本发明涉及一种硫代二乙撑双[3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑羟基苯基)丙酸酯]的合成方法。所述方法使2,6‑二叔丁基苯酚与丙烯酸酯反应并继续与2‑氯乙醇反应，得到中间体3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑四羟基苯基)丙酸2‑氯乙酯；然后在季铵盐存在下，与硫化钠反应制得目标产物。本发明合成方法的具有工艺简单、产物收率高、纯度高的优点，特别适合在工业生产中应用。
1.一种硫代二乙撑双[3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑羟基苯基)丙酸酯]的合成方法，所述方法包括： 其中，R选自C1‑C6的烷基；
步骤1：在碱存在下，使2,6‑二叔丁基苯酚与丙烯酸酯反应，然后继续与2‑氯乙醇反应，得到中间体3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑羟基苯基)丙酸 2‑氯乙酯；
步骤2：在季铵盐存在下，使中间体3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑羟基苯基)丙酸 2‑氯乙酯与硫化钠反应生成产物硫代二乙撑双[3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑羟基苯基)丙酸酯]。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括：步骤1：在惰性气体保护下，将2,6‑二叔丁基苯酚加热至熔化，然后加入碱于有机溶剂1中的溶液；回流一段时间后，将溶液升温至100‑140℃，缓慢滴加丙烯酸酯，在该温度下继续搅拌反应；随后降温至80‑120℃，缓慢滴加2‑氯乙醇，在该温度下继续搅拌反应；后处理得到中间体3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑羟基苯基)丙酸 2‑氯乙酯；
步骤2：将中间体3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑羟基苯基)丙酸 2‑氯乙酯、季铵盐溶于有机溶剂
2中，在加热的情况下分批加入硫化钠，回流以反应；后处理得到硫代二乙撑双[3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑羟基苯基)丙酸酯]。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤1中所述碱为醇钾、醇钠、氢化钠中的至少一种；所述碱的用量为2,6‑二叔丁基苯酚摩尔量的5‑25%。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述碱的用量为2,6‑二叔丁基苯酚摩尔量的8‑20%。
5.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述碱的用量为2,6‑二叔丁基苯酚摩尔量的10‑15%。
6.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述R为甲基或乙基，所述丙烯酸酯为丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯；丙烯酸酯与2,6‑二叔丁基苯酚的摩尔比为1.2‑1：1。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，丙烯酸酯与2,6‑二叔丁基苯酚的摩尔比为1.1‑1：1。
8.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，丙烯酸酯与2,6‑二叔丁基苯酚的摩尔比为1.05‑1：1。
9.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，2‑氯乙醇与2,6‑二叔丁基苯酚的摩尔比为1.2‑1：1。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，2‑氯乙醇与2,6‑二叔丁基苯酚的摩尔比为1.1‑1：1。
11.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，2‑氯乙醇与2,6‑二叔丁基苯酚的摩尔比为1.05‑1：1。
12.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤1所述后处理包括：将反应产物冷却至室温，用水洗涤、干燥后减压蒸除溶剂，重结晶得到中间体3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑羟基苯基)丙酸 2‑氯乙酯。
13.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤2所述季铵盐选自苯基三甲基溴化铵、苯基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵中的至少一种；季铵盐的用量为3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑羟基苯基)丙酸 2‑氯乙酯摩尔量的5‑30%。
