4-氨基噻吩[3,2-d]嘧啶-7-羧酸的制备方法、蛋白激酶抑制剂中间体

摘要

本申请属于蛋白激酶抑制剂技术领域，涉及一种4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸的制备方法、蛋白激酶抑制剂中间体。其中，第一方面，本申请提供了一种4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸的制备方法包括如下步骤：将4‑甲基‑3‑噻吩胺、N‑氰亚胺基‑S,S‑二硫代碳酸二甲酯和第一溶剂进行混合处理、亲核加成反应、分子内傅‑克反应，得到第一中间体；将第一中间体、还原剂和第二溶剂中进行混合处理、脱除甲硫基反应，得到第二中间体；将第二中间体、氧化剂和第三溶剂进行混合处理、氧化反应，得到4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸。本申请为4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸的合成提供了一条合理合成路线。

权利要求

1.一种4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将4‑甲基‑3‑噻吩胺、N‑氰亚胺基‑S,S‑二硫代碳酸二甲酯和第一溶剂进行混合处理、亲核加成反应与分子内傅‑克反应，得到第一中间体；

将所述第一中间体、还原剂和第二溶剂中进行混合处理、脱除甲硫基反应，得到第二中间体；

将所述第二中间体、氧化剂和第三溶剂进行混合处理、氧化反应，得到4‑氨基噻吩[3,

2‑d]嘧啶‑7‑羧酸；

其中，所述第一中间体的结构式如式I所示，所述第二中间体的结构式如式II所示：

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述4‑甲基‑3‑噻吩胺和N‑氰亚胺基‑S,S‑二硫代碳酸二甲酯在所述第一溶剂中的混合质量比为146：113；

或/和，所述第一溶剂包括乙腈、N，N‑二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、丙酮、

1,4‑二氧六环、乙腈、二乙二醇二甲醚、甲苯和二氯甲烷中的至少一种；

或/和，所述亲核加成反应与分子内傅‑克反应的温度为80～300℃，反应时间为15～

25h。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二溶剂选自甲醇、乙醇、N，N‑二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、丙酮、1,4‑二氧六环、乙腈、二乙二醇二甲醚、甲苯和二氯甲烷中的至少一种；

或/和，所述还原脱除甲硫基反应的温度为80～300℃，反应时间为10～15h；

或/和，所述还原剂包括雷尼镍、钯碳中的至少一种；

或/和，第一中间体和还原剂的质量比为939:40。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第三溶剂选自四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、N，N‑二甲基甲酰胺、丙酮、1,4‑二氧六环、乙腈、二乙二醇二甲醚、甲苯和二氯甲烷中的至少一种；

或/和，所述氧化反应处理中的温度为20～200℃，反应时间为3h；

或/和，所述氧化剂包括高锰酸钾、二氧化锰中的至少一种；

或/和，所述第二中间体和所述氧化剂的质量比为133：100。

5.如权利要求1‑4任一项所述4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸的制备方法，其特征在于，还包括对所述第一中间体进行提纯处理、过滤处理和干燥处理的步骤；

或/和，还包括对所述第二中间体进行提纯处理、过滤处理和干燥处理的步骤；

或/和，还包括对所述4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸进行提纯处理和减压干燥处理的步骤。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述第一中间体的提纯处理具体包括如下步骤：向含有所述第一中间体的溶液中加入正己烷析出固体，且所述正己烷与第一溶剂的体积比为5:6。

7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述第二中间体的提纯处理具体包括如下步骤：去除掉含有所述第二中间体的溶液中的固体残渣，得到混合液；

对所述混合液进行减压旋蒸处理，得到固体粗品；

将所述固体粗品溶解在甲基叔丁基醚中析出固体，且所述甲基叔丁基醚和第二溶剂的体积比为4:5。

8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸的提纯处理具体包括如下步骤：向含有所述4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸的溶液中加入正己烷析出固体，且所述正己烷与第三溶剂的体积比为1:1。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸纯度不低于99％，收率不低于88％。

