一种治疗甲状腺炎的中药组合物及其制备方法和应用

摘要

本发明涉及一种治疗甲状腺炎的中药组合物及其制备方法和应用。所述的中药组合物包括以下重量份配比的原料药：栀子6‑12份、黄芩4‑8份、夏枯草6‑12份、黄芪25‑35份、党参6‑12份、生白术6‑12份、首乌藤10‑20份、煅牡蛎15‑20份、灵芝6‑12份、醋鳖甲6‑12份、地黄6‑12份、酸枣仁10‑20份、制半夏6‑12份、炒芥子6‑12份、柴胡6‑12份、香附6‑12份、丹参15‑20份、川芎6‑12份、葛根15‑20份、茯苓6‑12份。本发明中药组合物符合“君臣佐使”配伍原则，配伍得当，疗效显著。既可以调节机体免疫反应，也可以抑制炎症反应，对桥本甲状腺炎可起到治疗作用。通过临床观察，患者评价好，具有疗效确切、不良反应少的优点，制备方法适合工业化生产，有利于开发应用。

权利要求

1.一种治疗甲状腺炎的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由以下重量份的原料组成：栀子6‑12份、黄芩4‑8份、夏枯草6‑12份、黄芪25‑35份、党参6‑12份、生白术6‑12份、首乌藤10‑20份、煅牡蛎15‑20份、灵芝6‑12份、醋鳖甲6‑12份、地黄6‑12份、酸枣仁10‑20份、制半夏6‑12份、炒芥子6‑12份、柴胡6‑12份、香附6‑12份、丹参15‑20份、川芎6‑12份、葛根

15‑20份、茯苓6‑12份。

2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由以下重量份的原料组成：栀子8‑10份、黄芩5‑7份、夏枯草8‑10份、黄芪28‑33份、党参8‑10份、生白术8‑10份、首乌藤13‑18份、煅牡蛎17‑19份、灵芝8‑10份、醋鳖甲8‑10份、地黄8‑10份、酸枣仁13‑18份、制半夏8‑10份、炒芥子8‑10份、柴胡8‑10份、香附8‑10份、丹参17‑19份、川芎8‑10份、葛根

17‑19份、茯苓8‑10份。

3.根据权利要求2所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由以下重量份的原料组成：栀子9份、黄芩6份、夏枯草9份、黄芪30份、党参9份、生白术9份、首乌藤15份、煅牡蛎

18份、灵芝9份、醋鳖甲9份、地黄9份、酸枣仁15份、制半夏9份、炒芥子9份、柴胡9份、香附9份、丹参18份、川芎9份、葛根18份、茯苓9份。

4.权利要求1‑3任一所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物的制备方法包括以下步骤：按重量份配比称取原料药，粉碎、混匀，得到药物混合物，加入相当于药物混合物总重量3‑5倍的水，文火煎煮30‑60分钟，过滤，收集滤液即得。

5.权利要求1‑3任一所述的中药组合物在制备治疗甲状腺炎药物中的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的药物剂型为口服制剂。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为颗粒剂、片剂、丸剂、散剂、冲剂、口服液或胶囊。

8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的甲状腺炎为桥本甲状腺炎。

说明书

一种治疗甲状腺炎的中药组合物及其制备方法和应用

技术领域

[0001] 本发明涉及中药组合物技术领域，具体地说，涉及一种治疗甲状腺炎的中药组合物及其制备方法和应用。

背景技术

[0002] 甲状腺炎(thyroiditis)是由各种原因导致的一类累及甲状腺的异质性疾病。其病因不同，临床表现及预后差异较大，甲状腺功能可正常，可亢进，可减退，有时在病程中三种功能异常均可发生，部分患者最终发展为永久性甲减。按病程分为急性(化脓性)、亚急性(非化脓性)和慢性。按病因分为感染性、自身免疫性、放射性甲状腺炎等。其中自身免疫性甲状腺炎最为常见，又可分为桥本甲状腺炎(即慢性淋巴细胞性甲状腺炎)、萎缩性甲状腺炎、无痛性甲状腺炎以及产后甲状腺炎等。

[0003] 桥本甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis，HT)又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎，为常见的器官特异性自身免疫性疾病。在我国HT的发病率更高，且呈逐渐上升趋势，约为0.5‑1.5％，占甲状腺疾病的20‑25％。本病主要是会导致甲状腺功能减退症(甲减)、甲状腺肿大和甲状腺结节，易伴发甲状腺乳头状癌、风湿性关节炎、自身免疫性肝病等多种其他自身免疫性疾病，还会严重影响女性的生殖健康。近年来，随着生活节奏加快、工作压力增加和饮食结构改变等多重因素影响，甲状腺疾病发病率逐年上升，桥本甲状腺炎约占所有甲状腺疾病的22.5％，严重影响人类的健康及生活质量。HT是由于自身免疫、炎症损伤和异常凋亡等多种因素导致甲状腺正常分泌功能受到损害的一类自身免疫性疾病。本病的主要临床特点是血清甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)或者甲状腺微粒体抗体(TMAb)阳性及甲状腺内出现淋巴细胞浸润，最终导致甲状腺组织结构破坏和甲状腺功能低下。目前西医对于甲功正常的HT基本是消极等待处理，待患者出现甲减以后才给予左甲状腺素钠片的终身替代治疗。而临床上即使甲状腺功能正常的HT患者仍有诸多临床症状，如疲乏、怕冷、便秘等，严重影响生活质量。而研究表明中医药在改善HT患者症状方面优势明显。