14.根据权利要求13所述的合成方法，其特征在于，季铵盐的用量为3‑(3,5‑二叔丁基‑
4‑羟基苯基)丙酸 2‑氯乙酯摩尔量的9‑25%。
15.根据权利要求13所述的合成方法，其特征在于，季铵盐的用量为3‑(3,5‑二叔丁基‑
4‑羟基苯基)丙酸 2‑氯乙酯摩尔量的15‑20%。
16.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，硫化钠与3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑羟基苯基)丙酸 2‑氯乙酯的摩尔比为1‑1.6：2。
17.根据权利要求16所述的合成方法，其特征在于，硫化钠与3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑羟基苯基)丙酸 2‑氯乙酯的摩尔比为1.1‑1.4：2。
18.根据权利要求16所述的合成方法，其特征在于，硫化钠与3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑羟基苯基)丙酸 2‑氯乙酯的摩尔比为1.1‑1.2：2。
19.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤2的后处理包括：将反应液过滤以除去不溶物，减压蒸除溶剂，将残余物溶解于水不互溶有机溶剂，然后用盐水、水洗涤，有机层干燥后减压蒸除溶剂，残余物重结晶得到硫代二乙撑双[3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑羟基苯基)丙酸酯]。
20.根据权利要求19所述的合成方法，其特征在于，所述重结晶包括：将残余物溶于
1.5‑5倍重量的重结晶溶剂中，加热至40‑70℃溶解，趁热过滤后，缓慢降温至1‑10℃析晶。
硫代二乙撑双[3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑羟基苯基)丙酸酯]的合
成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及抗氧化剂领域，具体而言，本发明涉及一种硫代二乙撑双[3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑羟基苯基)丙酸酯]的合成方法。
背景技术
[0002] 硫代二乙撑双[3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑羟基苯基)丙酸酯]是一种硫醚型受阻酚类抗氧剂，其分子中既含有主抗氧剂的受阻酚基团，又含有辅助抗氧剂的低化合价硫(S)原子，结构如下所示：
[0003]
[0004] 硫代二乙撑双[3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑羟基苯基)丙酸酯]具有分子量高、迁移量低、热稳定性与耐抽提性好；熔点低、加工时易与材料混合均匀；还具有分子内协同和分子外协同效应，因此广泛用于聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、ABS树脂、各种合成橡胶等高分子材料中，其与受阻酚类主抗氧剂配合使用，能够有效提高高分子材料的加工稳定性、耐热稳定性、色泽改良性和耐候性，是硫醚类辅助抗氧剂的主流品种。
[0005] 常规硫代二乙撑双[3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑羟基苯基)丙酸酯]的合成方法主要是酯交换反应，使用3,5‑甲酯(3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑羟基苯基)丙酸甲酯)和硫二甘醇作为原料，主要副产物为未反应完全的单酯中间体3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑羟基苯基)丙酸硫二甘醇单酯。在US4085132、US422829、CN102050768A、CN102020555A、CN103319387A、CN111484432A、CN112279792A等文献中均报道了该方法：
[0006]
[0007] 在上述方法中，3,5‑甲酯需要通过2,6‑二叔丁基苯酚和丙烯酸甲酯合成，其本身是也一种有效的抗氧化剂。
[0008] 此外，RU2257375C1报道了一种一步合成方法，使用2,6‑二叔丁基苯酚、丙烯酸甲酯和硫二甘醇作为原料，一步直接合成产物：
[0009]
[0010] 然而，上述方法中，前者的合成工艺操作繁琐、收率低；而后者不仅收率低，杂质也较多。特别是，现有合成方法使用的硫二甘醇是合成化学武器芥子气的原料，其生产和流通受严格监管，导致硫代二乙撑双[3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑羟基苯基)丙酸酯]的生产受到制约。
[0011] 因此，开发一种硫代二乙撑双[3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑羟基苯基)丙酸酯]的新的合成方法具有重要意义。
发明内容
