：发明人发现西地那非如果制备成口崩片，在苛刻条件下如60℃有明显的杂质增长，药品存在潜在的稳定性和安全风险。经过深入分析研究发现：降解杂质结构如下，温度升高可加速该降解杂质的产生。

[0006]

[0007] 5‑[2‑乙氧基‑5‑[(4‑甲基‑4‑氧化哌嗪‑1‑酰基)磺酰基]苯基]‑1‑甲基‑3‑丙基‑1,6‑二氢‑7H‑吡唑并[4,3‑d]嘧啶‑7‑酮(下文称“杂质B”)

[0008] 专利CN111388433A采用粘合剂兼有抗氧作用的羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素抑制杂质B的增长，但是该杂质在高温60℃条件下仍会增长。

[0009] 综上，尽管各种文献公开报道了枸橼酸西地那非口崩片不同的处方和制备方法，并且各项指标都能达到质量标准的要求，但是我们还是发现了以上一些潜在的生产和储存问题需要优化，为了能够进一步提高产品的临床安全性和稳定性，需要不断开发具有高质量标准的制剂，本发明人根据以上研究结论最终完成本发明。

发明内容

[0010] 本发明目的在于解决现有技术中枸橼酸西地那非口腔崩解片存在的问题而提供一种质量更加稳定的枸橼酸西地那非口崩片及其制备方法。

[0011] 本发明通过如下技术手段实现：

[0012] 一种枸橼酸西地那非口腔崩解片，包括如下重量份的组分：

[0013]

[0014]

[0015] 本发明所述的枸橼酸西地那非的重量份数是以C22H30N6O4S计。

[0016] 所述的甘露醇粒径控制在85μm～105μm、D90控制在135μm～170μm。发明人经过大量的实验，惊喜的发现在此范围内的甘露醇的粒径可以有效解决枸橼酸西地那非口崩片在生产过程中的物料转运分层的问题，且又不影响物料的流动性和片重差异，可以有效的彻底解决片剂含量均匀度的潜在风险。如果粒径低于此范围，物料会出现流动性问题，片重差异超标，如果高于此范围，则容易产生分层问题。

[0017] 本发明所述的崩解剂选自交联羧甲纤维素钠或/和羧甲基淀粉钠。

[0018] 本发明所述的助流剂为微粉硅胶，例如疏水性胶态二氧化硅。

[0019] 本发明所述润滑剂为硬脂酸镁。

[0020] 本发明所述稳定剂为焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或无水亚硫酸钠中的一种或几种，优选的，稳定剂粉碎过200目筛网。发明人经过实验意外发现，焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或无水亚硫酸钠均能够明显抑制背景技术中问题二中的杂质在高温条件下的增长，而一些常规的稳定剂，例如维生素C、维生素E、氧化镁、柠檬酸一钠、L‑精氨酸、乳酸、没食子酸等反而没有显著的稳定效果，优选的，稳定剂的重量份数为0.03～0.1份。

[0021] 本发明所述的枸橼酸西地那非口腔崩解片还可以包含色素，如靛蓝铝色淀或三氧化二铁的中一种或几种，重量份数优选为2～5份。

[0022] 本发明所述的枸橼酸西地那非口腔崩解片还可以包含矫味剂，如香精、三氯蔗糖或新甲基橙皮苷二氢查耳酮中的一种或几种，重量份数优选为8～12份。

[0023] 本发明还提供了所述的枸橼酸西地那非口腔崩解片的制备方法：将配方量的除甘露醇和润滑剂以外的其他组分混合均匀，再将甘露醇加入混合均匀，最后加入润滑剂混合后进行压片，片剂硬度控制在3‑10kgf。

[0024] 本发明相对于现有技术的有益效果：

[0025] (1)本发明所述的配方有效解决了枸橼酸西地那非口崩片在生产转移过程中的分层倾向问题，使得片剂含量更加均匀。

[0026] (2)本发明处方中添加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或无水亚硫酸钠做稳定剂，有效解决了枸橼酸西地那非口崩片在高温条件下稳定性问题，抑制了特定杂质的增长，提高了片剂的安全性。

附图说明

[0027] 图1是分层倾向测试装置示意图。

[0028] 具体实施方法

[0029] 以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。

[0030] 下面实施例未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域的公知手段。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。