[0004] 中国专利文献CN106924668A公开了一种以中药为原料的治疗甲状腺功能亢进的中药组合物。该中药组合物，包括以下重量配比的原料药：焦栀子5g‑20g，穿山甲3g‑15g，鳖甲5g‑20g，党参10g‑30g，炒白术8g‑30g，生地10g‑30g，黄芪10g‑40g，当归5g‑30g，柴胡5g‑20g，香附5g‑20g，郁金5g‑20g，浙贝母5g‑20g，夏枯草10g‑30g，三棱5g‑20g，莪术5g‑20g，龙胆草3g‑15g，覆盆子5g‑25g，车前子10g‑40g，酸枣仁15g‑40g，炒白芍5g‑40g，苍术5g‑25g，蜜炙甘草3g‑15g，薏苡仁5g‑40g，女贞子5g‑25g，合欢皮3g‑20g。利用该中药组合物，有效治疗自身免疫性甲状腺炎引起的甲状腺功能异常，标本兼治，疗效显著，纯中药配方，无副作用，安全可靠。中国专利文献CN102670915A公开了一种治疗桥本甲状腺炎的中药组合物，涉及医药技术领域。本发明的技术特征是所述各组份的组成及重量配比为：当归5‑12g、柴胡
6‑12g、白术10‑20g、茯苓5‑15g、炙甘草5‑7g、香附5‑15g、夏枯草5‑10g、白芍5‑15g、党参10‑
20g、黄芪10‑20g、川芎10‑15g。但是关于本发明一种治疗甲状腺炎的中药组合物及其制备方法和应用目前还未见报道。

发明内容

[0005] 本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种治疗甲状腺炎的中药组合物。

[0006] 本发明的再一的目的是，提供所述中药组合物的制备方法。

[0007] 本发明的另一的目的是，提供所述中药组合物的应用。

[0008] 为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

[0009] 一种治疗甲状腺炎的中药组合物，所述中药组合物由以下重量份的原料组成：栀子6‑12份、黄芩4‑8份、夏枯草6‑12份、黄芪25‑35份、党参6‑12份、生白术6‑12份、首乌藤10‑20份、煅牡蛎15‑20份、灵芝6‑12份、醋鳖甲6‑12份、地黄6‑12份、酸枣仁10‑20份、制半夏6‑
12份、炒芥子6‑12份、柴胡6‑12份、香附6‑12份、丹参15‑20份、川芎6‑12份、葛根15‑20份、茯苓6‑12份。

[0010] 优选地，所述中药组合物由以下重量份的原料组成：栀子8‑10份、黄芩5‑7份、夏枯草8‑10份、黄芪28‑33份、党参8‑10份、生白术8‑10份、首乌藤13‑18份、煅牡蛎17‑19份、灵芝8‑10份、醋鳖甲8‑10份、地黄8‑10份、酸枣仁13‑18份、制半夏8‑10份、炒芥子8‑10份、柴胡8‑
10份、香附8‑10份、丹参17‑19份、川芎8‑10份、葛根17‑19份、茯苓8‑10份。

[0011] 更优选地，所述中药组合物由以下重量份的原料组成：栀子9份、黄芩6份、夏枯草9份、黄芪30份、党参9份、生白术9份、首乌藤15份、煅牡蛎18份、灵芝9份、醋鳖甲9份、地黄9份、酸枣仁15份、制半夏9份、炒芥子9份、柴胡9份、香附9份、丹参18份、川芎9份、葛根18份、茯苓9份。

[0012] 为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：

[0013] 以上任一所述的中药组合物的制备方法，所述中药组合物的制备方法包括以下步骤：按重量份配比称取原料药，粉碎、混匀，得到药物混合物，加入相当于药物混合物总重量3‑5倍的水，文火煎煮30‑60分钟，过滤，收集滤液即得。