10.一种蛋白激酶抑制剂中间体，其特征在于，包括第一中间体和/或第二中间体，所述第一中间体的结构式如式I所示，所述第二中间体的结构式如式II所示；

说明书

4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸的制备方法、蛋白激酶抑制

剂中间体

技术领域

[0001] 本申请属于蛋白激酶抑制剂技术领域，更具体地，涉及一种4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸的制备方法、蛋白激酶抑制剂中间体。

背景技术

[0002] 蛋白激酶为一种酶，其在信号转导的介导中通过磷酸化酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基中的羟基来发挥关键作用，并因此深入参与细胞生长、分化、增殖等的调节。其中，4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸的结构见式III所示。4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸是多种蛋白激酶抑制剂的重要中间体，包括正在进行临床治疗晚期实体瘤的药物Belvarafenib(GDC‑5573)。

[0003]

[0004] 目前，文献Org.Process.Res.Dev.2021(25)2338‑2350发表了合成4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸的方法：噻吩氨基羧酸甲酯为底物，首先在2‑甲氧基乙醇溶剂中，与甲脒乙酸盐进行缩合环化，制备得到噻吩嘧啶酮1c；然后，在醋酸钠存在的醋酸溶液中，经溴处理得到溴代物1d；接着，使用三氯氧磷处理，将酮转化位相应的氯代物1e；异丙醇中，使用叔丁胺在高温下对氯代物进行亲核取代转化为胺1f；溴代芳烃2f在醋酸钯和BINAP(1,1'‑联萘‑2,2'‑双二苯膦)催化下，在三乙胺、甲醇中与一氧化碳反应，经过插羰酯化，生成羧酸甲酯1g；依次通过硫酸处理脱去胺上叔丁基，氢氧化钾处理水解生成终产品4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸。该工艺路线使用到了高压一氧化碳，条件比较苛刻，对环境和人员非常不友好；同时路线较长，十分不利于大规模合成。简略合成路线见式1：

[0005]

发明内容

[0006] 针对现有技术本申请的目的在于提供一种蛋白激酶抑制剂中间体的制备方法，旨在解决现有技术中合成路线复杂，不利于生产的问题。

[0007] 为实现上述申请目的，本申请采用的技术方案如下：

[0008] 本申请提供了4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸的制备方法，包括如下步骤：

[0009] 将4‑甲基‑3‑噻吩胺、N‑氰亚胺基‑S,S‑二硫代碳酸二甲酯和第一溶剂进行混合处理、亲核加成反应、分子内傅‑克反应，得到第一中间体；

[0010] 将第一中间体、还原剂和第二溶剂中进行混合处理、脱除甲硫基反应，得到第二中间体；

[0011] 将第二中间体、氧化剂和第三溶剂进行混合处理、氧化反应，得到4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸；

[0012] 其中，第一中间体的结构式如式I所示，第二中间体的结构式如式II所示；

[0013]

[0014] 本申请为4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸的合成提供了一条合理合成路线，本合成路线只需要三步，就可以完成4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸，合成路线短，节约了合成时间，第一方面以4‑甲基‑3‑噻吩胺、N‑氰亚胺基‑S,S‑二硫代碳酸二甲酯为原料通过连续的亲核加成反应、分子内傅‑克反应，反应速度快，没有其他副产物，得到第一中间体的纯度较高，第二方面通过第一中间体的进行脱除甲硫基反应，反应速度快，没有其他副产物，得到第二中间体的纯度较高，第三方面通过第二中间体的氧化反应，没有其他副产物，得到4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸的纯度较高，因此，本申请实施例过提供的制备过程，合成效率高，副产物少，且节约了合成成本。

[0015] 本申请第二方面提供了一种蛋白激酶抑制剂中间体，包括第一中间体和/或第二中间体，第一中间体的结构式如式I所示，第二中间体的结构式如式II所示；

[0016]

[0017] 本申请提供的蛋白激酶抑制剂中间体，第一方面第一中间体和第二中间体，都可稳定存在，第二方面第一中间体和第二中间体是4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸的中间产物，其中，第一中间体可通过还原脱硫反应生成第二中间体，第二中间体可进行氧化反应生成4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸。

具体实施方式

[0018] 为了使本申请要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。

[0019] 本申请中，术语“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B的情况。其中A，B可以是单数或者复数。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。