[0031] 本专利中涉及到的“原研制剂”指的是原研进口制剂枸橼酸西地那非口崩片(规格50mg，Pfizer Limited，批准文号：H20190071)。

[0032] 1、若无特别说明，对比例和实施例中涉及到的测定方法具体如下：

[0033] (1)甘露醇粒径测定方法

[0034] 照粒度和粒度分布测定法(中国药典2020年版四部通则0982第三法)(SYMPA HELOS/RODOS/M或性能相当的激光粒度分析仪)，取本品约1.5g，检测器遮光率在5％～15％范围内，依法干法测定，分散压力为2.0bar，振动速度为50％，取连续测量3次的平均值。

[0035] 测定甘露醇粒径如下：

[0036]

[0037]

[0038] (2)粉末含量均匀度的测定方法及接受标准

[0039] 供试品溶液：取本品细粉适量(约相当于含西地那非C22H30N6O4S 50mg)，置100ml量瓶中，加入乙腈‑水(9:1)5ml，超声至完全崩解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过。精密量取续滤液2ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

[0040] 对照品溶液：取枸橼酸西地那非对照品(西地那非C22H30N6O4S与枸橼酸西地那非C22H30N6O4S.C6H8O7的分子量折算系数为0.7118)适量，精密称定，用流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含西地那非20μg的溶液。

[0041] 色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters Symmetry C18，3.9mm×150mm，5μm或效能相当的色谱柱)；以三乙胺溶液(取三乙胺7mL，加水稀释至1000mL，用85％磷酸调节pH值至3.0)‑甲醇‑乙腈(58:25:17)为流动相；检测波长为290nm；柱温为30℃；进样体积20μl。

[0042] 系统适用性要求：对照品溶液色谱图中，西地那非峰拖尾因子应不大于1.3。

[0043] 测定法：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。

[0044] 可接受标准：含西地那非(C22H30N6O4S)应为9.6％～10.6％，RSD≤5.0％。

[0045] (3)片剂含量均匀度的测定方法及接受标准

[0046] 供试品溶液：取本品1片(规格：50mg)，置100ml量瓶中，加入乙腈‑水(9:1)5ml，超声至完全崩解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过。精密量取续滤液2ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

[0047] 对照品溶液：取枸橼酸西地那非对照品(西地那非C22H30N6O4S与枸橼酸西地那非C22H30N6O4S.C6H8O7的分子量折算系数为0.7118)适量，精密称定，用流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含西地那非20μg的溶液。

[0048] 色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters Symmetry C18，3.9mm×150mm，5μm或效能相当的色谱柱)；以三乙胺溶液(取三乙胺7mL，加水稀释至1000mL，用85％磷酸调节pH值至3.0)‑甲醇‑乙腈(58:25:17)为流动相；检测波长为290nm；柱温为30℃；进样体积20μl。

[0049] 系统适用性要求：对照品溶液色谱图中，西地那非峰拖尾因子应不大于1.3。

[0050] 测定法：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。

[0051] 可接受标准：①如A+2.2S≤15.0，则供试品的含量均匀度符合规定；若A+S＞15.0，则不符合规定；若A+2.2S＞15.0，且A+S≤15.0，则应另取20粒复试。根据初、复试结果，计算30粒的均值 标准差S和标示量与均值之差的绝对值A，再按下述公式计算并判定：

[0052] ②当A≤0.25L时，若A2+S2≤0.25L2，则供试品的含量均匀度符合规定；若A2+S2＞2
0.25L则不符合规定。

[0053] ③当A＞0.25L时，若A+1.7S≤L，则供试品的含量均匀度符合规定；若A+1.7S＞L，则不符合规定。

[0054] ④本品含西地那非(C22H30N6O4S)应为标示量的95.0％～105.0％。

[0055] (4)混合粉末分层倾向研究方法

[0056] 如图1所示，将物料由管道(管高60cm，直径10cm)上段快速倾倒，测定烧杯上层和下层的含量，计算RSD，计算值＜5％即认为没有分层。已知道匹伐他汀钙片(2mg)总混物料在生产中没有分层现象，采用该装置测定结果平均含量1.607％，RSD为3.6％。由此可知该方法假阳性率低。