[0014] 为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：

[0015] 以上任一所述的中药组合物在制备治疗甲状腺炎药物中的应用。

[0016] 优选地，所述的药物剂型为口服制剂。

[0017] 更优选地，所述的口服制剂剂型为水煎剂、颗粒剂、片剂、丸剂、散剂、冲剂、口服液或胶囊。

[0018] 优选地，所述的甲状腺炎为桥本甲状腺炎。

[0019] 本发明优点在于：

[0020] 1、本发明中药组合物符合“君臣佐使”配伍原则，方中黄芪、党参、白术甘温补脾，伺脾旺则阴火不上升为君药；黄芩内泻阴火，辅以柴胡，升下陷之阳气，使阳气复归其位为臣药。选枳壳、香附等理气药，行气化湿，醒脾调中，使参、芪补而不滞为佐药；若湿胜日久，凝滞为痰，则加半夏、炒芥子之品以祛湿化痰邪；或见心血损耗，心神失养，酌加首乌藤、煅牡蛎散肝郁、宁心神共为使药；病程迁延，相火久羁，难免伤及肾精，常用地黄、鳖甲、麦冬等坚阴之品兼顾肾水。现代药理学研究表明，夏枯草具有降低甲状腺自身抗体水平、缩小结节的作用；党参、柴胡、茯苓既可以调节机体免疫反应，也可以抑制炎症反应，对桥本甲状腺炎可起到治疗作用。

[0021] 2、在桥本甲状腺炎未发生甲减期使用本发明中药组合物进行治疗，有效改善患者桥本甲状腺炎的症状，能够避免患者在出现甲减以后需要给予左甲状腺素钠片进行终身替代治疗。

[0022] 3、本发明中药组合物可缓解桥本氏甲状腺炎患者的临床症状，有效降低血清TPOAb、TGAb数值。通过临床观察，患者评价好，具有疗效确切、不良反应少的优点，制备方法适合工业化生产，有利于开发应用。

附图说明

[0023] 图1.本发明中药组合物(清瘿散)治疗后抗体下降有效率。(统计过程中TPOAb及TGAb＞1000IU/ml，按1000IU/ml统计。)

具体实施方式

[0024] 下面结合附图对本发明提供的具体实施方式作详细说明。

[0025] 实施例1本发明中药组合物的制备(一)

[0026] 按重量份配比称取栀子9份、黄芩6份、夏枯草9份、黄芪30份、党参9份、生白术9份、首乌藤15份、煅牡蛎18份、灵芝9份、醋鳖甲9份、地黄9份、酸枣仁15份、制半夏9份、炒芥子9份、柴胡9份、香附9份、丹参18份、川芎9份、葛根18份、茯苓9份。

[0027] 实施例2本发明中药组合物的制备(二)

[0028] 按重量份配比称取栀子6份、黄芩4份、夏枯草6份、黄芪25份、党参6份、生白术6份、首乌藤10份、煅牡蛎15份、灵芝6份、醋鳖甲6份、地黄6份、酸枣仁10份、制半夏6份、炒芥子6份、柴胡6份、香附6份、丹参15份、川芎6份、葛根15份、茯苓6份。

[0029] 实施例3本发明中药组合物的制备(三)

[0030] 按重量份配比称取栀子12份、黄芩8份、夏枯草12份、黄芪35份、党参12份、生白术12份、首乌藤20份、煅牡蛎20份、灵芝12份、醋鳖甲12份、地黄12份、酸枣仁20份、制半夏12份、炒芥子12份、柴胡12份、香附12份、丹参20份、川芎12份、葛根20份、茯苓12份。

[0031] 实施例4本发明中药组合物的制备(四)

[0032] 按重量份配比称取栀子8份、黄芩5份、夏枯草8份、黄芪28份、党参8份、生白术8份、首乌藤13份、煅牡蛎17份、灵芝8份、醋鳖甲8份、地黄8份、酸枣仁13份、制半夏8份、炒芥子8份、柴胡8份、香附8份、丹参17份、川芎8份、葛根17份、茯苓8份。

[0033] 实施例5本发明中药组合物的制备(五)

[0034] 按重量份配比称取栀子10份、黄芩7份、夏枯草10份、黄芪33份、党参10份、生白术10份、首乌藤18份、煅牡蛎19份、灵芝10份、醋鳖甲10份、地黄10份、酸枣仁18份、制半夏10份、炒芥子10份、柴胡10份、香附10份、丹参19份、川芎10份、葛根19份、茯苓10份。

[0035] 实施例6本发明中药组合物的制备(六)

[0036] 按重量份配比称取栀子6份、黄芩6份、夏枯草9份、黄芪30份、党参9份、生白术9份、首乌藤15份、煅牡蛎18份、灵芝9份、醋鳖甲9份、地黄9份、酸枣仁15份、制半夏9份、炒芥子9份、柴胡9份、香附9份、丹参18份、川芎9份、葛根18份、茯苓9份。

[0037] 实施例7本发明中药组合物的制备(七)