[0012] 本发明针对现有技术存在的问题，提供一种硫代二乙撑双[3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑羟基苯基)丙酸酯]的新合成方法，所述方法能够克服现有技术存在的缺点，[0013] 本发明提供了一种硫代二乙撑双[3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑羟基苯基)丙酸酯]的合成方法，所述方法包括：
[0014]
[0015] 其中，R选自C1‑C6的烷基，优选甲基或乙基；
[0016] 步骤1：在碱存在下，使2,6‑二叔丁基苯酚与丙烯酸酯反应，然后继续与2‑氯乙醇反应，得到中间体3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑四羟基苯基)丙酸2‑氯乙酯；
[0017] 步骤2：在季铵盐存在下，使中间体3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑四羟基苯基)丙酸2‑氯乙酯与硫化钠反应生成产物硫代二乙撑双[3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑羟基苯基)丙酸酯]。
[0018] 本发明所述合成方法中，步骤1先发生迈克尔加成反应生成3,5‑甲酯，该反应在碱的催化下具有很高的转化率。随后，3,5‑甲酯与2‑氯乙醇反生酯交换反应，生成中间体3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑四羟基苯基)丙酸2‑氯乙酯。本发明中，在迈克尔加成反应结束后，可以无需后处理，而是直接加入2‑氯乙醇从而制得中间体，这大大简化操作过程，并且从结果来看，直接加入2‑氯乙醇进行酯交换反应并不会降低反应的收率，也不会引入过多的杂质使得纯化难以进行。此外，步骤2通过中间体3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑四羟基苯基)丙酸2‑氯乙酯与硫化钠的反应能够容易地得到硫代二乙撑双[3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑羟基苯基)丙酸酯]，该反应只产生目标产物和氯化钠，具有较高的环保性；季铵盐的加入保证了该反应能够以高收率制得高纯度的目标产物。
[0019] 在一个实施方案中，所述合成方法包括：
[0020] 步骤1：在惰性气体保护下，将2,6‑二叔丁基苯酚加热至熔化，然后加入碱于有机溶剂1中的溶液；回流一段时间后，将溶液升温至100‑140℃，缓慢滴加丙烯酸酯，在该温度下继续搅拌反应；随后降温至80‑120℃，缓慢滴加2‑氯乙醇，在该温度下继续搅拌反应；后处理得到中间体3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑四羟基苯基)丙酸2‑氯乙酯；
[0021] 步骤2：将中间体3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑四羟基苯基)丙酸2‑氯乙酯、季铵盐溶于有机溶剂2中，在加热的情况下分批加入硫化钠，回流以反应；后处理得到硫代二乙撑双[3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑羟基苯基)丙酸酯]。
[0022] 在一个实施方案中，步骤1中所述碱为醇钾、醇钠、氢化钠中的至少一种。优选的，所述碱为叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、氢化钠中的至少一种；更优选的，所述碱为叔丁醇钾。
[0023] 优选的，碱的用量为2,6‑二叔丁基苯酚摩尔量的5‑25％，优选8‑20％，更优选10‑15％。
[0024] 在一个实施方案中，所述R为甲基或乙基，所述丙烯酸酯为丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯。
[0025] 优选的，丙烯酸酯与2,6‑二叔丁基苯酚的摩尔比为1.2‑1：1，优选1.1‑1：1，更优选1.05‑1：1。
[0026] 在一个实施方案中，所述有机溶剂1选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯中的至少一种。
[0027] 在一个实施方案中，2,6‑二叔丁基苯酚与丙烯酸酯的反应温度优选为110‑135℃，更优选115‑130℃。
[0028] 在一个实施方案中，2‑氯乙醇与2,6‑二叔丁基苯酚的摩尔比为1.2‑1：1，优选1.1‑1：1，更优选1.05‑1：1。
[0029] 在一个实施方案中，添加2‑氯乙醇时温度优选为90‑110℃，更优选95‑105℃。
[0030] 在一个实施方案中，步骤1所述后处理包括：将反应产物冷却至室温，用水洗涤、干燥后减压蒸除溶剂，重结晶得到中间体3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑四羟基苯基)丙酸2‑氯乙酯。
[0031] 优选的，所述重结晶的溶剂选自醇、醚、酯、烷烃、芳烃中的一种或两种以上的组合。
[0032] 优选的，所述重结晶的溶剂选自乙醇、乙醚、乙酸乙酯、正己烷、环己烷、甲苯中的一种或两种以上的组合。
