一种依鲁替尼的制备方法

摘要

本发明涉及一种依鲁替尼的制备方法，在微通道反应器中以化合物III、化合物IV、三苯基膦和偶氮化合物为原料，在温度为20～50℃和时间为20～200s的条件下制备中间产物化合物II，再将所得化合物II进行还原和酰胺化反应得到目标产物化合物I，具体合成路线如下。在反应过程中严格控制反应物料的用量以及控制反应温度和时间，整个反应过程所需时间极短，反应条件温和，副产物含量低，后处理简单，中间产物化合物II的收率高，收率达到97％以上，纯度达到99％以上；所得中间产物用于制备目标产物依鲁替尼时，可以极大提高目标产物的收率和纯度，收率达到89％以上，纯度达到99％以上。

权利要求

1.一种依鲁替尼的制备方法，其特征在于，其合成路线如下，包括以下步骤：

(a)化合物III与化合物IV在连续流微通道反应器中进行化学反应制备化合物II，具体步骤如下：(1)制备物料A溶液：将化合物III与溶剂混合，搅拌均匀，备用；

(2)制备物料B溶液：将化合物IV与溶剂混合，搅拌均匀，备用；

(3)制备物料C溶液：将三苯基膦与溶剂混合，搅拌均匀，备用；所述化合物III与三苯基膦的摩尔比为1:1～1.5；

(4)制备物料D溶液：将偶氮化合物与溶剂混合，搅拌均匀，备用；所述化合物III与偶氮化合物的摩尔比为1:1～1.5；所述偶氮化合物为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二叔丁酯；

(5)将所述物料A溶液、物料B溶液、物料C溶液和物料D溶液分别泵入至微通道反应器中混合均匀，进行化学反应，反应温度为20～50℃，反应时间为20～200s；待反应结束后，过滤、浓缩得到化合物II；

(b)在氮气保护下，将步骤(a)中所得化合物II、有机溶剂和钯碳混合均匀，通入氢气进行还原反应，待反应结束后，浓缩反应液得到中间体；再将所得中间体溶解于有机溶剂中，加入三乙胺和丙烯酰氯进行酰胺化反应，洗涤、干燥，制备化合物I；

其中，所述钯碳为10％钯碳，所述化合物II与10％钯碳的质量比为1:0.2～0.5；所述还原反应的时间为10～20小时；所述化合物II与三乙胺的质量比为1:0.5～1。

2.根据权利要求1所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于，在步骤(5)中，反应温度为

30～40℃。

3.根据权利要求2所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于，在步骤(5)中，反应温度为

35℃。

4.根据权利要求1所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于，在步骤(5)中，反应时间为

40～160s。

5.根据权利要求4所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于，在步骤(5)中，反应时间为

110s。

6.根据权利要求1所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于，在步骤(5)中，所述化合物III与化合物IV的摩尔比为1:1～1.5。

7.根据权利要求1所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于，在步骤(1)、(2)、(3)或(4)中，所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、二氧六环或乙醚。

8.根据权利要求7所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于，在步骤(1)、(2)、(3)或(4)中，所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或二氧六环。

9.根据权利要求1所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于，在步骤(5)中，输送物料A溶液的流速为8～16ml/min；输送物料B溶液的流速为10～20ml/min；输送物料C溶液的流速为15～30ml/min；输送物料D溶液的流速为12～24ml/min。

10.根据权利要求1所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于，在步骤(b)中，所述化合物II与10％钯碳的质量比为1:0.3。

11.根据权利要求1所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于，在步骤(b)中，所述还原反应的时间为12小时；所述化合物II与三乙胺的质量比为1:0.9；所述化合物II与丙烯酰氯的摩尔比为1:1～2；所述酰胺化反应的时间为2～6小时。

12.根据权利要求11所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于，在步骤(b)中，所述化合物II与丙烯酰氯的摩尔比为1:1.5；所述酰胺化反应的时间为3小时。