[0038] 按重量份配比称取栀子6份、黄芩4份、夏枯草9份、黄芪30份、党参9份、生白术9份、首乌藤15份、煅牡蛎18份、灵芝9份、醋鳖甲9份、地黄9份、酸枣仁15份、制半夏9份、炒芥子9份、柴胡9份、香附9份、丹参18份、川芎9份、葛根18份、茯苓9份。

[0039] 实施例8本发明中药组合物的制备(八)

[0040] 按重量份配比称取栀子6份、黄芩4份、夏枯草6份、黄芪30份、党参9份、生白术9份、首乌藤15份、煅牡蛎18份、灵芝9份、醋鳖甲9份、地黄9份、酸枣仁15份、制半夏9份、炒芥子9份、柴胡9份、香附9份、丹参18份、川芎9份、葛根18份、茯苓9份。

[0041] 实施例9本发明中药组合物的制备(九)

[0042] 按重量份配比称取栀子6份、黄芩4份、夏枯草6份、黄芪25份、党参9份、生白术9份、首乌藤15份、煅牡蛎18份、灵芝9份、醋鳖甲9份、地黄9份、酸枣仁15份、制半夏9份、炒芥子9份、柴胡9份、香附9份、丹参18份、川芎9份、葛根18份、茯苓9份。

[0043] 实施例10本发明中药组合物的制备(十)

[0044] 按重量份配比称取栀子6份、黄芩4份、夏枯草6份、黄芪25份、党参6份、生白术9份、首乌藤15份、煅牡蛎18份、灵芝9份、醋鳖甲9份、地黄9份、酸枣仁15份、制半夏9份、炒芥子9份、柴胡9份、香附9份、丹参18份、川芎9份、葛根18份、茯苓9份。

[0045] 实施例11本发明中药组合物水煎剂的制备(十一)

[0046] 按照实施例1‑10任一所述的重量份配比称取各原料药，混匀，加入3‑5倍的水，文火煎煮30‑60分钟，水煎两次，(两层医用纱布)过滤，每次取汁200ml，收集滤液即得水煎剂。

[0047] 实施例12本发明中药组合物颗粒剂的制备(十二)

[0048] 按照实施例1‑10任一所述的重量份配比称取各原料药，加水煎煮3次，合并滤液，浓缩至相对密度为1.1的清膏。清膏加入乙醇，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.2的稠膏。稠膏进行喷雾干燥，得干膏细粉。将干膏细粉加入糊精，混合均匀，按常规方法制粒，干燥，制成颗粒剂。

[0049] 实施例13本发明中药组合物片剂的制备(十三)

[0050] 按照实施例1‑10任一所述的重量份配比称取各原料药，加水煎煮3次，合并滤液，浓缩至相对密度为1.1的清膏。清膏进行喷雾干燥，得到干膏细粉。将干膏细粉与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，按常规方法制粒，干燥，加入硬脂酸镁、二氧化硅，混匀，按常规方法压片，制成分散片。

[0051] 实施例14本发明中药组合物胶囊剂的制备(十四)

[0052] 按照实施例1‑10任一所述的重量份配比称取各原料药，加水煎煮3次，合并滤液，浓缩至相对密度为1.15的清膏。清膏进行喷雾干燥，得到干膏细粉。加入硬脂酸镁、滑石粉，混匀，按常规方法加入空心胶囊，制成胶囊剂。

[0053] 实施例15本发明中药组合物滴丸剂的制备(十五)

[0054] 按照实施例1‑10任一所述的重量份配比称取各原料药，加水煎煮3次，合并滤液，浓缩至相对密度为1.18的清膏。清膏进行喷雾干燥，得到细粉。加入适量水或/和黄酒，制成水丸剂。或加入适量乙醇和大豆油制成软材，软材用微丸制丸机制丸，干燥，过筛，制成微丸。或以聚乙二醇为基质、二甲基硅油为冷凝液，滴制成丸，制成滴丸剂。

[0055] 实施例16本发明中药组合物口服液的制备(十六)

[0056] 按照实施例1‑10任一所述的重量份配比称取各原料药，加水煎煮3次，合并滤液，浓缩至相对密度为1.1的清膏。清膏加入乙醇，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.2的稠膏。按常规方法取甜菊糖溶解于纯水中，加入苯甲酸钠、纯化水，与稠膏混合均匀，制成口服液。

[0057] 实施例17本发明中药组合物治疗桥本甲状腺炎的临床试验

[0058] 1研究对象

[0059] 2020年1月至2021年8月在上海市中医医院内分泌科门诊就诊的桥本甲状腺炎患者。

[0060] 1.1桥本甲状腺炎诊断标准

[0061] 桥本甲状腺炎诊断标准参照2008年中华医学会内分泌学分会《中国甲状腺疾病诊治指南》。

[0062] 1.2中医证型判断标准

[0063] 参照《中药新药临床研究指导原则》(2002年版)及《中医证候鉴别诊断学》对HT的辨证标准属肝郁脾虚者：神疲乏力，胸闷气短，胸胁胀痛，纳呆食少，烦躁易怒，喜叹息，头晕，失眠，便溏或便秘，舌淡，苔薄白，脉弦细等为常见症的证候。