[0020] 本申请中，“至少一个”是指一个或者多个，“多个”是指两个或两个以上。“以下至少一项(个)”或其类似表达，是指的这些项中的任意组合，包括单项(个)或复数项(个)的任意组合。例如，“a,b，或c中得至少一项(个)”，或，“a,b，和c中的至少一项(个)”，均可以表示：a,b,c,a‑b(即a和b),a‑c,b‑c,或a‑b‑c，其中a,b,c分别可以是单个，也可以是多个。

[0021] 应理解，在本申请的各种实施例中，上述各过程的序号的大小并不意味着执行顺序的先后，部分或全部步骤可以并行执行或先后执行，各过程的执行顺序应以其功能和内在逻辑确定，而不应对本申请实施条例的实施过程构成任何限定。

[0022] 在本申请实施例中使用的术语是仅仅出于描述特定实施条例的目的，而非旨在限制本申请。在本申请实施条例和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。

[0023] 本申请实施例说明书中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本申请实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本申请实施例说明书公开的范围之内。具体地，本申请实施例说明书中所述的质量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。

[0024] 术语第一、“第二”仅用于描述目的，用来将目的如物质彼此区分开，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。例如，在不脱离本申请实施条例范围的情况下，第一XX也可以被称为第二XX，类似地，第二XX也可以被称为第一XX。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。

[0025] 本申请实施例提供了4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸的制备方法，包括如下步骤：

[0026] 步骤S10：将4‑甲基‑3‑噻吩胺、N‑氰亚胺基‑S,S‑二硫代碳酸二甲酯和第一溶剂进行混合处理、亲核加成反应、分子内傅‑克反应，得到第一中间体；

[0027] 步骤S20：将第一中间体、还原剂和第二溶剂中进行混合处理、脱除甲硫基反应，得到第二中间体；

[0028] 步骤S30：将第二中间体、氧化剂和第三溶剂进行混合处理、氧化反应，得到4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸；

[0029] 其中，第一中间体的结构式如式I所示，第二中间体的结构式如式II所示；

[0030]

[0031] 本申请实施例为4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸的合成提供了一条合理合成路线，本合成路线只需要三步，就可以完成4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸，合成路线短，节约了合成时间，首先以4‑甲基‑3‑噻吩胺、N‑氰亚胺基‑S,S‑二硫代碳酸二甲酯为原料通过连续的亲核加成反应、分子内傅‑克反应，反应速度快，没有其他副产物，得到第一中间体的纯度较高，然后通过第一中间体的进行脱除甲硫基反应，反应速度快，没有其他副产物，得到第二中间体的纯度较高，最后通过第二中间体的氧化反应，没有其他副产物，得到4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸的纯度较高，因此，本申请实施例过提供的制备过程，合成效率高，副产物少，且节约了合成成本。另外，本申请实施例合成的第一中间体和第二中间体可以稳定存在，可用于4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸的制备。

[0032] 其中，上述步骤S10中第一中间体的合成路线如下：

[0033]

[0034] 在步骤S10中的亲核加成反应与分子内傅‑克反应中，反应物4‑甲基‑3‑噻吩胺作为亲核试剂，对N‑氰亚胺基‑S,S‑二硫代碳酸二甲酯上的氮碳三键进行取代，具体地，4‑甲基‑3‑噻吩胺上的氨基是活性基团，会取代活泼的氮碳三键，形成第三中间体，但第三中间体，并不能稳定地存在，会在第一溶剂中马上发生分子内的成环，即发生分子内傅‑克反应，生成能够稳定存在的本申请实施例提供的第一中间体。

[0035] 实施例中，步骤S10中4‑甲基‑3‑噻吩胺和N‑氰亚胺基‑S,S‑二硫代碳酸二甲酯可以按照上述反应化学式的反应摩尔剂量比例进行混合处理，如实施例中，4‑甲基‑3‑噻吩胺和N‑氰亚胺基‑S,S‑二硫代碳酸二甲酯可以按照质量比为146：113，以提高反应速率。

[0036] 在一些实施例中，第一溶剂包括乙腈、N，N‑二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、丙酮、1,4‑二氧六环、乙腈、二乙二醇二甲醚、甲苯和二氯甲烷中的至少一种，本申请实施例提供的第一溶剂可为4‑甲基‑3‑噻吩胺和N‑氰亚胺基‑S,S‑二硫代碳酸二甲酯反应提供一个良好的反应环境，进而促进第一中间体的生成。