13.根据权利要求1所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于，在步骤(b)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷或乙酸乙酯中的一种或几种。

说明书

一种依鲁替尼的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种依鲁替尼的制备方法。

背景技术

[0002] 依鲁替尼(ibrutinib，商品名Imbruvica)是由Pharmacyclics公司和强生旗下子公司杨森制药共同研制的第一个口服布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂。至2015年1月，FDA已批准其用于4种B细胞恶性肿瘤的治疗，在其他B细胞淋巴瘤适应证的扩展研究仍值得期待。依鲁替尼通过对布鲁顿酪氨酸激酶的不可逆抑制机制发挥疗效，其被认为是迄今为止治疗套细胞淋巴瘤最重要的突破，并有望把慢性淋巴细胞白血病从死刑判决变成可控制的慢性疾病。

[0003] 依鲁替尼的中文化学名称：1‑[3(R)‑[4‑氨基‑3‑(4‑苯氧苯基)‑1H‑吡唑并[3，4‑d]嘧啶‑1‑ 基]哌啶‑1‑基]‑2‑丙烯‑1‑酮，化学结构式为：

[0004]

[0005] 目前，现有技术中(例如，US2008108636A1)大都采用如下反应路线：

[0006]

[0007] 采用上述合成路线时，在光延反应过程中，将4‑氨基‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶(化合物2)与3‑羟基哌啶‑1‑甲酸叔丁酯进行耦合反应得到化合物3，再将化合物3脱保护(即除去Boc基团)，继续与丙烯酰氯酰进行酰胺化反应制备化合物4，即依鲁替尼。在反应过程中采用酸(例如，盐酸)除去化合物3中的Boc基团，容易导致反应物的分解，产生二氧化碳气体，产物较杂，后处理比较复杂，增加了工艺成本，并且产物收率较低，纯度不高。

[0008] 因此，探索一种高收率和纯度的依鲁替尼的制备方法，成为本领域技术人员的研究热点之一。

发明内容

[0009] 本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种依鲁替尼的制备方法。

[0010] 本发明的技术方案如下：

[0011] 一种依鲁替尼的制备方法，其合成路线如下，

[0012]

[0013] 具体包括以下步骤：

[0014] (a)化合物III与化合物IV在连续流微通道反应器中进行化学反应制备化合物II，控制反应温度为20～50℃，反应时间为20～200s；

[0015] (b)在氮气保护下，将步骤(a)中所得化合物II、有机溶剂和钯碳混合均匀，通入氢气进行还原反应，待反应结束后，浓缩反应液得到中间体；再将所得中间体溶解于有机溶剂中，加入三乙胺和丙烯酰氯进行酰胺化反应，洗涤、干燥，制备化合物I。

[0016] 本发明在依鲁替尼的制备过程中，采用化合物III与化合物IV进行化学反应制备中间体化合物II，克服了现有技术中常见中间体采用酸(例如，盐酸)除去Boc基团，容易导致反应产物的分解，易产生二氧化碳气体，产物较杂，后处理过程复杂，产物收率和纯度低的缺陷。

[0017] 为了更好的实施本发明，在制备中间体化合物II时，采用微通道反应器进行连续流动型反应，在微通道反应器中停留的物料少，各反应物料之间混合充分，反应时间短，可以准确控制反应时间和反应温度，避免局部过热或反应时间延长导致大量副产物的产生，避开了现有技术中各反应步骤中反应时间长，副产物多，反应温度过高，对设备要求高、收率和纯度低等难题，在其他条件的配合下，采用本申请的制备方法，可以精确控制反应物料进料比例，大幅缩短了反应时间，安全性高、成本低、后处理简单，产物化合物II 的收率97％以上，纯度99％以上，特别适合工业化大规模生产。