[0064] 1.3纳入标准

[0065] 1)符合西医诊断标准，中医辨证属肝郁脾虚型患者；

[0066] 2)年龄：20‑70周岁，性别不限，甲状腺功能正常；

[0067] 3)有完整治疗6个月前后随访资料的患者。

[0068] 1.4排除标准

[0069] 1)妊娠或哺乳期患者；

[0070] 2)贫血患者(男性：血红蛋白<120g/L，女性：血红蛋白<110g/L)；

[0071] 3)合并自身免疫性肝炎、慢性肾小球肾炎等疾病经研究者判断不适合参加试验；

[0072] 4)接受可能影响甲状腺素转化为三碘甲状腺原氨酸的药物，或可能影响甲状腺自身免疫药物治疗且无法停用的患者，包括皮质类固醇、胺碘酮、普萘洛尔、α干扰素等；

[0073] 5)骨质疏松；

[0074] 6)罹患心理疾患且无法停用相关药物。

[0075] 1.5剔除标准

[0076] 接受试验干预措施不足4周患者。

[0077] 2干预方法

[0078] 2.1治疗方法

[0079] 根据患者临床表现给予中药协定方本发明中药组合物(清瘿散)(栀子9g、黄芩6g、夏枯草9g、黄芪30g、党参9g、制半夏9g、炒芥子9g、首乌藤15g、煅牡蛎18g、灵芝9g、麦冬9g、醋鳖甲9g、地黄9g、柴胡9g、枳壳9g、香附9g、丹参18g、川芎9g、生白术9g、茯苓9g、葛根18g、酸枣仁18g等)加减，中药由上海万仕诚药业有限公司提供，委托上海市中医医院药剂科制作，水煎剂，每日一剂，早晚各200ml，温服治疗。

[0080] 2.2甲状腺功能检测

[0081] 采用化学发光法检测(德国罗氏公司试剂盒)。正常值标准：TSH(＜4.94IU/ml)、FT3(＜6.01IU/ml)、FT4(＜19.05IU/ml)。

[0082] 2.3甲状腺自身抗体检测

[0083] 均采用化学发光法检测(德国罗氏公司试剂盒)。正常值标准：TPOAb(＜5.61IU/ml)、TGAb(＜4.11IU/ml)。

[0084] 2.4统计方法

[0085] 应用SPSS25.0软件对数据进行统计分析。数据符合正态分布，结果以平均值±标准差 表示。计量资料组内治疗前后比较，符合正态分布用配对t检验，不符合正态分2
布者用非参数检验。计数资料用χ检验。P＜0.05具有统计意义。

[0086] 3结果

[0087] 3.1一般资料

[0088] 共收集病例128例，其中男26例(20.31％)，女102例(79.69％)，年龄在20‑70岁之间，平均年龄39.68±12.79岁。其中高中文化程度38例(29.69％)，中/大专文化程度46例(35.94％)，本科及以上文化程度44例(34.37％)。其中合并甲状腺结节38例(29.69％)，合并贫血3例(2.34％)，就诊前服用硒酵母片6例(4.69％)。

[0089] 3.2本发明中药组合物(清瘿散)治疗对降低HT患者TPOAb、TGAb有效率分析[0090] 按抗体下降幅度分析，下降率＝(治疗前抗体滴度‑治疗后抗体滴度)/治疗前抗体滴度*100％。将TPOAb或TGAb较治疗前下降率在30％以上定义为有效。本发明中药组合物(清瘿散)治疗3个月，TPOAb或TGAb下降有效率为70.3％，本发明中药组合物(清瘿散)治疗6个月，TPOAb或TGAb下降有效率为95.7％，差异有统计学意义(P＜0.05)，见图1。

[0091] 3.3本发明中药组合物(清瘿散)治疗对不同性别、年龄段HT患者抗体下降有效人数分析

[0092] 本发明中药组合物(清瘿散)治疗甲状腺功能正常的HT患者128例，按照性别分组，治疗3个月后，26例男性患者中抗体下降有效人数为14例，102例女性患者中抗体下降有效2
人数为69例(P＞0.05，χ＝0.525)。治疗6个月后，26例男性患者中抗体下降有效人数为18
2
例，102例女性患者中抗体下降有效人数为97例(P＞0.05，χ＝0.724)。按照年龄段分组，治疗3个月后，20‑49岁(育龄期)患者87例，抗体下降有效人数为60例，50‑70岁(非育龄期)患
2
者31例，抗体下降有效人数为23例(P＞0.05，χ＝2.867)。治疗6个月后，20‑49岁(育龄期)患者，抗体下降有效人数为80例，50‑70岁(非育龄期)患者抗体下降有效人数为30例(P＞
2
0.05，χ＝0.587)。说明本发明中药组合物(清瘿散)治疗可使HT患者抗体水平下降，且不同性别、不同年龄段间无统计学差异，见表2。