[0033] 在一个实施方案中，步骤2所述季铵盐选自苯基三甲基溴化铵、苯基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵中的至少一种。
[0034] 优选的，季铵盐的用量为3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑四羟基苯基)丙酸2‑氯乙酯摩尔量的5‑30％，优选9‑25％，更优选15‑20％。
[0035] 在一个实施方案中，硫化钠与3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑四羟基苯基)丙酸2‑氯乙酯的摩尔比为1‑1.6：2，优选1.1‑1.4：2，更优选1.1‑1.2：2。
[0036] 在一个实施方案中，所述有机溶剂2选自甲醇、乙醇，或甲醇与水的混合溶剂，乙醇与水的混合溶剂。优选的，所述甲醇与水的混合溶剂，乙醇与水的混合溶剂中，水的体积用量比例不超过50％。
[0037] 在一个实施方案中，步骤2的反应温度为50‑100℃，更优选60‑90℃。优选的，所述反应在回流温度下进行。
[0038] 在一个实施方案中，步骤2的后处理包括：将反应液过滤以除去不溶物，减压蒸除溶剂，将残余物溶解于水不互溶有机溶剂，然后用盐水、水洗涤，有机层干燥后减压蒸除溶剂，残余物重结晶得到硫代二乙撑双[3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑羟基苯基)丙酸酯]。
[0039] 优选的，所述水不互溶有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、甲苯中的至少一种。
[0040] 优选的，所述重结晶包括：将残余物溶于1.5‑5倍重量的重结晶溶剂中，加热至40‑70℃溶解，趁热过滤后，缓慢降温至0‑10℃析晶。优选的，所述重结晶溶剂选自乙醇、异丙醇、正己烷、环己烷中的至少一种；更优选的，所述重结晶溶剂选自乙醇。所述重结晶溶剂的用量优选为残余物重量的1.8‑4倍，更优优选为2.3‑3倍。优选的，所述降温析晶的温度为0‑
5℃。
[0041] 硫代二乙撑双[3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑羟基苯基)丙酸酯]的纯化方法较多，较为简单的当数重结晶方法。但受限于粗品纯度、杂质种类以及重结晶条件，一般重结晶方法往往不能获得纯度较高的产品。得益于本发明所述合成方法的高转化、高选择性的优点，本发明通过热溶冷结晶的方法，在优化重结晶条件的情况下，容易地得到了具有较高纯度的硫代二乙撑双[3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑羟基苯基)丙酸酯]。
[0042] 有益效果：
[0043] 本发明涉及一种硫代二乙撑双[3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑羟基苯基)丙酸酯]的合成方法。与常规合成思路不同，本发明的方法并非借由硫二甘醇以3,5‑甲酯，而是提供了一种完全不同的合成路径。本发明合成方法的具有工艺简单，产物收率高、纯度高的优点，特别是步骤1能够“一锅法”地进行，步骤2由于采用季铵盐而具有高的收率和产物纯度。总之，本发明的合成方法特别适合在工业生产中应用。
具体实施方式
[0044] 以下将对发明的优选实例进行详细描述。所举实例是为了更好地对发明内容进行，并不是发明内容仅限于实例。根据发明内容对实施方案的非本质的改进和调整，仍属于发明范畴。
[0045] 实施例1：
[0046] 氮气气氛下，将50mmol(10.3g)的2,6‑二叔丁基苯酚加入到反应器中，升温至80℃使其熔化，然后加入5mmol(0.56g)的叔丁醇钾于15ml邻二甲苯中的溶液；回流30min，溶液逐渐变为淡绿色。将溶液升温至125℃，缓慢滴加50mmol(4.3g，4.5ml)的丙烯酸甲酯，搅拌反应2.5h，溶液转变为淡黄色。随后降温至100℃，缓慢滴加50mmol(4.0g，3.4ml)的2‑氯乙醇，搅拌并反应4h后停止。将反应产物冷却至室温，用水洗涤3次，无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯重结晶，得到白色晶体的中间体3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑四羟基苯+基)丙酸2‑氯乙酯14.9g(收率87.6％)。ESI‑MS：341.2[M+H]。
[0047] 将20mmol(6.8g)的中间体3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑四羟基苯基)丙酸2‑氯乙酯、4mmol(0.69g)的苯基三甲基氯化铵溶于60ml的乙醇中，加热至回流，分批加入12mmol(0.94g)的Na2S。添加完毕后，继续回流反应2h。反应结束，过滤除去不溶物，然后减压蒸除乙醇；加入适量的二氯甲烷溶解，用5％碳酸钠溶液洗涤1次、然后再用水洗涤2次，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除二氯甲烷，得到残余物6.3g，使用20ml的乙醇作为重结晶溶剂，加热至55℃使完全溶解，然后缓慢降温至5℃析晶，2h后快速过滤，收集、干燥得到的白色粉末状产+