[0037] 在一些实施例中，亲核加成反应、分子内傅‑克反应的温度为80～300℃，反应时间为15～25h，有利于提高反应速率，例如150℃反应25小时或170℃反应15小时，本申请实施例并不是在高压和一氧化碳的环境下进行的，因此，本申请实施例提供的制备方法更加安全。如实施例中，于500mL三颈瓶中依次加入N,N‑二甲基甲酰胺250mL、N‑氰亚胺基‑S,S‑二硫代碳酸二甲酯14.6g(100mmol)、4‑甲基‑3‑噻吩胺11.3g(100mmol),170℃反应15小时，可获得本申请实施例提供的第一中间体。

[0038] 在一些实施例中，待步骤S10中的4‑甲基‑3‑噻吩胺和N‑氰亚胺基‑S,S‑二硫代碳酸二甲酯结束后，还包括对第一中间体进行提纯处理、过滤处理和干燥处理的步骤，因此，上述步骤S10具体包括如下步骤：

[0039] 步骤S110：将第一溶剂、4‑甲基‑3‑噻吩胺、N‑氰亚胺基‑S,S‑二硫代碳酸二甲酯进行混合处理，并进行亲核加成反应、分子内傅‑克反应，得到第一混合液，以促进4‑甲基‑3‑噻吩胺和N‑氰亚胺基‑S,S‑二硫代碳酸二甲酯充分反应；

[0040] 步骤S120：向含有第一中间体的溶液中加入正己烷析出固体，且正己烷与第一溶剂的体积比为5:6，对固体进行过滤处理、干燥处理，得到第一中间体。如实施例中，向第一混合液我中加入正己烷300ml，析出固体，过滤，干燥得到20.3g类白色固体产物，即第一中间体，纯度为98％，收率为95％。

[0041] 上述步骤S20中第二中间体的合成路线如下：

[0042]

[0043] 在脱除甲硫基反应中，第一中间体作为原料，进行还原脱除甲硫基反应，并生成第二中间体。本申请实施例中还原发生在第二溶剂中，还原剂对第一中间体进行还原，第一中间体所含的甲硫基，会被脱去掉，生成可稳定存在的第二中间体，且副产物少，采用分离纯化处理，可除去第二溶剂和一些多余的反应原料，可进一步提高第二中间体的纯度。

[0044] 实施例中，步骤S20中第一中间体和还原剂可以按照上述反应化学式的反应摩尔剂量比例进行混合处理，如实施例中，第一中间体和还原剂可以按照质量比为939:40，以提高反应速率。

[0045] 在一些实施例中，第二溶剂选自甲醇、乙醇、N，N‑二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、丙酮、1,4‑二氧六环、乙腈、二乙二醇二甲醚、甲苯和二氯甲烷中的至少一种，本申请实施例提供的第二溶剂可为第一中间、还原剂反应提供一个良好的反应环境，促进第二中间体的生成。

[0046] 在一些实施例中，还原脱除甲硫基反应的温度为80～300℃，反应时间为10～15h，例如70℃反应15小时或80℃反应10小时，本申请实施例并不是在高压和一氧化碳的环境下进行的，因此，本申请实施例提供的制备方法更加安全。

[0047] 在一些实施例中，还原剂包括雷尼镍、钯碳中的至少一种，雷尼镍、钯碳可提高对甲硫基位点的作用，提高第二中间体的生成量，且可降低副产物，提高反应速率。

[0048] 在一些实施例中，待步骤S20中的第一中间体和还原剂的反应结束后，还包括对第二中间体进行提纯处理、过滤处理和干燥处理的步骤，因此，上述步骤S20具体包括如下步骤：