[0018] 在一种优选方案中，步骤(a)包括如下步骤：

[0019] (1)制备物料A溶液：将化合物III与溶剂混合，搅拌均匀，备用；

[0020] (2)制备物料B溶液：将化合物IV与溶剂混合，搅拌均匀，备用；

[0021] (3)制备物料C溶液：将三苯基膦与溶剂混合，搅拌均匀，备用；

[0022] (4)制备物料D溶液：将偶氮化合物与溶剂混合，搅拌均匀，备用；

[0023] (5)将所述物料A溶液、物料B溶液、物料C溶液和物料D溶液分别泵入至微通道反应器中混合均匀，进行化学反应，反应温度为20～50℃，反应时间为20～200s；待反应结束后，过滤、浓缩得到化合物II。

[0024] 在步骤(5)中，采用微通道反应器制备化合物II时，需要控制反应温度和反应时间来提高目标产物的收率和纯度。反应温度对目标产物化合物II的产率和纯度影响很大，反应温度过低不利于反应的顺利进行，导致目标化合物II的收率低，纯度低；反应温度过高，容易导致反应过程中产生大量的副产物，同样降低化合物II的收率和纯度。对于本发明而言，采用微通道反应器制备化合物II时，反应温度为20～50℃，可以但不局限于 20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃，在一种优选方案中，反应温度为35℃。

[0025] 采用微通道反应器制备化合物II时，控制反应时间为20～200s，可以但不局限于20s、 30s、40s、50s、60s、70s、80s、90s、100s、110s、120s、130s、140s、150s、160s、170s、 
180s、190s或200s，在一种优选方案中，反应时间为110s。

[0026] 在步骤(5)中，采用微通道反应器制备化合物II时，通过严格控制物料A和物料B 的流速来控制化合物III与化合物IV的摩尔比，可以取得较好的收率，减少副产物的产生。化合物III与化合物IV的摩尔比对目标产物的产率和纯度影响很大，过低不利于反应的顺利进行，目标化合物II的收率低，纯度低，过高容易导致原料过剩，成本高。对于本发明而言，化合物III与化合物IV的摩尔比为1:1～1.5，可以但不局限于1:1、1:1.1、 1:1.2、1:
1.3、1:1.4或1:1.5，在一种优选方案中，化合物III与化合物IV的摩尔比为1:1.2。

[0027] 在步骤(5)中，化合物III与三苯基膦的摩尔比对目标产物的产率和纯度影响很大，过低不利于反应的顺利进行，目标化合物II的收率低，纯度低，过高容易导致原料过剩，成本高。对于本发明而言，化合物III与三苯基膦的摩尔比为1:1～1.5，可以但不局限于 1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5，在一种优选方案中，化合物III与化合物IV的摩尔比为1:1.3。

[0028] 在步骤(5)中，偶氮化合物可以但不局限于偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二叔丁酯。化合物III与偶氮化合物的摩尔比对目标产物的产率和纯度影响很大，过低不利于反应的顺利进行，目标化合物II的收率低，纯度低，过高容易导致原料过剩，成本高。对于本发明而言，化合物III与偶氮化合物的摩尔比为1:1～1.5，可以但不局限于1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5，在一种优选方案中，化合物III与化合物IV的摩尔比为1:1.3。

[0029] 对于本发明而言，将化合物III、化合物IV、三苯基膦和偶氮化合物分别与溶剂混合，制备成物料A溶液、物料B溶液、物料C溶液和物料D溶液，其中，所选择的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、二氧六环或乙醚。在一种优选方案中，所选择的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或二氧六环。

[0030] 进一步地，步骤(5)中进行微通道反应时，输送物料A溶液的流速为8～16ml/min；输送物料B溶液的流速为10～20ml/min；输送物料C溶液的流速为15～30ml/min；输送物料D溶液的流速为12～24ml/min。

[0031] 对于本发明而言，在步骤(b)中，在氮气保护下，将步骤(a)中所得化合物II、有机溶剂和钯碳混合均匀，通入氢气进行还原反应，待反应结束后，浓缩反应液得到中间体。在制备中间体的过程中，催化剂为钯碳，优选为10％钯碳。在还原反应的过程中，控制 10％钯碳的添加量可以提高产物中间体的收率和纯度。在一种方案中，化合物II与10％钯碳的质量比为1:0.2～0.5，可以但不局限于1:0.2、1:0.3、1:0.4或1:0.5，在一种优选方案中，化合物II与10％钯碳的质量比为1:0.3。

