一种适用于工业化的盐酸溴己新的合成方法

摘要

本发明属于工业化生产领域，具体的说是一种适用于工业化的盐酸溴己新的合成方法，所述反应筒的顶部设置有导管，且反应筒的顶部与导管的底部固定连接，所述导管的两端对称设置有传输管，所述传输管的底部与反应筒的顶部固定连接，所述反应筒的外表面设置有保温筒，且反应筒的外表面与保温筒的两端固定连接，所述保温筒的内部设置有低温机构，且保温筒的内壁与低温机构的两端固定连接，所述反应筒的底部设置有支撑机构，且反应筒的底部与支撑机构的顶部固定连接，所述支撑机构的内部设置有导流机构，且支撑机构的内壁与导流机构的底部相接触，所述导流机构的底部均匀设置有支撑板，且导流机构的底部与支撑板的顶部相接触。

权利要求

1.一种适用于工业化的盐酸溴己新的合成方法，其特征在于，包括如下步骤；

S1：以3,5‑二溴‑2‑氨基苯甲醛为原料，以氢化二异丁基铝、氢化铝、氰基硼氢化钠或9‑BNN为还原剂，溶剂为甲醇；将3,5‑二溴‑2‑氨基苯甲醛还原为3,5‑二溴‑2‑氨基苄基醇；

S2：3,5‑二溴‑2‑氨基苯醇经浓盐酸、氯化锌体系，加入0.01‑0.02eq的三氯化磷于5‑10度低温反应，得2，4‑二溴‑6‑（氯甲基）‑苯胺盐酸盐；

S3：2，4‑二溴‑6‑（氯甲基）‑苯胺盐酸盐与N‑甲基环己胺，在二氯甲烷/DMF混合体系下，以碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂为缚酸剂进行取代反应，最后以盐酸酸化得盐酸溴己新；

其中，步骤S2中需要使用到反应筒（1）对3,5‑二溴‑2‑氨基苯醇进行低温反应；

所述反应筒（1）的顶部设置有导管（2），且反应筒（1）的顶部与导管（2）的底部固定连接，所述导管（2）的两端对称设置有传输管（3），所述传输管（3）的底部与反应筒（1）的顶部固定连接，所述反应筒（1）的外表面设置有保温筒（4），且反应筒（1）的外表面与保温筒（4）的两端固定连接，所述保温筒（4）的内部设置有低温机构（7），且保温筒（4）的内壁与低温机构（7）的两端固定连接，所述反应筒（1）的底部设置有支撑机构（6），且反应筒（1）的底部与支撑机构（6）的顶部固定连接，所述支撑机构（6）的内部设置有导流机构（5），且支撑机构（6）的内壁与导流机构（5）的底部相接触；

所述低温机构（7）包括通气管（74），所述通气管（74）的右端设置有分流筒（73），且通气管（74）的右端与分流筒（73）的左端固定连接，所述分流筒（73）的右端对称设置有分流管（71），且分流筒（73）的右端与分流管（71）的左端固定连接，所述分流管（71）的右端设置有导温环（72），且分流管（71）的右端与导温环（72）的外表面固定连接；

所述导流机构（5）的底部均匀设置有支撑板（9），且导流机构（5）的底部与支撑板（9）的顶部相接触，所述支撑板（9）的底部设置有支撑杆（10），且支撑板（9）的底部与支撑杆（10）的右端固定连接，所述导流机构（5）的内部设置有阻塞机构（8），且反应筒（1）的内壁与阻塞机构（8）的外表面相接触；

所述导流机构（5）包括导流板（51），所述导流板（51）的底部均匀设置有导流管（52），且导流板（51）的底部与导流管（52）的右端固定连接，所述导流管（52）的左端设置有连接头（53），且导流管（52）的左端与连接头（53）的内壁固定连接；

所述支撑机构（6）包括固定环（63），所述固定环（63）的底部均匀设置有支撑板（61），且固定环（63）的底部与支撑板（61）的顶部固定连接，所述支撑板（61）的底部设置有稳固板（62），且支撑板（61）的底部与稳固板（62）的内壁固定连接。

2.根据权利要求1所述的一种适用于工业化的盐酸溴己新的合成方法，其特征在于：所述阻塞机构（8）包括拉环（81），所述拉环（81）的顶部设置有受力杆（82），且拉环（81）的顶部与受力杆（82）的底部固定连接，所述受力杆（82）的顶部设置有阻塞板（85），且受力杆（82）的顶部与阻塞板（85）的底部固定连接。

