一种注射用头孢呋辛钠及其制备方法

摘要

本发明公开了一种注射用头孢呋辛钠及其制备方法，属于药物制剂技术领域。本发明的注射用头孢呋辛钠按照重量份，由90‑110份头孢呋辛钠和2‑20份山梨醇组成。注射用头孢呋辛钠中加入山梨醇可替代制剂生产过程中的顶空充氮工艺，解决生产线充氮水平差异而导致充氮不稳定问题，并能有效改善产品颜色与澄清度，降低有关物质和头孢呋辛钠聚合物杂质，增加制剂稳定性，提升产品质量。

权利要求

1.一种注射用头孢呋辛钠，其特征在于，按照重量份，由90‑110份头孢呋辛钠和2‑20份山梨醇组成；

其按照以下方法制备：

将配方用量的头孢呋辛钠和山梨醇粉碎、混合，得所述注射用头孢呋辛钠，其中，所述头孢呋辛钠和山梨醇在15‑30℃和湿度小于60%RH的条件下进行称取，所述粉碎为粉碎至粒径小于200μm。

2.根据权利要求1所述的注射用头孢呋辛钠，其特征在于，按照重量份，由95‑110份头孢呋辛钠和5‑10份山梨醇组成。

3.根据权利要求2所述的注射用头孢呋辛钠，其特征在于，按照重量份，由98‑105份头孢呋辛钠和6‑9份山梨醇组成。

4.根据权利要求3所述的注射用头孢呋辛钠，其特征在于，按照重量份，由100份头孢呋辛钠和8份山梨醇组成。

5.权利要求1‑4任一项所述注射用头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将配方用量的头孢呋辛钠和山梨醇粉碎、混合，得所述注射用头孢呋辛钠。

6.根据权利要求5所述注射用头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于，所述头孢呋辛钠和山梨醇在15‑30℃和湿度小于60%RH的条件下进行称取。

7.根据权利要求6所述注射用头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于，所述湿度为30‑60%RH。

8.根据权利要求5所述注射用头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于，所述粉碎为粉碎至粒径小于200μm。

9.根据权利要求8所述注射用头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于，所述粉碎为粉碎至粒径小于100μm。

10.根据权利要求5所述注射用头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于，所述混合为在双螺旋锥形混合机中混合10‑60min，使之混合均匀。

11.根据权利要求5‑10任一项所述注射用头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于，所得注射用头孢呋辛钠还经过灌装、加塞、轧盖、包装的步骤。

12.根据权利要求11所述的注射用头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于，所述灌装的步骤为：将所得注射用头孢呋辛钠加入螺杆分装机中，调节分装速度为60‑500瓶/min的分装速度，灌装至西林瓶中。

说明书

一种注射用头孢呋辛钠及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种注射用头孢呋辛钠及其制备方法。

背景技术

[0002] 头孢呋辛钠，为白色至浅黄色的固体或结晶性粉末，易溶于水，是第二代头孢菌素，具有广谱抗菌活性。对葡萄球菌和革兰阴性杆菌产生的β‑内酰胺酶相当稳定。1‑2mg/L就可以抑制对青霉素敏感和耐药的全部金黄色葡萄球菌。此外，对流感嗜血杆菌具有较强的抗菌活性，奇异变形杆菌和大肠埃希菌等对本品敏感。头孢呋辛钠在各种体液和组织液中分布较为良好，能进入炎性脑脊液。

[0003] 头孢呋辛钠原料容易受环境因素影响，如：pH值、温度和光照等，长时间贮存或放置后容易发生降解和聚合反应，导致色泽发生变化，同时产生有关物质和头孢呋辛聚合物等杂质。目前主流观点认为，这些杂质是导致头孢呋辛钠药物产生过敏反应的过敏原。因此，人们采用多种手段以提高注射用头孢呋辛钠的稳定性。在内包材中充氮保存用以提高稳定性是常用手段之一，但无菌分装工艺的充氮水平无法精准控制，这对于制剂稳定性的风险较大。

[0004] 中国专利申请CN201280007724.8公开了一种头孢呋辛钠新晶型化合物及其组合物粉针，涉及药品及药品的制备方法技术领域，该头孢呋辛钠新晶型化合物属于一种新晶型：无定形。它的无菌粉末是由头孢呋辛酸和碳酸氢钠反应，反应生成溶液加活性炭脱色，再经0.45微米和0.22微米滤膜过滤除菌后在‑40℃～‑50℃温度下经2小时速冻后真空干燥(干燥温度15℃以下，真空度10‑20帕，时间30‑35小时)而得。所述头孢呋辛钠组合物粉针组分为：所述头孢呋辛钠新晶型化合物95‑100份，甘露醇5‑10份。所述组合物被分装成每瓶含0.25克、0.75克、1.5克、2.25克或2.5克的注射用粉针制剂供临床应用。