[0032] 进一步地，还原反应的时间为10～20小时，可以但不局限于10小时、12小时、14 小时、16小时、18小时或20小时。在一种优选方案中，还原反应的时间为12小时。

[0033] 对于本发明而言，在步骤(b)中，再将所得中间体溶解于有机溶剂中，加入三乙胺和丙烯酰氯进行酰胺化反应，洗涤、干燥，制备化合物I。在反应过程中，需要控制化合物II与三乙胺和丙烯酰氯的摩尔比来控制目标产物化合物I的产率和纯度。

[0034] 其中，化合物II与三乙胺的质量比为1:0.5～1，可以但不局限于1:0.5、1:0.6、1:0.7、 1:0.8、1:0.9或1:1，优选地，化合物II与三乙胺的质量比为1:0.9。化合物II与丙烯酰氯的摩尔比为1:1～2，可以但不局限于1:1、1:1.2、1:1.3、1:1.5、1:01.8或1:2，优选地，化合物II与丙烯酰氯的摩尔比为1:1.5。

[0035] 进一步地，酰胺化反应的时间为2～6小时，可以但不局限于2小时、3小时、4小时、 5小时或6小时。在一种优选方案中，酰胺化反应的时间为3小时。

[0036] 进一步地，在步骤(b)中，所选择的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷或乙酸乙酯中的一种或几种

[0037] 采用本发明的技术方案，优势如下:

[0038] 本发明利用连续流微通道反应器合成中间产物，在反应过程中严格控制反应物料的用量以及控制反应温度和时间，整个反应过程所需时间极短，反应条件温和，有效避免因反应时间过长或反应温度过高而产生的副产物，后处理简单，中间产物收率高，收率达到 97％以上，纯度高，纯度达到99％以上；再将所得产物用于制备目标产物依鲁替尼，可以极大提高目标产物的收率和纯度，收率达到89％以上，纯度达到99％以上。

具体实施方式

[0039] 下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

[0040] 实施例1

[0041] (a)化合物II的合成：

[0042] (1)制备物料A溶液：将化合物III(50g，165mmol)加入到四氢呋喃中，稀释至 100ml，搅拌均匀，置于原料罐A(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中，氮气保护待用。

[0043] (2)制备物料B溶液：将化合物IV(38.3g，200mmol)加入到四氢呋喃中，稀释至125ml，搅拌均匀，置于原料罐B(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中，氮气保护待用。

[0044] (3)制备物料C溶液：将三苯基膦(55.9g，213mmol)加入到四氢呋喃中，稀释至 200ml，搅拌均匀，置于原料罐C(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中，氮气保护待用。

[0045] (4)制备物料D溶液：将偶氮二甲酸二乙酯(37.1g，213mmol)加入到四氢呋喃中，稀释至150ml，搅拌均匀，置于原料罐D(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中，氮气保护待用。

[0046] (5)打开原料罐底部的阀门，通过进料泵分别输送原料罐A中物料A溶液、原料罐 B中物料B溶液、原料罐C中物料C溶液和原料罐D中物料D溶液，通过计数泵设置原料罐A的流速12ml/min，原料罐B的流速15ml/min，原料罐C的流速24ml/min，原料罐 D的流速18ml/min，然后将物料A溶液、物料B溶液、物料C溶液和物料D溶液进行预热，设定换热器的温度为35℃，通道内保持反应时间为110s。反应结束后过滤所得反应混合物，并浓缩反应混合物，再采用快速色谱法纯化(戊烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物II 78.09g，收率99.3％，纯度
99.5％。