[0049] 步骤S210：将第二溶剂、还原剂和第一中间体进行混合处理、进行脱除甲硫基反应，得到第二混合液；

[0050] 步骤S221：去除掉含有第二中间体的溶液中的固体残渣，得到混合液；

[0051] 步骤S222：对混合液进行减压旋蒸处理，得到固体粗品；

[0052] 步骤S223：将固体粗品溶解在甲基叔丁基醚中析出固体，且甲基叔丁基醚和第二溶剂的体积比为4:5；

[0053] 步骤S224：对固体进行过滤处理、干燥处理，得到第二中间体。如实施例中，过滤去除固体残渣，混合液减压旋蒸得到固体粗品。固体粗品用甲基叔丁基醚200ml加热溶解，冷却析出固体，过滤，干燥得到14.1g类白色固体产物，即第二中间体，纯度为95％，收率为90％。

[0054] 上述步骤S30中4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸的合成路线如下：

[0055]

[0056] 在该步骤S30中氧化反应中，以第二中间体为原料，对第二中间体进行氧化反应，其中，第二中间体上甲基会被氧化，生成羧基，进而生成4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸。

[0057] 实施例中，步骤S310中第二中间体和氧化剂可以按照上述反应化学式的反应摩尔剂量比例进行混合处理，如实施例中，第二中间体和氧化剂可以按照质量比为133:100，以提高反应速率。

[0058] 在一些实施例中，第三溶剂选自四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、N，N‑二甲基甲酰胺、丙酮、1,4‑二氧六环、乙腈、二乙二醇二甲醚、甲苯和二氯甲烷中的至少一种，本申请实施例提供的第三溶剂可为第二中间体、氧化剂一个良好的反应环境，促进4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸的生成。

[0059] 在一些实施例中，氧化反应处理中的温度为20～200℃，反应时间为3h，本申请实施例并不是在高压和一氧化碳的环境下进行的，因此，本申请实施例提供的制备方法更加的安全。

[0060] 在一些实施例中，氧化剂为高锰酸钾、二氧化锰中的至少一种，本申请实施例提供的氧化剂可促进第二中间体的氧化生成4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸，且会提高反应速率。

[0061] 在具体实施例中，将中间体式II(13.3g，79.6mmoL)、活性二氧化锰(10g)和200ml四氢呋喃加入到500mL双口中80℃反应3h。

[0062] 在一些实施例中，待步骤S30中的第二中间体和氧化剂反应结束后，还包括对所述4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸进行提纯处理和减压干燥处理的步骤，因此，上述步骤S30具体包括如下步骤：

[0063] 步骤S310：将第二中间体、氧化剂和第三溶剂进行混合处理，得到第三混合液；

[0064] 步骤S321：将向含有4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸纯度的溶液中加入正己烷析出固体，且正己烷与第三溶剂的体积比为1:1；

[0065] 步骤S322：对固体进行减压干燥，得到4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸。

[0066] 本申请实施例中氧化发生在第三溶剂中，氧化剂剂对第二中间进行氧化，第二中间体上的甲基，会被氧化生成羧基，生成含有4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸，且副产物少，采用分离纯化处理，可除去第三溶剂和一些多余的反应原料，可进一步提高含有4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸的纯度。

[0067] 如实施例中，过滤除去固体，混合液然加入水300mL，析出固体，再次过滤，固体加入200ml正己烷回流溶解，冷却析出固体，减压干燥得到13.7g 4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸，纯度为99％，收率为88％。

[0068] 本申请实施例第二方面提供了一种蛋白激酶抑制剂中间体，包括第一中间体和/或第二中间体，第一中间体的结构式如式I所示，第二中间体的结构式如式II所示；

[0069]

[0070] 本申请实施例提供的蛋白激酶抑制剂中间体，第一中间体和第二中间体，都可稳定存在，且第一中间体和第二中间体是4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸的中间产物，其中，第一中间体可通过还原脱硫反应生成第二中间体，第二中间体可进行氧化反应生成4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸。

[0071] 为使本申请上述实施细节和操作能清楚地被本领域技术人员理解，以及本申请实施例4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸的制备方法、蛋白激酶抑制剂中间体的进步性能显著的体现，以下通过多个实施例来举例说明上述技术方案。

[0072] 实施例1

[0073] 本申请实施例一种第一中间体，其结构式如式I所示。

[0074]

[0075] 另外，本申请实施例还提供了一种第一中间体制备方法。合成路线如下所示：

[0076]