3.根据权利要求2所述的一种适用于工业化的盐酸溴己新的合成方法，其特征在于：所述阻塞板（85）的内部设置有橡胶环（84），且阻塞板（85）的内壁与橡胶环（84）的外表面固定连接，阻塞板（85）的底部设置有橡胶板（83），所述橡胶板（83）的顶部与阻塞板（85）的底部固定连接。

说明书

一种适用于工业化的盐酸溴己新的合成方法

技术领域

[0001] 本发明属于工业化生产领域，具体的说是一种适用于工业化的盐酸溴己新的合成方法。

背景技术

[0002] 盐酸溴己新，别名盐酸溴己胺、必嗽平、必消痰、溴苄环己胺，化学名称为N‑甲基‑N‑环己基‑2‑氨基‑3，5‑二溴苯甲胺盐酸盐，分子式：C14H20Br2N2·HCL，分子量：412.60，盐
酸溴己新为国内外常用祛痰药，有较强的黏痰溶解作用，能使痰中多糖纤维素分解断裂，抑
制酸性粘多糖蛋白的合成，降低痰粘度，利于咳出。临床适用于慢性支气管炎、哮喘、支气管
扩张、矽肺等有粘痰不易咳出的病患者。盐酸溴己新临床应用安全性好，疗效确切，被收录
于《中国药典》、《国家基本药物目录》与《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目
录》。现有多种盐酸溴己新合成工艺技术路线，但存在产品质量差与环境污染等问题，还存
在质量稳定性差的问题，在制剂制备工艺过程及长期储存过程中，其有效成分含量降低较
快，不利于保证药品质量与用药的安全性、有效性。2010年版《中国药典》提高了盐酸溴己新
有关物质标准，规定单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积（0.2%），各杂质峰面积
的和不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍(0.3%)。而原有合成技术与精制方法所得盐酸溴
己新往往需经过多次精制结晶，才能达到药典标准要求，造成人工、能源与原辅材料等资源
的浪费，既提高了产品成本，又不适应工业化连续生产要求。因此，改进盐酸溴己新合成工
艺技术，提高产品质量及质量稳定性是研究部门与生产企业的一项迫切任务。近年来，许多
研究工作为提高盐酸溴己新合成工艺技术与产品质量及产品质量稳定性作出了不懈的努
力，现提出一种适用于工业化的盐酸溴己新的合成方法用以解决上述所提出问题。

发明内容

[0003] （一）解决的技术问题

[0004] 针对现有技术的不足，本发明提供了一种适用于工业化的盐酸溴己新的合成方法，解决了原辅材料的浪费等问题。

[0005] （二）技术方案

[0006] 本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：本发明所述的一种适用于工业化的盐酸溴己新的合成方法，包括如下步骤；

[0007] S1：以3,5‑二溴‑2‑氨基苯甲醛为原料，以氢化二异丁基铝、氢化铝、氰基硼氢化钠或9‑BNN为还原剂，溶剂可选甲醇、乙醇等低级脂肪醇，优选甲醇；将3,5‑二溴‑2‑氨基苯甲
醛还原为3,5‑二溴‑2‑氨基苯醇；

[0008] S2：3,5‑二溴‑2‑氨基苯醇经浓盐酸、氯化锌体系，加入少量三氯化磷（0.01‑0.02eq）于5‑10度低温反应，得2，4‑二溴‑6‑（氯甲基）‑苯胺盐酸盐；

[0009] S3：2，4‑二溴‑6‑（氯甲基）‑苯胺盐酸盐与N‑甲基环己胺，在二氯甲烷/DMF混合体系下，以碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂为缚酸剂（优选碳酸钠）进行取代反应，最后以盐酸酸化得
盐酸溴己新；

[0010] 其中，步骤S2中需要使用到反应筒对3,5‑二溴‑2‑氨基苯醇进行低温反应。

[0011] 优选地，所述反应筒的顶部设置有导管，且反应筒的顶部与导管的底部固定连接，所述导管的两端对称设置有传输管，所述传输管的底部与反应筒的顶部固定连接，所述反
应筒的外表面设置有保温筒，且反应筒的外表面与保温筒的两端固定连接，所述保温筒的
内部设置有低温机构，且保温筒的内壁与低温机构的两端固定连接，所述反应筒的底部设
置有支撑机构，且反应筒的底部与支撑机构的顶部固定连接，所述支撑机构的内部设置有
导流机构，且支撑机构的内壁与导流机构的底部相接触。