[0047] (b)化合物I的合成：

[0048] 向500ml反应瓶中加入250ml甲醇、步骤(a)中制备的化合物II(25g，52.5mmol)，搅拌全溶，氮气置换保护，加入7.5g 10％钯碳，10％钯碳在加入前采用水润湿，在氢气压力下保持反应物料进行还原反应，反应时间为12小时，反应完成后，浓缩反应液得到中间体，再将所得中间体溶解于250ml二氯甲烷，加入22.5g三乙胺和丙烯酰氯(7g， 77.3mmol)进行酰胺化反应，反应时间为3小时。反应完成后所得混合物用300ml质量分数为5％的柠檬酸水溶液洗涤，再用300ml饱和食盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到21.37g化合物I，即依鲁替尼，收率92.4％，纯度99.4％。

[0049] 实施例2

[0050] (a)化合物II的合成：

[0051] (1)制备物料A溶液：将化合物III(50g，165mmol)加入到二氧六环中，稀释至 100ml，搅拌均匀，置于原料罐A(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中，氮气保护待用。

[0052] (2)制备物料B溶液：将化合物IV(47.3g，247.5mmol)加入到二氧六环中，稀释至125ml，搅拌均匀，置于原料罐B(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中，氮气保护待用。

[0053] (3)制备物料C溶液：将三苯基膦(43.3g，165mmol)加入到二氧六环中，稀释至 188ml，搅拌均匀，置于原料罐C(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中，氮气保护待用。

[0054] (4)制备物料D溶液：将偶氮二甲酸二异丙酯(33.4g，165mmol)加入到二氧六环中，稀释至150ml，搅拌均匀，置于原料罐D(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中，氮气保护待用。

[0055] (5)打开原料罐底部的阀门，通过进料泵分别输送原料罐A中物料A溶液、原料罐 B中物料B溶液、原料罐C中物料C溶液和原料罐D中物料D溶液，通过计数泵设置原料罐A的流速16ml/min，原料罐B的流速20ml/min，原料罐C的流速30ml/min，原料罐 D的流速24ml/min，然后将物料A溶液、物料B溶液、物料C溶液和物料D溶液进行预热，设定换热器的温度为50℃，通道内保持反应时间为20s。反应结束后过滤所得反应混合物，并浓缩反应混合物，再采用快速色谱法纯化(戊烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物II 77.22g，收率98.2％，纯度
99.2％。

[0056] (b)化合物I的合成：

[0057] 向500ml反应瓶中加入250ml乙醇、步骤(a)中制备的化合物II(25g，52.5mmol)，搅拌全溶，氮气置换保护，加入12.5g 10％钯碳，10％钯碳在加入前采用水润湿，在氢气压力下保持反应物料进行还原反应，反应时间为12小时，反应完成后，浓缩反应液得到中间体，再将所得中间体溶解于250ml二氯甲烷，加入22.5g三乙胺和丙烯酰氯(7g， 77.3mmol)进行酰胺化反应，反应时间为3小时。反应完成后所得混合物用300ml质量分数为5％的柠檬酸水溶液洗涤，再采用300ml饱和食盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到20.72g化合物I，即依鲁替尼，收率89.6％，纯度99.1％。

[0058] 实施例3

[0059] (a)化合物II的合成：

[0060] (1)制备物料A溶液：将化合物III(50g，165mmol)加入到二氯甲烷中，稀释至 100ml，搅拌均匀，置于原料罐A(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中，氮气保护待用。

[0061] (2)制备物料B溶液：将化合物IV(31.6g，165mmol)加入到二氯甲烷中，稀释至125ml，搅拌均匀，置于原料罐B(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中，氮气保护待用。

[0062] (3)制备物料C溶液：将三苯基膦(64.9g，247.5mmol)加入到二氯甲烷中，稀释至188ml，搅拌均匀，置于原料罐C(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中，氮气保护待用。

[0063] (4)制备物料D溶液：将偶氮二甲酸二叔丁酯(57g，247.5mmol)加入到二氯甲烷中，稀释至150ml，搅拌均匀，置于原料罐D(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中，氮气保护待用。

