美克洛嗪口腔崩解片及其制备方法

摘要

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种美克洛嗪口腔崩解片及其制备方法。所述的美克洛嗪口腔崩解片，活性组分为盐酸美克洛嗪，按重量百分数计，成分如下：盐酸美克洛嗪5～25％；甘露醇与赤藓糖醇组合物60～90％；聚乙烯醇2～5％；余量为其他辅料。本发明的美克洛嗪口腔崩解片，口感好，适用于糖尿病人服用，崩解溶出快，吸收迅速，成品质量稳定，无需水送服，患者顺应性强；此外，其释放行为与原研制剂一致；其制备方法，工艺简单，稳定，适合大生产。

权利要求

1.一种美克洛嗪口腔崩解片，其特征在于：按重量百分数计，成分如下：盐酸美克洛嗪5～25%；

甘露醇与赤藓糖醇组合物60～90%；

聚乙烯醇2～5%；

崩解剂1～10%；

矫味剂0.1～6%；

润滑剂0.5～2%；

抗氧剂0.01～1%；

盐酸美克洛嗪粒径分布D90为5～50μm；

甘露醇与赤藓糖醇组合物的质量比为3:2；

崩解剂为交联聚维酮。

2.根据权利要求1所述的美克洛嗪口腔崩解片，其特征在于：矫味剂为阿斯巴甜、香草醛和薄荷醇。

3.根据权利要求1所述的美克洛嗪口腔崩解片，其特征在于：润滑剂为硬脂酸、硬脂酸富马酸钠或硬脂酸镁中的至少一种。

4.一种权利要求1‑3任一所述的美克洛嗪口腔崩解片的制备方法，其特征在于：采用湿法制粒工艺。

说明书

美克洛嗪口腔崩解片及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种美克洛嗪口腔崩解片及其制备方法。

背景技术

[0002] 盐酸美克洛嗪是一种组胺H1拮抗剂，具有止吐和抗眩晕特性。适用于妊娠、放疗及晕动症引起恶心、呕吐、头晕的治疗和预防，亦可用于治疗前庭疾病引起的眩晕，其作用远较苯海拉明持久，可维持12～24小时。它还具有抗胆碱能、中枢神经系统抑制剂和局部麻醉作用。此外还可用于各种皮肤粘膜过敏疾病。

[0003] 1957年，美国FDA批准了辉瑞公司申请的盐酸美克洛嗪片剂，商品名为ANTIVERT。至今，仍有很多厂家的仿制药在FDA获批上市。盐酸美克洛嗪无味，微臭，在水中极微溶解，其片剂辅料用量比例大，儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用不方便，依从性差，影响了盐酸美克洛嗪治疗作用的发挥。

[0004] 盐酸美克洛嗪味苦，服用规格大，不易制成口腔速溶膜剂，且其生产工艺也较传统的片剂更为复杂，成本高。而咀嚼片在服用之后容易会在口腔中留下异味，如果是老人、儿童或吞咽困难的患者咀嚼不充分，则可能会出现吞咽危险或仍然需要饮水。1985年FDA曾批准咀嚼片剂的上市，目前已退市，因此，需要一种患者易接受、使用方便、起效快的新剂型。

发明内容

[0005] 针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种美克洛嗪口腔崩解片，口感好，适用于糖尿病人服用，崩解溶出快，吸收迅速，成品质量稳定，无需水送服，患者顺应性强；此外，其释放行为与原研制剂一致；本发明还提供其制备方法，工艺简单，稳定，适合大生产。

[0006] 口崩片是一种放在舌面上30秒钟内即能自动崩解成无数微粒且口感香甜的新型药物制剂。由于它崩解速度快、吸收迅速，且服药后无须喝水，故非常适合一些特殊病人(精神病、老年痴呆症、癫痫病人等)和老人、孩子服用。非常适用于外出旅行者，随时随地服用。