物共6.0g(收率93.5％)，纯度98.9％。熔程：64‑67℃；ESI‑MS：643.4[M+H]。证实为硫代二乙撑双[3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑羟基苯基)丙酸酯]。
[0048] 实施例2：
[0049] 氮气气氛下，将50mmol(10.3g)的2,6‑二叔丁基苯酚加入到反应器中，升温至80℃使其熔化，然后加入6mmol(0.67g)的叔丁醇钾于15ml邻二甲苯中的溶液；回流30min，溶液逐渐变为淡绿色。将溶液升温至130℃，缓慢滴加55mmol(4.7g，5ml)的丙烯酸甲酯，搅拌反应2h，溶液转变为淡黄色。随后降温至105℃，缓慢滴加55mmol(4.4g，3.7ml)的2‑氯乙醇，搅拌并反应3.5h后停止。将反应产物冷却至室温，用水洗涤3次，无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯重结晶，得到白色晶体的中间体3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑四羟基苯基)丙酸2‑氯乙酯15.3g(收率90.2％)。
[0050] 将20mmol(6.8g)的中间体3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑四羟基苯基)丙酸2‑氯乙酯、4mmol(1.04g)的苯基三甲基溴化铵溶于60ml的乙醇中，加热至回流，分批加入12mmol(0.94g)的Na2S。添加完毕后，继续回流反应2h。反应结束，过滤除去不溶物，然后减压蒸除乙醇；加入适量的氯仿溶解，用5％碳酸钠溶液洗涤1次、然后再用水洗涤2次，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除氯仿，得到残余物6.4g，使用21ml的乙醇作为重结晶溶剂，加热至55℃使完全溶解，然后缓慢降温至5℃析晶，2h后快速过滤，收集、干燥得到的白色粉末状产物共6.1g(收率95.0％)，纯度99.0％。
[0051] 实施例3：
[0052] 氮气气氛下，将100mmol(20.6g)的2,6‑二叔丁基苯酚加入到反应器中，升温至80℃使其熔化，然后加入30mmol(3.36g)的叔丁醇钾于40ml邻二甲苯中的溶液；回流30min，溶液逐渐变为淡绿色。将溶液升温至120℃，缓慢滴加100mmol(8.6g，9.0ml)的丙烯酸甲酯，搅拌反应2h，溶液转变为淡黄色。随后降温至95℃，缓慢滴加100mmol(8.0g，6.8ml)的2‑氯乙醇，搅拌并反应4.5h后停止。将反应产物冷却至室温，用水洗涤3次，无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯重结晶，得到白色晶体的中间体3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑四羟基苯基)丙酸2‑氯乙酯29.5g(收率86.9％)。
[0053] 将60mmol(20.4g)的中间体3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑四羟基苯基)丙酸2‑氯乙酯、18mmol(4.10g)的苄基三乙基氯化铵溶于200ml的乙醇中，加热至回流，分批加入33mmol(2.6g)的Na2S。添加完毕后，继续回流反应2.5h。反应结束，过滤除去不溶物，然后减压蒸除乙醇；加入适量的二氯甲烷溶解，用5％碳酸钠溶液洗涤1次、然后再用水洗涤2次，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除二氯甲烷，得到残余物19.1g，使用60ml的乙醇作为重结晶溶剂，加热至55℃使完全溶解，然后缓慢降温至5℃析晶，2h后快速过滤，收集、干燥得到的白色粉末状产物共18.1g(收率94.0％)，纯度99.2％。
[0054] 对比例1：
[0055] 将20mmol(6.8g)的实施例1中间体3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑四羟基苯基)丙酸2‑氯乙酯溶于60ml的乙醇中，加热至回流，分批加入12mmol(0.94g)的Na2S。添加完毕后，继续回流反应4h。反应结束，过滤除去不溶物，然后减压蒸除乙醇；加入适量的二氯甲烷溶解，用5％碳酸钠溶液洗涤1次、然后再用水洗涤2次，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除二氯甲烷，得到残余物6.0g，使用19ml的乙醇作为重结晶溶剂，加热至60℃使完全溶解，然后缓慢降温至5℃析晶，2h后快速过滤，收集、干燥得到的灰色粉末状产物共4.4g(粗品收率68.2％)，纯度92.7％；再次置于11ml的乙醇中，加热至60℃使完全溶解，活性炭吸附并趁热过滤，然后缓慢降温至5℃析晶，2h后快速过滤，收集、干燥得到的淡白色粉末状产物共3.8g(收率59.2％)，纯度97.8％。熔程：63‑68℃。
[0056] 最后说明的是，以上优选实施例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。