[0064] (5)打开原料罐底部的阀门，通过进料泵分别输送原料罐A中物料A溶液、原料罐B中物料B溶液、原料罐C中物料C溶液和原料罐D中物料D溶液，通过计数泵设置原料罐A的流速8ml/min，原料罐B的流速10ml/min，原料罐C的流速15ml/min，原料罐 D的流速12ml/min，然后将物料A溶液、物料B溶液、物料C溶液和物料D溶液进行预热，设定换热器的温度为20℃，通道内保持反应时间为200s。反应结束后过滤所得反应混合物，并浓缩反应混合物，再采用快速色谱法纯化(戊烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物II 76.67g，收率97.5％，纯度99.4％。

[0065] (b)化合物I的合成：

[0066] 向500ml反应瓶中加入250ml二氯甲烷、步骤(a)中制备的化合物II(25g，52.5mmol)，搅拌全溶，氮气置换保护，加入5g 10％钯碳，10％钯碳在加入前采用水润湿，在氢气压力下保持反应物料进行还原反应，反应时间为12小时，反应完成后，浓缩反应液得到中间体，再将所得中间体溶解于250ml二氯甲烷，加入22.5g三乙胺和丙烯酰氯(7g， 
77.3mmol)进行酰胺化反应，反应时间为3小时。反应完成后所得混合物用300ml质量分数为
5％的柠檬酸水溶液洗涤，再采用300ml饱和食盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到20.77g化合物I，即依鲁替尼，收率89.8％，纯度99.2％。

[0067] 对比例1

[0068] (a)化合物II的合成：

[0069] (1)制备物料A溶液：将化合物III(50g，165mmol)加入到四氢呋喃中，稀释至 100ml，搅拌均匀，置于原料罐A(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中，氮气保护待用。

[0070] (2)制备物料B溶液：将化合物IV(38.3g，200mmol)加入到四氢呋喃中，稀释至125ml，搅拌均匀，置于原料罐B(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中，氮气保护待用。

[0071] (3)制备物料C溶液：将三苯基膦(55.9g，213mmol)加入到四氢呋喃中，稀释至 200ml，搅拌均匀，置于原料罐C(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中，氮气保护待用。

[0072] (4)制备物料D溶液：将偶氮二甲酸二乙酯(37.1g，213mmol)加入到四氢呋喃中，稀释至150ml，搅拌均匀，置于原料罐D(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中，氮气保护待用。

[0073] (5)打开原料罐底部的阀门，通过进料泵分别输送原料罐A中物料A溶液、原料罐 B中物料B溶液、原料罐C中物料C溶液和原料罐D中物料D溶液，通过计数泵设置原料罐A的流速12ml/min，原料罐B的流速15ml/min，原料罐C的流速24ml/min，原料罐 D的流速18ml/min，然后将物料A溶液、物料B溶液、物料C溶液和物料D溶液进行预热，设定换热器的温度为10℃，通道内保持反应时间为110s。反应结束后过滤所得反应混合物，并浓缩反应混合物，再采用快速色谱法纯化(戊烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物II 62.6g，收率79.6％，纯度
96.8％。

[0074] 对比例2

[0075] (a)化合物II的合成：

[0076] (1)制备物料A溶液：将化合物III(50g，165mmol)加入到四氢呋喃中，稀释至 100ml，搅拌均匀，置于原料罐A(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中，氮气保护待用。

[0077] (2)制备物料B溶液：将化合物IV(38.3g，200mmol)加入到四氢呋喃中，稀释至125ml，搅拌均匀，置于原料罐B(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中，氮气保护待用。

[0078] (3)制备物料C溶液：将三苯基膦(39.3g，150mmol)加入到四氢呋喃中，稀释至 200ml，搅拌均匀，置于原料罐C(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中，氮气保护待用。