[0012] 优选地，所述导流机构的底部均匀设置有支撑板，且导流机构的底部与支撑板的顶部相接触，所述支撑板的底部设置有支撑杆，且支撑板的底部与支撑杆的右端固定连接，
所述导流机构的内部设置有阻塞机构，且反应筒的内壁与阻塞机构的外表面相接触。

[0013] 优选地，所述导流机构包括导流板，所述导流板的底部均匀设置有导流管，且导流板的底部与导流管的右端固定连接，所述导流管的左端设置有连接头，且导流管的左端与
连接头的内壁固定连接。

[0014] 优选地，所述支撑机构包括固定环，所述固定环的底部均匀设置有支撑板，且固定环的底部与支撑板的顶部固定连接，所述支撑板的底部设置有稳固板，且支撑板的底部与
稳固板的内壁固定连接。

[0015] 优选地，所述低温机构包括通气管，所述通气管的右端设置有分流筒，且通气管的右端与分流筒的左端固定连接，所述分流筒的右端对称设置有分流管，且分流筒的右端与
分流管的左端固定连接，所述分流管的右端设置有导温环，且分流管的右端与导温环的外
表面固定连接。

[0016] 优选地，所述阻塞机构包括拉环，所述拉环的顶部设置有受力杆，且拉环的顶部与受力杆的底部固定连接，所述受力杆的顶部设置有阻塞板，且受力杆的顶部与阻塞板的底
部固定连接。

[0017] 优选地，所述阻塞板的内部设置有橡胶环，且阻塞板的内壁与橡胶环的外表面固定连接，阻塞板的底部设置有橡胶板，所述橡胶板的顶部与阻塞板的底部固定连接。

[0018] 本发明的有益效果如下：

[0019] 1.本发明通过设置导流机构，可以使得该种装置在进行制作盐酸溴己新时可以大大提高生产效率，且通过导流机构可以大大节省该种装置在制作完成后的收集工作时间，
进而使得该种装置在进行收集可以通过导流机构内部设置的导流板将其分散收集，进而提
高该种装置的收集效果，且通过导流机构外部均匀设置的连接头可以使得收集时不会出现
泄露的情况，进而大大提高了盐酸溴己新的生产效率。

[0020] 2.本发明通过设置支撑机构，可以大大提高该种装置的稳定性，通过支撑机构内部设置的固定环将反应筒与支撑机构固定，且通过固定环底部均匀设置的支撑板将反应筒
支撑，进而使得反应筒底部设置的阻塞机构与导流机构与地面不直接接触，进而保证了收
集时可以利用液体自身重力进行回收，不需要借助外力，且通过支撑机构底部设置的稳固
板可以大大提高支撑机构的使用稳定性。

[0021] 3.本发明通过设置低温机构，可以大大提高该种装置的稳定性，通过设置低温机构可以使得在进行2，4‑二溴‑6‑（氯甲基）‑苯胺盐酸盐的制作时可以保证该种装置内部的
反应筒内部温度始终保持在低温，进而使得反应效果良好，且大大缩减了反应时间，且通过
低温机构内部设置的分流管可以使得低温空气均匀分布在导温环内部，进而使得反应筒内
部温度始终处于较低水平，且通过通气管可以将冷气均匀分布在导温环内部，进而提高该
种装置的工作效率。

[0022] 4.本发明通过设置阻塞机构，可以大大提高该种装置的使用效果，通过设置阻塞机构可以使得该种装置在进行化学反应时可以保证反应筒形成密闭空间，且通过阻塞机构
底部设置的橡胶板可以使得阻塞机构与反应筒内壁紧密接触，进而保证反应筒在进行工作
时不会出现泄露的情况，且通过顶部设置的橡胶环使得阻塞机构顶部设置的阻塞板可以进
行收缩。

[0023] 5.本发明通过设置导流板，可以大大提高导流机构的使用效果，通过设置导流板可以使得反应筒内部的液体可以通过导流板均匀流到导流管中进行回收，且通过导流板可
以使得液体在进行回收时可以保证其不会出现飞溅，进而使得回收效率高，且通过导流板
与导流管配合使用可以保证了该种装置的回收效果。