[0005] 中国专利申请CN200910230402.X公开了一种头孢呋辛钠混悬粉针剂，由以下重量份的组分制成：头孢呋辛钠1份，表面活性剂2‑10份，冻干支持剂3‑18份，所述的表面活性剂为胆固醇和吐温‑80重量比为6∶1～4∶1的组合。该发明通过用特定的表面活性剂，应用乳化混悬技术通过冷冻干燥制成粉针剂，以解决头孢呋辛钠稳定性差的问题。

[0006] 山梨醇即D‑山梨醇，全名山梨糖醇，又名葡萄糖醇、蔷薇醇、清凉茶醇、六羟基醇等，山梨醇属于糖醇中的一种。糖醇是无色结晶固体，一般具有甜味，常见的糖醇有：木糖醇、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、乳糖醇等。糖醇水溶液有络合作用，能鳌合各种金属离子。与现有技术相比，本申请提供一种新的稳定性更好的注射用头孢呋辛钠，仅仅使用山梨醇和头孢呋辛钠进行复配，组成更简单、成分更安全。

发明内容

[0007] 本发明的目的是提供一种注射用头孢呋辛钠及其制备方法，注射用头孢呋辛钠中加入山梨醇可替代制剂生产过程中的顶空充氮工艺，不仅可以解决生产充氮不充分问题，而且还可以改善产品颜色与澄清度问题，降低有关物质和头孢呋辛钠聚合物杂质，增加制剂稳定性，提升产品质量。

[0008] 为实现上述发明目的，本发明技术方案如下：

[0009] 一方面，本发明提供一种注射用头孢呋辛钠，由头孢呋辛钠和山梨醇组成。

[0010] 优选地，按照重量份，由90‑110份头孢呋辛钠和2‑20份山梨醇组成。

[0011] 进一步优选地，按照重量份，由95‑110份头孢呋辛钠和5‑10份山梨醇组成。

[0012] 再进一步优选地，按照重量份，由98‑105份头孢呋辛钠和6‑9份山梨醇组成。

[0013] 最优选地，按照重量份，由100份头孢呋辛钠和8份山梨醇组成。

[0014] 另一方面，本发明提供包含上述制剂的制备方法，包括以下步骤：

[0015] 将配方用量的头孢呋辛钠和山梨醇粉碎、混合，得所述注射用头孢呋辛钠。

[0016] 优选地，所述头孢呋辛钠和山梨醇在15‑30℃和湿度小于60％RH的条件下进行称取，进一步优选地湿度为30‑60％RH。

[0017] 优选地，所述粉碎为粉碎至粒径小于200μm，进一步优选为粒径小于100μm。

[0018] 优选地，所述粉碎的方式包括但不限于气流粉碎、超微粉碎、研磨粉碎、蒸汽动能磨粉碎、碾碎等方式。在本发明的一个具体实施例中，选用气流粉碎机粉碎5‑15min。

[0019] 优选地，所述混合为在双螺旋锥形混合机中混合10‑60min，使之混合均匀。

[0020] 优选地，所得制剂还经过灌装、加塞、轧盖、包装的步骤。

[0021] 进一步优选地，所述灌装的步骤为：将所得制剂加入螺杆分装机中，调节分装速度为60‑500瓶/min，灌装至西林瓶中。

[0022] 本发明的有益效果为：

[0023] (1)在注射用头孢呋辛钠中加入山梨醇可以代替顶空充氮工艺，解决生产充氮不充分问题。

[0024] (2)改善产品颜色与澄清度，降低有关物质和头孢呋辛钠聚合物杂质，增加制剂稳定性，提升产品质量。

附图说明

[0025] 图1实施例1有关物质图谱。

[0026] 图2原研制剂有关物质图谱。

具体实施方式

[0027] 以下非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。下述内容仅仅是对本申请要求保护的范围的示例性说明，本领域技术人员可以根据所公开的内容对本申请的发明作出多种改变和修饰，而其也应当属于本申请要求保护的范围之中。

[0028] 下面以具体实施例的方式对本发明作进一步的说明。本发明实施例中所使用的各种化学试剂如无特殊说明均通过常规商业途径获得。

[0029] 下述实施例中，有关物质均采用以下方法进行检测：

[0030] 供试品溶液：取本品内容物适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中含0.5mg的溶液。