[0093] 表1不同性别、年龄段抗体下降有效人数分析

[0094]

[0095] 4讨论

[0096] 本发明中药组合物(清瘿散)治疗后可使90％以上的甲状腺功能正常的桥本甲状腺炎患者的TPOAb、TGAb水平下降，治疗6个月抗体下降率高于3个月，且不同性别、不同年龄段间无统计学差异。

[0097] HT是由于自身免疫、炎症损伤和异常凋亡等多种因素导致甲状腺正常分泌功能受到损害的一类自身免疫性疾病。本病的主要临床特点是血清甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)或者甲状腺微粒体抗体(TMAb)阳性及甲状腺内出现淋巴细胞浸润，最终导致甲状腺组织结构破坏和甲状腺功能低下。TPOAb和TgAb都具有固定补体和细胞毒性作用，并参与甲状腺细胞的损伤，是反映甲状腺细胞破坏的重要指标。

[0098] 有研究发现，TPOAb水平与甲状腺功能密切相关，在甲状腺功能正常或者亚临床甲减患者中，TPOAb阳性者发展为临床甲状腺功能低下的比率明显高于阴性者。HT在不同发展时期有相应的临床表现和病理阶段，早期患者多呈甲状腺功能正常，仅表现为血清甲状腺自身抗体(TPOAb、TGAb)阳性。而目前西医对于正常的HT基本是消极等待处理，待患者出现甲减以后才给予左甲状腺素钠片的终身替代治疗，一些补硒或补充维生素D的干预研究对缓解疾病进程等尚无确切的获益证据。而临床上即使甲状腺功能正常的HT患者仍有诸多临床症状，如甲状腺结节、疲乏、怕冷、便秘等，如不及时干预，最终导致甲状腺功能减退症(甲减)、甲状腺肿大和甲状腺结节，易伴发甲状腺乳头状癌、风湿性关节炎、自身免疫性肝病等多种其他自身免疫性疾病，还会严重影响女性的生殖健康。

[0099] 我国传统医学虽然无桥本甲状腺炎病名的记载，但结合其临床表现可归属于中医学“瘿病”病的范畴。如在《诸病源候论·瘿候》中记载“瘿同婴，婴之义为绕，因其在颈绕喉而生，状如缨济或缨核而得名”。本病与情志内伤、饮食失调、水土失宜等致病因素关系密切。HT疾病的发生与体质密切相关，气郁质、痰湿质和血瘀质的人更易患本病。HT的3个主要证型为：肝郁脾虚、气滞血瘀证；气阴两虚证；肝郁肾虚、气滞痰凝证。本病多起于情志失调，平素烦躁易怒，肝气不舒而失于条达，肝郁气滞，气血运行失常，而肝郁气滞侮脾，致以脾失健运，脾为太阴湿土，主运化水液，脾的运化有赖于肝气的条达，肝气郁滞而横乘脾土，脾失健运，水液运化无权，水湿停聚而为痰，痰湿内蕴，最终导致肝脾两伤。因此，本病主要病变部位为肝、脾，研究HT肝郁脾虚证具有理论和临床依据。

[0100] 目前，中医对HT辨证论治日渐完善，丁学屏教授在继承历代典籍和医方医论基础上，结合自身数十年实践，对于甲状腺功能正常的HT的治疗形成自己的临证思路，治疗应宗辨病与辨证相结合的原则。辨病方面，未发生甲状腺机能减退期，重在降低甲状腺抗体高表达的异常状态；辨证方面，根据患者症候所反映的的证型辨证施治。HT未发生甲减期，是体现中医药治疗特色和优势的重要阶段。因个体差异，证候兼夹，丁教授采用“古方今用、复方多用”临证思路，从古方中化裁出本发明中药组合物(清瘿散)(栀子9g、黄芩6g、夏枯草9g、黄芪30g、党参9g、制半夏9g、炒芥子9g、首乌藤15g、煅牡蛎18g、灵芝9g、麦冬9g、醋鳖甲9g、地黄9g、柴胡9g、枳壳9g、香附9g、丹参18g、川芎9g、生白术9g、茯苓9g、葛根18g、酸枣仁18g)，对于降低甲状腺功能正常的HT患者的甲状腺自身抗体及改善临床症状方面，均有良好的疗效。丁老谨守脾胃，固护中焦，恢复升降，兼顾肝、心、肺、肾各脏。方中，黄芪、党参、白术甘温补脾，伺脾旺则阴火不上升；黄芩内泻阴火，辅以柴胡，升下陷之阳气，使阳气复归其位。选枳壳、香附等理气药，行气化湿，醒脾调中，使参、芪补而不滞；若湿胜日久，凝滞为痰，则加半夏、炒芥子之品以祛湿化痰邪；或见心血损耗，心神失养，酌加首乌藤、煅牡蛎散肝郁、宁心神；病程迁延，相火久羁，难免伤及肾精，常用地黄、鳖甲、麦冬等坚阴之品兼顾肾水。