[0024] 6.本发明通过设置分流管，可以大大提高该种低温机构的使用效果，通过设置分流管可以将低温机构传输的冷气的均匀分布到导温环内部，进而使得导温环内部的温度可
以快速降低且维持在反应所需的范围内，且通过分流管与分流筒配合使用可以使得导温环
内部温度迅速降低，且通过导温环可以使得反应筒内部温度降低，进而使得反应筒内部温
度符合反应需求。

附图说明

[0025] 图1是本发明的主视图；

[0026] 图2是本发明图内部的结构示意图；

[0027] 图3是本发明图导流机构的结构示意图；

[0028] 图4是本发明图支撑机构的结构示意图；

[0029] 图5是本发明图低温机构的结构示意图；

[0030] 图6是本发明图阻塞机构的结构示意图；

[0031] 图中：反应筒1、导管2、传输管3、保温筒4、导流机构5、支撑机构6、低温机构7、阻塞机构8、支撑板9、支撑杆10、导流板51、导流管52、连接头53、支撑板61、稳固板62、固定环63、
分流管71、导温环72、分流筒73、通气管74、拉环81、受力杆82、橡胶板83、橡胶环84、阻塞板
85。

具体实施方式

[0032] 使用图1‑图6对本发明一实施方式的一种适用于工业化的盐酸溴己新的合成方法进行如下说明。

[0033] 如图1‑图6所示，本发明所述的一种适用于工业化的盐酸溴己新的合成方法，包括如下步骤；

[0034] S1：以3,5‑二溴‑2‑氨基苯甲醛为原料，以氢化二异丁基铝、氢化铝、氰基硼氢化钠或9‑BNN为还原剂，溶剂可选甲醇、乙醇等低级脂肪醇，优选甲醇；将3,5‑二溴‑2‑氨基苯甲
醛还原为3,5‑二溴‑2‑氨基苯醇；

[0035] S2：3,5‑二溴‑2‑氨基苯醇经浓盐酸、氯化锌体系，加入少量三氯化磷（0.02eq）于7度低温反应，得2，4‑二溴‑6‑（氯甲基）‑苯胺盐酸盐；

[0036] S3：2，4‑二溴‑6‑（氯甲基）‑苯胺盐酸盐与N‑甲基环己胺，在二氯甲烷/DMF混合体系下，以碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂为缚酸剂（优选碳酸钠）进行取代反应，最后以盐酸酸化得
盐酸溴己新；

[0037] 其中，步骤S2中需要使用到反应筒1对3,5‑二溴‑2‑氨基苯醇进行低温反应。

[0038] 反应筒1的顶部设置有导管2，且反应筒1的顶部与导管2的底部固定连接，导管2的两端对称设置有传输管3，传输管3的底部与反应筒1的顶部固定连接，反应筒1的外表面设
置有保温筒4，且反应筒1的外表面与保温筒4的两端固定连接，保温筒4的内部设置有低温
机构7，且保温筒4的内壁与低温机构7的两端固定连接，反应筒1的底部设置有支撑机构6，
且反应筒1的底部与支撑机构6的顶部固定连接，支撑机构6的内部设置有导流机构5，且支
撑机构6的内壁与导流机构5的底部相接触，通过设置分流管71，可以大大提高该种低温机
构7的使用效果，通过设置分流管71可以将低温机构7传输的冷气的均匀分布到导温环72内
部，进而使得导温环72内部的温度可以快速降低且维持在反应所需的范围内，且通过分流
管71与分流筒73配合使用可以使得导温环72内部温度迅速降低，且通过导温环72可以使得
反应筒1内部温度降低，进而使得反应筒1内部温度符合反应需求。

[0039] 导流机构5的底部均匀设置有支撑板9，且导流机构5的底部与支撑板9的顶部相接触，支撑板9的底部设置有支撑杆10，且支撑板9的底部与支撑杆10的右端固定连接，导流机
构5的内部设置有阻塞机构8，且反应筒1的内壁与阻塞机构8的外表面相接触，通过设置导
流机构5，可以使得该种装置在进行制作盐酸溴己新时可以大大提高生产效率，且通过导流
机构5可以大大节省该种装置在制作完成后的收集工作时间，进而使得该种装置在进行收
集可以通过导流机构5内部设置的导流板51将其分散收集，进而提高该种装置的收集效果，
且通过导流机构5外部均匀设置的连接头53可以使得收集时不会出现泄露的情况出现，进
而大大提高了盐酸溴己新的生产效率。