[0031] 稀释剂：水。

[0032] 色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters XTerraRPCl8柱，4.6mm×250mm，3.5μm或效能相当的色谱柱)；流动相A：pH3.4醋酸盐缓冲液；流动相B：乙腈；按下表进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml，柱温为65℃；检测波长273nm；进样体积100μl。

[0033] 表1.流动相梯度

[0034]

[0035] 测定法：精密量取供试品溶液、对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

[0036] 系统适用性要求：头孢呋辛与去氨甲酰头孢呋辛峰间的分离度应不小于3.0。头孢呋辛峰与后相邻杂质间的分离度应符合要求。

[0037] 限度：供试品溶液中如有杂质峰，按加校正因子外标法以头孢呋辛峰面积计算，各杂质限度见下表。报告限0.05％。

[0038] 表2.注射用头孢呋辛钠杂质限度

[0039] 杂质名称 RRT 限度杂质A 0.85 1.0％
杂质E 1.73 1.0％
杂质H 1.94 1.0％
其他单个杂质 / 0.2％
总杂 / 3.0％

[0040] 实施例1

[0041] 成分：头孢呋辛钠100份、山梨醇8份。

[0042] 制备方法：

[0043] (1)称量：在温度26℃和湿度42％RH的条件下，按上述配方比例准确称量头孢呋辛钠和山梨醇；

[0044] (2)粉碎：将上述原辅料分别经气流粉碎机粉碎15min至粒径范围100um内；

[0045] (3)混合：将上述粉碎后的头孢呋辛钠和山梨醇分别加入双螺旋锥形混合机混合30min后使之混合均匀；

[0046] (4)灌装：将上述混合均匀后的头孢呋辛钠和山梨醇加入螺杆分装机中，调节至相应的分装速度为120瓶/min，灌装至西林瓶中；

[0047] (5)加塞：将分装至西林瓶中的组合物进行加塞；

[0048] (6)轧盖：将加塞后的西林瓶中的组合物进行轧盖；

[0049] (7)包装：将轧盖后的西林瓶中的组合物进行包装。

[0050] 实施例2

[0051] 成分：头孢呋辛钠100份、山梨醇2份。

[0052] 制备方法：同实施例1。

[0053] 实施例3

[0054] 成分：头孢呋辛钠100份、山梨醇20份。

[0055] 制备方法：同实施例1。

[0056] 实施例4

[0057] 成分：头孢呋辛钠95份、山梨醇10份。

[0058] 制备方法：同实施例1。

[0059] 实施例5

[0060] 成分：头孢呋辛钠110份、山梨醇5份。

[0061] 制备方法：同实施例1。

[0062] 结果检测：将实施例制备的产品与原研制剂 进行质量对比，结果详见下表。

[0063] 表3.实施例与原研产品质量对比

[0064]

[0065]

[0066] 表4.实施例与原研产品质量对比

[0067]

[0068] 结果表明，实施例所制备的产品与原研制剂对比，有关物质、性状、酸度、颜色、含量有关物质均等于或优于原研制剂。其中，实施例1的效果最佳。实施例1的有关物质图谱详见图1、原研制剂图谱详见图2。

[0069] 对比例1

[0070] 同实施例1的制备方法，不同之处在于本品只含头孢呋辛钠。

[0071] 对比例2

[0072] 同实施例1的制备方法，不同之处在于本品只含有头孢呋辛钠，制备过程中充氮。

[0073] 对比例3

[0074] 同实施例1的制备方法，不同之处在于本品用甘露醇代替山梨醇。

[0075] 对实施例1和对比例1‑3制备的样品和原研制剂进行稳定性留样，结果如下表所示。

[0076] 表5.实施例、对比例和原研产品影响因素质量对比

[0077]

[0078]

[0079] 结果表明，实施例1的有关物质、性状、酸度、颜色、含量和有关物质均等于或优于对比例1、对比例2及对比例3。

[0080] 对以上情况进行分析，对比例1，对比例2的杂质E、未知单杂和总杂均已超过限度，实施例1与对比例3的杂质E、未知单杂和总杂均未超过限度值，但对比例3比实施例1增加较为明显。实施例1和对比例1的区别仅在于实施例1加入山梨醇，实施例1不仅有关杂质显著优于对比例1，而且头孢呋辛聚合物的增长趋势也明显的平缓。对比例2、3与实施例1的区别在于分别用充氮、添加甘露醇来替代山梨醇添加过程，以此来增加产品稳定性。从稳定性数据可以看出：对比例2、3的稳定性结果均比实施例1差。以上证明加入山梨醇不仅可以抑制有效成分的的氧化反应，进而有效的控制有关物质增长，还可以有效防止原料药的聚合反应，故推断加入山梨醇可以提高制剂的稳定性，提升产品质量。

[0081] 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。