一种无金属参与制备N-（取代基）苯并噻嗪-4-酮的方法

摘要

本发明属于精细化工领域，涉及一种无金属参与制备N‑（取代基）苯并噻嗪‑4‑酮的方法。包括步骤如下：将N‑（取代基）‑2‑硫烷基苯甲酰胺、1‑氯甲基‑4‑氟‑1，4‑二氮杂双环[2.2.2]辛烷二（四氟硼酸)盐、碘化钠和氢碘酸依次加入含有反应溶剂乙腈的封管中，加热剧烈搅拌反应，获得N‑（取代基）苯并噻嗪‑4‑酮。本发明反应底物中硫烷基首先发生C‑S键断裂，其次添加剂中氯甲基转移到底物中并同时实现了C‑S和C‑N的构建，实现了苯并噻嗪‑4‑酮的构建。本发明方法具有绿色、高效的特点。

权利要求

1.一种无金属参与制备N‑（取代基）苯并噻嗪‑4‑酮的方法，其特征在于：包括步骤如下：将N‑（取代基）‑2‑硫烷基苯甲酰胺、1‑氯甲基‑4‑氟‑1，4‑二氮杂双环[2.2.2]辛烷二（四氟硼酸)盐、碘化钠和氢碘酸依次加入含有反应溶剂乙腈的封管中，加热剧烈搅拌反应，获得N‑（取代基）苯并噻嗪‑4‑酮；

N‑（取代基）苯并噻嗪‑4‑酮中的N取代基为正丁基、甲基、苄基、环己基中的任意一种;

N‑（取代）‑2‑硫烷基苯甲酰胺中的硫烷基的烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、苄基中的任意一种。

2.根据权利要求1所述的无金属参与制备N‑（取代基）苯并噻嗪‑4‑酮的方法，其特征在于：反应温度为120摄氏度，剧烈搅拌反应时间12‑36h。

3.根据权利要求1所述的无金属参与制备N‑（取代基）苯并噻嗪‑4‑酮的方法，其特征在于：反应结束后，还包括分离纯化步骤：依次进行反应液浓缩和柱层析分离，即可获得纯化后的N‑（取代基）苯并噻嗪‑4‑酮。

4.根据权利要求1所述的无金属参与制备N‑（取代基）苯并噻嗪‑4‑酮的方法，其特征在于：N‑（取代基）‑2‑硫烷基苯甲酰胺、碘化钠、氢碘酸和1‑氯甲基‑4‑氟‑1，4‑二氮杂双环[2.2.2]辛烷二（四氟硼酸)盐的摩尔比为1：3：1：1。

说明书

一种无金属参与制备N‑(取代基)苯并噻嗪‑4‑酮的方法

技术领域

[0001] 本发明属于精细化工领域，涉及一种无金属参与制备N‑(取代基)苯并噻嗪‑4‑酮的方法。

背景技术

[0002] N‑取代苯并噻嗪‑4‑酮衍生物具有抗肿瘤活性、抗疟疾活性以及具有保护心肌等药用活性。目前文献报道N‑取代苯并噻嗪‑4‑酮化合物的合成方法主要有以下三种：

[0003] 第一种方法，以N‑取代‑2‑甲亚磺基苯甲酰胺为原料，在叔丁基二甲基(1‑甲氧基乙烯氧基)硅烷和碘化锌的作用下得到目标产物N‑取代苯并噻嗪‑4‑酮，该方法不足之处:首先使用价格昂贵且有毒的硅试剂叔丁基二甲基(1‑甲氧基乙烯氧基)硅烷，其次反应的原料需要通过相应的硫醚制备得到，步骤繁琐且效率不高。

[0004] 第二种方法，以邻羧基苯硫酚、甲醛和相应的胺为原料，在甲苯中回流即可得到目标产物N‑取代苯并噻嗪‑4‑酮，该方法不足之处在于得到目标产物收率较低(40 50％)，同时使用邻羧基苯硫酚和甲醛作为反应原料，具有刺激性气味，对身体危害较大。

[0005] 第三种方法，以N‑取代‑2‑甲硫基苯甲酰胺为原料，氧化银和1‑氯甲基‑4‑氟‑1，4‑二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐为添加剂，在1,2‑二氯乙烷中140摄氏度反应12小时，即可得到N‑取代苯并噻嗪‑4‑酮。该方法不足之处在于需要用到金属试剂氧化银，同时原料中必须含有甲硫基，底物适应性较差。

[0006] 因此，探索开发新颖简洁、操作简便以及适用性强的N‑(取代基)苯并噻嗪‑4‑酮化合物的合成路线是有必要的。

发明内容

[0007] 本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种高效、绿色的无金属参与制备N‑(取代基)苯并噻嗪‑4‑酮的方法。反应底物中硫烷基首先发生C‑S键断裂，其次添加剂中氯甲基转移到底物中并同时实现了C‑S和C‑N的构建，实现了苯并噻嗪‑4‑酮的构建。该反应中添加剂1‑氯甲基‑4‑氟‑1，4‑二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐为产物中亚甲基的来源。

[0008] 本发明所涉及合成N‑(取代基)苯并噻嗪‑4‑酮步骤如下：将N‑(取代)‑2‑硫烷基苯甲酰胺、1‑氯甲基‑4‑氟‑1，4‑二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐、碘化钠和氢碘酸依次加入含有反应溶剂乙腈的封管中(碘化钠和氢碘酸组合不可代替)，加热搅拌反应(反应温度优选120摄氏度，剧烈搅拌反应时间12‑36h，更优选24小时)，获得N‑(取代基)苯并噻嗪‑4‑酮。