[0101] 丁学屏教授宏观辨证施治与微观药化药理相结合的指导思想熏陶，选用中药亦参考现代药理研究的结果。现代药理学研究表明，夏枯草具有降低甲状腺自身抗体TPOAb、TGAb水平；可能通过下调EAT大鼠TPOAb、减轻Th1类上调、下调Th1/Th2比值来减轻自身免疫甲状腺炎。党参能够通过增强淋巴细胞增殖、提高抗体效价、增强单核巨噬细胞系统吞噬能力等途径发挥免疫调节作用。柴胡中的有效成分柴胡多糖和柴胡皂苷对HT可起到治疗作用，柴胡皂苷可通过刺激T、B淋巴细胞共同参与机体的免疫调节。茯苓多糖通过刺激Th细胞分泌脾T细胞生长因子(TCGF)，明显促进TCGF的生长，能有效调节体内Th1/Th2细胞因子的分泌作用，从而增强机体的细胞免疫和体液免疫等。

[0102] 实施例18本发明中药组合物治疗桥本甲状腺炎的临床试验

[0103] 1研究对象

[0104] 2020年6月至2021年12月在上海市中医医院内分泌科门诊就诊的桥本甲状腺炎患者。

[0105] 1.1桥本甲状腺炎诊断标准

[0106] 桥本甲状腺炎诊断标准参照2008年中华医学会内分泌学分会《中国甲状腺疾病诊治指南》。

[0107] 1.2中医证型判断标准

[0108] 参照《中药新药临床研究指导原则》(2002年版)及《中医证候鉴别诊断学》对HT的辨证标准属肝郁脾虚者：神疲乏力，胸闷气短，胸胁胀痛，纳呆食少，烦躁易怒，喜叹息，头晕，失眠，便溏或便秘，舌淡，苔薄白，脉弦细等为常见症的证候。

[0109] 1.3纳入标准

[0110] 1)符合西医诊断标准，中医辨证属肝郁脾虚型患者；

[0111] 2)年龄：20‑70周岁，性别不限，甲状腺功能正常；

[0112] 3)有完整治疗6个月前后随访资料的患者。

[0113] 2干预方法

[0114] 2.1治疗方法

[0115] 治疗组给予本发明中药组合物(清瘿散)：栀子9g、黄芩6g、夏枯草9g、黄芪30g、党参9g、生白术9g、首乌藤15g、煅牡蛎18g、灵芝9g、醋鳖甲9g、地黄9g、酸枣仁15g、制半夏9g、炒芥子9g、柴胡9g、香附9g、丹参18g、川芎9g、葛根18g、茯苓9g，中药由上海万仕诚药业有限公司提供，委托上海市中医医院药剂科制作，水煎剂，每日一剂，早晚各200ml，温服治疗。

[0116] 西药对照组：口服硒酵母片(西维尔，国药准字H10940161)，每日早晚餐后半小时服用，每次1片，每片50μg。

[0117] 中药对照组给予中药组合物：栀子9g、黄芩6g、夏枯草9g、黄芪30g、炙甘草9g、生白术9g、首乌藤15g、煅牡蛎18g、灵芝9g、醋鳖甲9g、地黄9g、酸枣仁15g、制半夏9g、炒芥子9g、柴胡9g、香附9g、丹参18g、川芎9g、葛根18g、茯苓9g，中药由上海万仕诚药业有限公司提供，委托上海市中医医院药剂科制作，水煎剂，每日一剂，早晚各200ml，温服治疗。

[0118] 2.2甲状腺功能检测

[0119] 采用化学发光法检测(德国罗氏公司试剂盒)。正常值标准：TSH(＜4.94IU/ml)、FT3(＜6.01IU/ml)、FT4(＜19.05IU/ml)。

[0120] 2.3甲状腺自身抗体检测

[0121] 均采用化学发光法检测(德国罗氏公司试剂盒)。正常值标准：TPOAb(＜5.61IU/ml)、TGAb(＜4.11IU/ml)。

[0122] 2.4统计方法

[0123] 应用SPSS25.0软件对数据进行统计分析。数据符合正态分布，结果以平均值±标准差 表示。计量资料组内治疗前后比较，符合正态分布用配对t检验，不符合正态分2
布者用非参数检验。计数资料用χ检验。P＜0.05具有统计意义。