[0040] 导流机构5包括导流板51，导流板51的底部均匀设置有导流管52，且导流板51的底部与导流管52的右端固定连接，导流管52的左端设置有连接头53，且导流管52的左端与连
接头53的内壁固定连接，通过设置导流板51，可以大大提高导流机构5的使用效果，通过设
置导流板51可以使得反应筒1内部的液体可以通过导流板51均匀流到导流管52中进行回
收，且通过导流板51可以使得液体在进行回收时可以保证其不会出现飞溅，进而使得回收
效率高，且通过导流板51与导流管52配合使用可以保证了该种装置的回收效果。

[0041] 支撑机构6包括固定环63，固定环63的底部均匀设置有支撑板61，且固定环63的底部与支撑板61的顶部固定连接，支撑板61的底部设置有稳固板62，且支撑板61的底部与稳
固板62的内壁固定连接，通过设置支撑机构6，可以大大提高该种装置的稳定性，通过支撑
机构6内部设置的固定环63将反应筒1与支撑机构6固定，且通过固定环63底部均匀设置的
支撑板61将反应筒1支撑，进而使得反应筒1底部设置的阻塞机构8与导流机构5与地面不直
接接触，进而保证了收集时可以利用液体自身重力进行回收，不需要借助外力，且通过支撑
机构6底部设置的稳固板62可以大大提高支撑机构6的使用稳定性。

[0042] 低温机构7包括通气管74，通气管74的右端设置有分流筒73，且通气管74的右端与分流筒73的左端固定连接，分流筒73的右端对称设置有分流管71，且分流筒73的右端与分
流管71的左端固定连接，分流管71的右端设置有导温环72，且分流管71的右端与导温环72
的外表面固定连接，通过设置低温机构7，可以大大提高该种装置的稳定性，通过设置低温
机构7可以使得在进行2，4‑二溴‑6‑（氯甲基）‑苯胺盐酸盐的制作时可以保证该种装置内部
的反应筒1内部温度始终保持在低温，进而使得反应效果良好，且大大缩减了反应时间，且
通过低温机构7内部设置的分流管71可以使得低温空气均匀分布在导温环72内部，进而使
得反应筒1内部温度始终处于较低水平，且通过通气管74可以将冷气均匀分布在导温环72
内部，进而提高该种装置的工作效率。

[0043] 阻塞机构8包括拉环81，拉环81的顶部设置有受力杆82，且拉环81的顶部与受力杆82的底部固定连接，受力杆82的顶部设置有阻塞板85，且受力杆82的顶部与阻塞板85的底
部固定连接，通过设置阻塞机构8，可以大大提高该种装置的使用效果，通过设置阻塞机构8
可以使得该种装置在进行化学反应时可以保证反应筒1形成密闭空间，且通过阻塞机构8底
部设置的橡胶板83可以使得阻塞机构8与反应筒1内壁紧密接触，进而保证反应筒1在进行
工作时不会出现泄露的情况，且通过顶部设置的橡胶环84使得阻塞机构8顶部设置的阻塞
板85可以进行收缩。

[0044] 阻塞板85的内部设置有橡胶环84，且阻塞板85的内壁与橡胶环84的外表面固定连接，阻塞板85的底部设置有橡胶板83，橡胶板83的顶部与阻塞板85的底部固定连接，设置橡
胶环84的目的是为了收缩阻塞板85。

[0045] 具体工作流程如下：

[0046] 工作时，该种装置通过顶部设置的导管2和传输管3进行原料的填充，且通过内部的反应筒1进行化学反应，通过反应筒1外部设置的保温筒4进行保温处理，且通过低温机构
7两端设置的通气管74对其内部通入冷气，且通过低温机构7内部均匀设置的分流管71可以
将导温环72内部迅速充满冷气，进而使得导温环72内壁温度降低，进而使得反应筒1内部温
度降低，进而进行化学反应，且通过底部设置的支撑机构6可以对反应筒1进行支撑，且通过
支撑机构6内部设置的阻塞机构8可以将反应筒1内部形成密闭空间，进而使得反应筒1在进
行化学反应时不会出现泄露的情况。

[0047] 上面结合附图对本发明的实施例进行了描述，但是本发明并不局限于上述的具体实施方式，上述的具体实施方式仅仅是示意性的，而不是限制性的，本领域的普通技术人员
在本发明的启示下，在不脱离本发明宗旨和权利要求所保护的范围情况下，还可做出很多
形式，这些均属于本发明的保护之内。