[0007] 本发明所述的美克洛嗪口腔崩解片，活性组分为盐酸美克洛嗪，按重量百分数计，成分如下：

[0008] 盐酸美克洛嗪5～25％；

[0009] 甘露醇与赤藓糖醇组合物60～90％；

[0010] 聚乙烯醇2～5％；

[0011] 余量为其他辅料。

[0012] 其中：

[0013] 其他辅料包括崩解剂、矫味剂、润滑剂和抗氧剂。其他辅料还可以包括色素。

[0014] 优选地，所述的美克洛嗪口腔崩解片，按重量百分数计，成分如下：

[0015] 盐酸美克洛嗪5～25％；

[0016] 甘露醇与赤藓糖醇组合物60～90％；

[0017] 聚乙烯醇2～5％；

[0018] 崩解剂1～10％；

[0019] 矫味剂0.1～6％；

[0020] 润滑剂0.5～2％；

[0021] 抗氧剂0.01～1％。

[0022] 所述的盐酸美克洛嗪5～25％，优选以美克洛嗪计的规格为25mg，更为优选的，盐酸美克洛嗪占比8％。

[0023] 所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠中的至少一种，优选交联聚维酮。

[0024] 所述的矫味剂为阿斯巴甜、香草醛和薄荷醇。

[0025] 所述的润滑剂为硬脂酸、硬脂酸富马酸钠或硬脂酸镁中的至少一种，优选硬脂酸镁。

[0026] 所述的抗氧剂为没食子酸丙酯、丁羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯或特丁基对苯二酚中的至少一种。

[0027] 所述的盐酸美克洛嗪粒径分布D90为5～50μm，优选10～20μm。

[0028] 所述的聚乙烯醇为重量比5～20％聚乙烯醇溶液，在处方中作为粘合剂使用，优选重量比为10～15％的聚乙烯醇溶液。配制时溶剂采用75％乙醇水溶液。聚乙烯醇溶液的配制方法为聚乙烯醇溶于75％乙醇水溶液，配制成浓度为5～20％的溶液。

[0029] 所述的甘露醇与赤藓糖醇组合物的质量比为3:2。

[0030] 优选地，所述的美克洛嗪口腔崩解片，按重量百分数计，成分如下：

[0031] 盐酸美克洛嗪5～25％；

[0032] 甘露醇、赤藓糖醇(3:2)组合物60～90％；

[0033] 聚乙烯醇2～5％；

[0034] 交联聚维酮1～10％；

[0035] 阿斯巴甜0.05～1％；

[0036] 香草醛0.1％～0.6％；

[0037] 薄荷醇0.2～0.4％；

[0038] 丁基羟基茴香醚0.01％；

[0039] 硬脂酸镁0.5～2％。

[0040] 进一步优选地，所述的美克洛嗪口腔崩解片，按重量百分数计，成分如下：

[0041] 盐酸美克洛嗪8％；

[0042] D‑甘露糖醇、赤藓糖醇(3:2)组合物79.14％；

[0043] 聚乙烯醇5％；

[0044] 交联聚维酮6％；

[0045] 阿斯巴甜0.05％；

[0046] 香草醛0.5％；

[0047] 薄荷醇0.3％；

[0048] 丁基羟基茴香醚0.01％；

[0049] 硬脂酸镁1％。

[0050] 本发明所述的美克洛嗪口腔崩解片的制备方法，采用湿法制粒工艺。

[0051] 优选地，本发明所述的美克洛嗪口腔崩解片的制备方法，包括以下步骤：

[0052] 1)按配方称取各原辅料；

[0053] 2)将盐酸美克洛嗪进行气流粉碎，控制D90为10～20μm，甘露醇、赤藓糖醇、交联聚维酮、硬脂酸镁均过60目或以上筛；

[0054] 3)将聚乙烯醇、阿斯巴甜、丁基羟基茴香醚溶解于适量75％乙醇水中配制为10％的溶液；

[0055] 4)将盐酸美克洛嗪、D‑甘露糖醇、约2/3赤藓糖醇进行夹心式混合均匀；

[0056] 5)将步骤3)所得溶液加入步骤4)所得混合物中进行制粒；

[0057] 6)将步骤5)所得物料过20目筛网整粒，干燥，控制水分小于3％；

[0058] 7)将干燥后物料过30目筛进行整粒；

[0059] 8)将步骤7)所得物料、香草醛、薄荷醇、剩余量赤藓糖醇以夹心方式混合均匀，加入硬脂酸镁混合均匀；

[0060] 9)将步骤8)所得混合粉末进行压片；即得美克洛嗪口崩片。

[0061] 与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

[0062] 1)本发明的美克洛嗪口崩片克服了美克洛嗪味苦、不易制成口腔制剂，普通片剂患者服用顺应性不高等缺点。具有质量稳定、无需用水、入口即崩、口感极佳、崩解溶出快、吸收迅速、患者顺应性强等优点。