[0079] (4)制备物料D溶液：将偶氮二甲酸二乙酯(26.1g，150mmol)加入到四氢呋喃中，稀释至150ml，搅拌均匀，置于原料罐D(该原料罐底部通过阀门与微通道反应器相应的进料管道相连)中，氮气保护待用。

[0080] (5)打开原料罐底部的阀门，通过进料泵分别输送原料罐A中物料A溶液、原料罐 B中物料B溶液、原料罐C中物料C溶液和原料罐D中物料D溶液，通过计数泵设置原料罐A的流速12ml/min，原料罐B的流速15ml/min，原料罐C的流速24ml/min，原料罐 D的流速18ml/min，然后将物料A溶液、物料B溶液、物料C溶液和物料D溶液进行预热，设定换热器的温度为10℃，通道内保持反应时间为110s。反应结束后过滤所得反应混合物，并浓缩反应混合物，再采用快速色谱法纯化(戊烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物II 50.48g，收率64.2％，纯度
95.7％。

[0081] 对比例3

[0082] 化合物II的合成：

[0083] 向反应瓶中加入四氢呋喃500ml、化合物III(50g，165mmol)搅拌均匀后，在氮气保护下再加入三苯基膦(55.9g，213mmol)、化合物IV(38.3g，200mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(37.1g，213mmol)，在35℃下搅拌反应12小时。反应结束后过滤所得反应混合物，并浓缩反应混合物，再采用快速色谱法纯化(戊烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物II 71.95g，收率91.5％，纯度99.2％。

[0084] 对比例4

[0085] 化合物I的合成：

[0086] 向500ml反应瓶中加入250ml甲醇、实施例1中步骤(a)中制备的化合物II(25g， 52.5mmol)，搅拌全溶，氮气置换保护，加入2.5g 10％钯碳，10％钯碳在加入前采用水润湿，在氢气压力下保持反应物料进行还原反应，反应时间为12小时，反应完成后，浓缩反应液得到中间体，再将所得中间体溶解于250ml二氯甲烷，加入22.5g三乙胺和丙烯酰氯(7g，
77.3mmol)进行酰胺化反应，反应时间为3小时。反应完成后所得混合物用300ml 质量分数为5％的柠檬酸水溶液洗涤，再用300ml饱和食盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到18.64g化合物I，即依鲁替尼，收率80.6％，纯度97.2％。

[0087] 对比例5

[0088] 化合物I的合成：

[0089] 向500ml反应瓶中加入250ml甲醇、实施例1中步骤(a)中制备的化合物II(25g， 52.5mmol)，搅拌全溶，氮气置换保护，加入7.5g 10％钯碳，10％钯碳在加入前采用水润湿，在氢气压力下保持反应物料进行还原反应，反应时间为8小时，反应完成后，浓缩反应液得到中间体，再将所得中间体溶解于250ml二氯甲烷，加入22.5g三乙胺和丙烯酰氯 (7g，
77.3mmol)进行酰胺化反应，反应时间为3小时。反应完成后所得混合物用300ml 质量分数为5％的柠檬酸水溶液洗涤，再用300ml饱和食盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到19.63g化合物I，即依鲁替尼，收率84.9％，纯度97.2％。

[0090] 对比例6

[0091] 化合物I的合成：

[0092] 向500ml反应瓶中加入250ml甲醇、实施例1中步骤(a)中制备的化合物II(25g， 52.5mmol)，搅拌全溶，氮气置换保护，加入7.5g 10％钯碳，10％钯碳在加入前采用水润湿，在氢气压力下保持反应物料进行还原反应，反应时间为12小时，反应完成后，浓缩反应液得到中间体，再将所得中间体溶解于250ml二氯甲烷，加入5g三乙胺和丙烯酰氯  (7g，
77.3mmol)进行酰胺化反应，反应时间为3小时。反应完成后所得混合物用300ml 质量分数为5％的柠檬酸水溶液洗涤，再用300ml饱和食盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到17.67g化合物I，即依鲁替尼，收率76.4％，纯度96.7％。

[0093] 以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。