[0057] 2、对比例和实施例中处方和制备方法：

[0058] 对比例1‑4与实施例1‑2的单位剂量处方如表1所示：

[0059] 表1 对比例1‑4与实施例1‑2的单位剂量处方

[0060]

[0061]

[0062] 以上对比例和实施例的工艺过程：

[0063] ①混合过筛：将处方量的枸橼酸西地那非、稳定剂、微晶纤维素102、崩解剂、疏水性胶态二氧化硅、靛蓝铝色淀、三氯蔗糖、新甲基橙皮苷二氢查耳酮、柠檬香精投入混合料桶中10分钟，然后连续过40目筛3遍。

[0064] ②混合1：将混合过筛后的粉末和处方量甘露醇置混合料桶中，混合5分钟。

[0065] ③混合2：将处方量硬脂酸镁投入混合料桶中，与总混1物料混合5min。

[0066] ④将以上物料加入到压片机料斗中进行压片，控制片剂硬度3kgf‑10kgf。

[0067] ⑤测定粉末分层倾向和不同压片时段片剂的含量均匀度。

[0068] 对比例5制备方法参考专利CN111388433A实施例2，其制备方法如下：处方包括枸橼酸西地那非25g，淀粉200g，乳糖200g，羟乙甲纤维素15g，交联聚维酮30g，硬脂酸镁5g，羟糖氯1g。

[0069] 制备方法为：将枸橼酸西地那非与淀粉、乳糖、交联聚维酮用30％的乙醇‑羟乙甲纤维素溶液湿法制粒，烘箱60℃干燥，采用18目摇摆机整粒，与润滑剂硬脂酸镁、矫味剂羟糖氯混合均匀后，压成1000片。

[0070] 3、对性能测试实验及结果

[0071] (1)测定粉末分层倾向和片剂的含量均匀度

[0072] 结果表明：对比例1‑4和实施例1‑2的粉末分层倾向和片剂的含量均匀度结果如表2～3所示，根据结果可见，采用规格A的甘露醇(对比例1和对比例3)在分层测试中RSD大于
5％，有分层倾向，成品的含量变化范围大，均有单片超过标示量的95.0％～105.0％。原研制剂含量变化接近标准的边缘。采用规格B的甘露醇(对比例2、4和实施例1‑2)，在分层测试中RSD小于5％，没有出现分层，含量变化范围小。

[0073] 由此可见，采用本专利的方案可以显著的增加成品含量的可控性。

[0074] 表2 分层倾向测试

[0075]  对比例1 对比例2 对比例3 对比例4 实施例1 实施例2
1 9.51 10.02 9.42 9.89 10.24 9.94
2 10.39 10.10 10.24 9.97 10.16 9.93
3 9.74 10.03 9.99 9.78 10.36 10.02
4 9.72 10.24 10.78 10.02 9.98 10.01
5 10.00 9.94 10.92 10.11 9.99 10.16
6 9.91 10.16 9.57 10.24 10.09 10.26
7 9.99 10.19 9.61 9.96 10.34 10.09
8 9.90 10.13 10.68 10.18 10.28 10.02
9 11.34 10.41 10.54 10.34 10.18 10.15
10 10.06 10.31 10.88 10.22 10.07 10.08
平均值 10.06 10.15 10.26 10.07 10.17 10.07
RSD 5.1％ 1.4％ 5.6％ 1.7％ 1.3％ 1.0％

[0076] 表3 片剂含量均匀度

[0077]

[0078] (2)稳定性研究

[0079] 考察不同处方稳定性情况，结果如表4所示：在苛刻条件60℃±2℃，RH75％±5％条件下放置10天，不加稳定剂的对比例1和对比例2杂质B由0.02增加到0.13和0.11；加入稳定剂维生素C的对比例3杂质B由0.02增加到0.14，可见维生素C对杂质B没有影响；加入氧化镁的处方杂质B由0.02增加到0.12，也没有明显的抑制作用；现有专利处方对比例5有一定改善作用，杂质B由0.02增加到0.08；原研制剂杂质B由0.02增加到0.08，也有上升趋势；而采用焦亚硫酸钠、无水亚硫酸钠杂质B和总杂几乎没有变化，显著优于其它处方和原研制剂。

[0080]