[0009] 进一步的，反应结束后，还包括分离纯化步骤：依次进行反应液浓缩和柱层析分离，即可获得纯化后的N‑(取代基)苯并噻嗪‑4‑酮。

[0010] 进一步的，发明中N‑(取代基)‑2‑硫烷基苯甲酰胺、碘化钠、氢碘酸和1‑氯甲基‑4‑氟‑1，4‑二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐的摩尔比为1：3：1：1。

[0011] 进一步的，N‑(取代基)苯并噻嗪‑4‑酮中的N取代基可以是：正丁基、甲基、苄基和环己基。

[0012] 进一步的，N‑(取代基)‑2‑硫烷基苯甲酰胺中的硫烷基的烷基可以为甲基、乙基、丙基、丁基或苄基中的任意一种。

[0013] 与现有技术相比，本发明取得了如下技术优势：本发明反应底物中硫烷基首先发生C‑S键断裂，其次添加剂中氯甲基转移到底物中并同时实现了C‑S和C‑N的构建，实现了苯并噻嗪‑4‑酮的构建。本发明方法具有绿色、高效的特点。

具体实施方式

[0014] 本发明不局限于下列具体实施方式，本领域一般技术人员根据本发明公开的内容，可以采用其他多种具体实施方式实施本发明的，或者凡是采用本发明的设计结构和思路，做简单变化或更改的，都落入本发明的保护范围。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

[0015] 以下实施例中反应底料N‑(取代基)‑2‑硫烷基苯甲酰胺为自己制备，合成方法已报道：Eur.J.Org.Chem.,2018,5520‑5523。

[0016] 实施例1：合成方法：在50mL的封管中依次加入乙腈(10mL)、N‑(正丁基)‑2‑硫乙基苯甲酰胺(1mmol,0.237g)、1‑氯甲基‑4‑氟‑1，4‑二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(1mmol,0.35g)、碘化钠(3mmol,0.450g)和氢碘酸(1mmol,0.065ml)，反温度控制在120摄氏度，并且剧烈搅拌反应24小时。反应结束后依次进行反应液浓缩和柱层析分离，即可获得N‑(正丁基)苯并噻嗪‑4‑酮(0.176g,80％)。

[0017] 反应涉及的方程式如下：

[0018]

[0019] 目标产物N‑(正丁基)苯并噻嗪‑4‑酮1的核磁数据、质谱数据如下：

[0020] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.05–8.02(m,1H),7.30–7.25(m,1H),7.21–7.16(m,2H),4.49(s,2H),3.56(t,J＝7.2Hz,2H),1.63–1.53(m,2H),1.40–1.30(m,2H),0.89(t,J＝
7.3Hz,3H).

[0021] 13C NMR(75MHz,CDCl3)δ163.70,137.02,131.45,130.69,129.64,127.08,126.11,48.58,48.13,30.19,20.19,13.86.

[0022] LCMS(ESI,m/z):222.0[M+H]+.

[0023] 实施例2：按照具体实施例1的方法，进行了N取代基底物扩展，其中N取代基可以是：甲基、苄基和环己基，具体数据如下：

[0024]

[0025] (1)N‑(甲基)苯并噻嗪‑4‑酮2：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.06–8.03(m,1H),7.32–13
7.26(m,1H),7.22–7.17(m,2H),4.51(s,2H),3.17(s,3H). CNMR(75MHz,CDCl3)δ163.14,+
135.81,130.54,129.58,128.23,126.07,125.14,49.07,34.71.MS(ESI,m/z):180.0[M+H] .[0026] (2)N‑(苄基)苯并噻嗪‑4‑酮2：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.14–8.10(m,1H),7.33–
13
7.18(m,8H),4.80(s,2H),4.43(s,2H). C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.05,137.08,136.36,
131.74,130.95,129.28,128.84,128.08,127.83,127.19,126.19,51.08,47.76.MS(ESI,m/+
z):256.1[M+H] .

[0027] (3)N‑(环己基)苯并噻嗪‑4‑酮3：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.06–8.03(m,1H),7.30–7.24(m,1H),7.21–7.16(m,2H),4.62–4.51(m,1H),4.44(s,2H),1.80–1.75(m,4H),1.66–
1.61(m,1H),1.42–1.31(m,4H),1.12–

[0028] 1.00(m,1H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ163.39,137.20,131.34,130.94,130.02,127.03,126.02,53.40,43.53,30.56,25.63,25.51.MS(ESI,m/z):

[0029] 248.1[M+H]+.

[0030] 实施例3：按照具体实施例1的方法，进行了S取代基(R)底物扩展，其中S取代基(R)可以为甲基、丙基、丁基、以及苄基，具体数据如下：

[0031]

[0032] 对比实施例：按照实施例1的方法进行，同时控制其中一个变量，其它条件不变，其结果如下：

[0033] (a)不加1‑氯甲基‑4‑氟‑1，4‑二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐，无法得到目标产物1；(b)不加碘化钠，目标产物1的收率为30％；(c)不加碘化氢，目标产物1的收率为55％。

[0034] 以上描述了本发明的可选实施方案,以教导本领域技术人员如何实施和再现本发明。为了教导本发明方案，已经对一些常规技术方面进行了简化和省去。本领域技术人员应该理解源自这方面的变型，均在本发明的保护范围之内。