[0077] 具体地，于500mL三颈瓶中依次加入乙腈250mL、N‑氰亚胺基‑S,S‑二硫代碳酸二甲酯14.6g(100mmol)、4‑甲基‑3‑噻吩胺11.3g(100mmol),150℃反应25小时。反应结束后，体系中加入正己烷300ml，析出固体，过滤，干燥得到20.7g类白色固体产物，即中间体式II，纯+度为98％，收率为97％。所得到的产物经质谱确认结构，结果为：MS(ESI):[M+H]214.33。

[0078] 实施例2

[0079] 本申请实施例一种第一中间体，其结构式如式I所示。

[0080]

[0081] 另外，本申请实施例还提供了一种第一中间体制备方法。

[0082] 具体地，于500mL三颈瓶中依次加入N,N‑二甲基甲酰胺250mL、N‑氰亚胺基‑S,S‑二硫代碳酸二甲酯14.6g(100mmol)、4‑甲基‑3‑噻吩胺11.3g(100mmol),170℃反应15小时。反应结束后，体系中加入正己烷300ml，析出固体，过滤，干燥得到20.3g类白色固体产物，即中间体式II，纯度为98％，收率为95％。

[0083] 实施例3

[0084] 本申请实施例一种第二中间体，其结构式如式I I所示。

[0085]

[0086] 另外，本申请实施例还提供了一种第一中间体制备方法。合成路线如下：

[0087]

[0088] 于500mL三颈瓶中依次加入乙醇250mL、第一中间体20g(93.9mmol)、雷尼镍40g，80℃反应10小时。反应结束后，过滤去除固体残渣，混合液减压旋蒸得到固体粗品。固体粗品用甲基叔丁基醚200ml加热溶解，冷却析出固体，过滤，干燥得到14.1g类白色固体产物，即第二中间体，纯度为95％，收率为90％。

[0089] 实施例4

[0090] 本申请实施例一种第二中间体，其结构式如式II所示。

[0091]

[0092] 另外，本申请实施例还提供了一种第一中间体制备方法。

[0093] 具体地，于500mL三颈瓶中依次加入甲醇250mL、第一中间体20g(93.9mmol)、雷尼镍40g,70℃反应15小时。反应结束后，过滤去除固体残渣，混合液减压旋蒸得到固体粗品。固体粗品用甲基叔丁基醚200ml加热溶解，冷却析出固体，过滤，干燥得到13.3g类白色固体产物，即中间体式III，纯度为95％，收率为85％。所得到的产物经质谱确认结构，结果为：MS+
(ESI):[M+H]168.23.

[0094] 实施例5

[0095] 本申请实施例还提供了一种4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸制备方法。合成路线如下：

[0096]

[0097] 具体地，将第二中间体(13.3g，79.6mmoL)、高锰酸钾(10g)和200ml四氢呋喃加入到500mL双口中80℃反应3h。反应结束后，过滤除去固体，混合液然加入水300mL，析出固体，再次过滤，固体加入200ml正己烷回流溶解，冷却析出固体，减压干燥得到14.7g 4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸，纯度为99％，收率为95％。所得到的产物经质谱和核磁共振确认结构，结果为：

[0098] 1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.92(s,1H),8.51(s,1H),7.94(s,2H).13C NMR+(101MHz,DMSO‑d6)δ162.2,159.2,156.3,155.2,142.7,126.8,115.0.HRMS(ESI )+
calculated for C7H6N3O2S[M+H]m/z 196.0175,found196.0163.

[0099] 实施例6

[0100] 本申请实施例还提供了一种4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸制备方法。

[0101] 具体地，将第二中间体(13.3g，79.6mmoL)、活性二氧化锰(10g)和200ml四氢呋喃加入到500mL双口中80℃反应3h。反应结束后，过滤除去固体，混合液然加入水300mL，析出固体，再次过滤，固体加入200ml正己烷回流溶解，冷却析出固体，减压干燥得到13.7g 4‑氨基噻吩[3,2‑d]嘧啶‑7‑羧酸，纯度为99％，收率为88％。

[0102] 以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于使本技术领域的专业技术人员，在不脱离本发明技术原理的前提下，是能够实现对这些实施例的多种修改的，而这些修改也应视为本发明应该保护的范围。

[0103] 本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。