[0124] 2.5疗效评价方法

[0125] 临床疗效评价标准(参照2002年《中药新药临床研究指导原则》和《外科诊疗常规》中的相关内容，结合桥本氏甲状腺炎疾病特点)：

[0126] ①显效：查体无甲状腺肿，TSH、FT3、FT4正常，血清TPO‑Ab、TgAb水平正常或较治疗前降低≥70％，B超显示甲状腺最大结节直径缩小1/2以上。

[0127] ②有效：查体甲状腺肿或不肿，TSH、FT3、FT4正常，血清TPO‑Ab、TgAb水平较治疗前降低≥30％但＜70％，B超显示甲状腺最大结节直径缩小1/3‑1/2。

[0128] ③无效：查体甲状腺肿大无改善，血清TPO‑Ab、TgAb水平较治疗前降低＜30％或水平升高，B超显示甲状腺最大结节直径增大、无变化或缩小1/3以下。

[0129] 总有效率(％)＝(显效例数+有效例数)/组内总例数×100％。

[0130] 3结果

[0131] 3.1甲状腺功能

[0132] 正常值标准：TSH(＜4.94IU/ml)、FT3(＜6.01IU/ml)、FT4(＜19.05IU/ml)。

[0133] 参考值：TSH：0.3500‑4.9400μIU/mL；FT3：2.63‑5.70pmol/L；FT4：9.01‑19.04pmol/L。

[0134] 治疗前后，三组患者甲状腺功能均正常，差异无统计学意义，P＞0.05，见表2。

[0135] 表2治疗前后三组患者的甲状腺功能指标比较

[0136]

[0137] 注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与西药对照组比较，#P＜0.05；与中药对照组比较，^P＜0.05。

[0138] 3.2甲状腺自身抗体

[0139] 正常值标准：TPOAb(＜5.61IU/ml)、TGAb(＜4.11IU/ml)。

[0140] 治疗后，三组患者的TPOAb和TGAb浓度均有降低，差异有显著性，P＜0.05。治疗后，使用本发明中药组合物治疗的治疗组TPOAb和TGAb浓度均有降低，与西药对照组和中药对照组相比，差异有显著性，P＜0.05，见表3。

[0141] 表3治疗前后三组患者的甲状腺自身抗体指标比较

[0142]

[0143] 注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与西药对照组比较，#P＜0.05；与中药对照组比较，^P＜0.05。

[0144] 4讨论

[0145] 本发明中药组合物能显著降低桥本甲状腺炎患者的甲状腺自身抗体指标，改善血清甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)引起的细胞毒性作用，防止甲状腺细胞被进一步破坏。

[0146] TPOAb水平与甲状腺功能密切相关，在甲状腺功能正常或者亚临床甲减患者中，TPOAb阳性者发展为临床甲状腺功能低下的比率明显高于阴性者。HT在不同发展时期有相应的临床表现和病理阶段，早期患者多呈甲状腺功能正常，仅表现为血清甲状腺自身抗体(TPOAb、TGAb)阳性。临床上即使甲状腺功能正常的HT患者仍有诸多临床症状，如甲状腺结节、疲乏、怕冷、便秘等，如不及时干预，最终导致甲状腺功能减退症(甲减)、甲状腺肿大和甲状腺结节，易伴发甲状腺乳头状癌、风湿性关节炎、自身免疫性肝病等多种其他自身免疫性疾病，还会严重影响女性的生殖健康。

[0147] 我国传统医学虽然无桥本甲状腺炎病名的记载，但结合其临床表现可归属于中医学“瘿病”病的范畴。如在《诸病源候论·瘿候》中记载“瘿同婴，婴之义为绕，因其在颈绕喉而生，状如缨济或缨核而得名”。本病与情志内伤、饮食失调、水土失宜等致病因素关系密切。HT疾病的发生与体质密切相关，气郁质、痰湿质和血瘀质的人更易患本病。HT的3个主要证型为：肝郁脾虚、气滞血瘀证；气阴两虚证；肝郁肾虚、气滞痰凝证。本病多起于情志失调，平素烦躁易怒，肝气不舒而失于条达，肝郁气滞，气血运行失常，而肝郁气滞侮脾，致以脾失健运，脾为太阴湿土，主运化水液，脾的运化有赖于肝气的条达，肝气郁滞而横乘脾土，脾失健运，水液运化无权，水湿停聚而为痰，痰湿内蕴，最终导致肝脾两伤。因此，本病主要病变部位为肝、脾，研究HT肝郁脾虚证具有理论和临床依据。

[0148] 目前，中医对HT辨证论治日渐完善，丁学屏教授在继承历代典籍和医方医论基础上，结合自身数十年实践，对于甲状腺功能正常的HT的治疗形成自己的临证思路，治疗应宗辨病与辨证相结合的原则。辨病方面，未发生甲状腺机能减退期，重在降低甲状腺抗体高表达的异常状态；辨证方面，根据患者症候所反映的的证型辨证施治。HT未发生甲减期，是体现中医药治疗特色和优势的重要阶段。

[0149] 以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。