[0063] 2)本发明通过大量的实验筛选，发现了既能有效改善美克洛嗪口感，又适用于糖尿病人服用，同时适合于生产的配方。

[0064] 3)该口崩片应在30s内完全崩散无硬芯。

[0065] 4)口崩片成品口感良好，无苦涩麻感，最好口感接近于薄荷糖果或更优于薄荷糖，服用时令人有一种愉悦感。

[0066] 5)本发明的制备方法，具有工艺简单、成品性质稳定、适合大生产的特点；所需生产设备为常规设备，节约了成本，提高了生产的可能性。

附图说明

[0067] 图1是实施例所述的盐酸美克洛嗪口崩片的释放度(其中，自制品对应实施例制品)。

具体实施方式

[0068] 下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。

[0069] 实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。原研制剂为Casper Pharma Llc在FDA获批的Antivert规格为25mg片剂。

[0070] 实施例1

[0071] 盐酸美克洛嗪口崩片剂配方的筛选

[0072] 美克洛嗪用于晕动症的治疗，目前国外仅有片剂上市，1985年FDA批准咀嚼片上市，目前已退市，普通片剂对于吞咽困难的患者及儿童具有极大的不便，增加了患者的痛苦，且需水送服，对于外出的人服药带来不便。为了能改善患者服药的顺应性，开发出一种苦味低、口感佳、在口腔内崩解速度快、吸收快、无需水送服的美克洛嗪口崩片，本发明在前期研究中对相应的成分进行了大量的实验筛选，发现将盐酸美克洛嗪与特定比例的甘露醇赤藓糖醇、粘合剂、崩解剂、润滑剂和矫味剂进行配制时，可以实现上述多方面的要求，带来很好的效果。

[0073] 下面以填充剂的筛选过程为例，简要列举其与其他3种糖醇分别配制所得的美克洛嗪口崩片的效果(见表1)；以及各成分用量比的不同对盐酸美克洛嗪的效果影响(见表2)。其他配方筛选过程及效果检测不再在此一一列举。

[0074] 表1美克洛嗪口崩片剂的配方筛选及效果检测

[0075]

[0076]

[0077] 表2美克洛嗪口崩片剂的配方筛选及效果检测

[0078]

[0079]

[0080] 处方1‑4筛选了填充剂，评价指标为口感及溶出度，口感评价方式为参与者20人品尝后分别写出其体验，结果甘露醇、赤藓糖醇(3:2)组合物得到了更多人的认可。

[0081] 溶出度实验方法：结合美国药典，美国公布的溶出实验方法，使用已超声脱气的0.01NHCL溶液(pH2.0)为溶出介质，溶出介质体积为900mL，温度37±0.5℃。篮法，于100r/min的转速下，分别于5，10，15，20，30，45，60min取释放液5mL并补充同温等量的空白溶出介质，经微孔滤膜过滤后，取续滤液进行HPLC测定。

[0082] 色谱条件：色谱柱为C18柱GeminiC18(4.6mm×250mm，5μm)，流动相为甲醇‑磷酸盐缓冲溶液(0.01mol/L的磷酸氢二铵用磷酸调节pH至7.0)＝88:12，检测波长为230nm，柱温为30℃，进样量为20μl。

[0083] 样品含量测定：取盐酸美克洛嗪对照品(USP标准品)适量，精密称定，用流动相溶解并稀释制成每1mL含有1mg的溶液，作为对照品溶液；取盐酸美克洛嗪样品适量，精密称定，用流动相溶解并稀释制成每1mL中含有1mg的溶液，滤过，取续滤液，作为供试品溶液。精密量取对照品溶液与供试品溶液、溶出续滤液各20μl分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算含量。

[0084] 处方5‑8筛选了粘合剂的种类，发现当粘合剂为聚乙烯醇时口感最好，当聚乙烯醇的用量为5％时释放曲线与原研制剂最为一致，结果见图1。

[0085] 实施例2

[0086] 盐酸美克洛嗪口崩片剂原料药粒度的筛选

[0087] 处方组成与实施例1中处方4一致。

[0088] 表3

[0089]

[0090] 原料药的粒径过小会对口崩片的口感带来不利影响，粒径过大又会影响溶出度，经过大量的原料药粒径考察后，确定D90的最优范围为10～20μm。

[0091] 实施例3

[0092] 盐酸美克洛嗪口崩片处方范围筛选

[0093] 表4

[0094]

[0095]

[0096] 通过处方12‑14筛选原辅料各组分的范围，发现盐酸美克洛嗪5～25％，甘露醇、赤藓糖醇(3:2)组合物60～90％、聚乙烯醇2～5％、交联聚维酮1～5％、阿斯巴甜0.05～1％、香草醛0.1～0.6％、薄荷醇0.2～0.4％、硬脂酸镁0.5～2％，口感良好，且与原研制剂的相似因子f2均大于50％。