一种口服抗酸原位凝胶及其制备方法和应用

摘要

本发明公开了一种口服抗酸原位凝胶及其制备方法和应用，属于药物制剂领域。本发明设计的口服抗酸原位凝胶主要由高分子凝胶骨架材料、无机抗酸剂及少量乳化剂组成。该凝胶丸口服前呈液态混悬原液，进入胃肠道后原液发生乳化，同时原液中的无机抗酸剂遇胃酸中和，释放二价离子触发凝胶骨架交联，乳化后胶液发生相转变而形成凝胶。本发明所述该凝胶一方面可持续释放抗酸剂而发挥温和的局部抗酸作用，预防胃酸和胃蛋白酶对胃壁的消化作用，减轻因长期服用非甾体抗炎药而造成的胃部不良反应，改善了病人服药的依从性。

权利要求

1.一种口服抗酸原位凝胶，其特征在于：原料包括：吲哚布芬钠10 mg/mL，吐温80 1 5 ~mg/mL，海藻酸钠1 10 mg/mL，结冷胶1 10 mg/mL，氧化锌为1 10 mg/mL，氧化镁20 30 mg/~ ~ ~ ~mL，水100 mL。

2.根据权利要求1所述的口服抗酸原位凝胶，其特征在于：原料包括：吲哚布芬钠10 mg/mL，吐温80 2 4 mg/mL，海藻酸钠3 7 mg/mL，结冷胶5 7 mg/mL，氧化锌4 8 mg/mL，氧化~ ~ ~ ~镁20 30 mg/mL，水100 mL。

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3.权利要求1或2所述的口服抗酸原位凝胶的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）将处方量的吐温80、吲哚布芬钠依次溶解或混悬于水中得到溶液A；

（2）将处方量的海藻酸钠和结冷胶充分溶胀于液体A，后经搅拌溶解于液体A，得到均一液体B；

（3）将处方量的氧化锌和氧化镁加入液体B经搅拌分散均匀后，即得抗酸原位凝胶的混悬原液。

4.一种非甾体抗炎药物，其特征在于：包括权利要求1或2所述的口服抗酸原位凝胶。

说明书

一种口服抗酸原位凝胶及其制备方法和应用

技术领域

[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种口服抗酸原位凝胶及其制备方法和应用。

背景技术

[0002] 非甾体抗炎药(NSAIDs)在我国的药品生产中是仅次于抗感染药的第二大类产品，其应用十分广泛。随着我国人口的快速老龄化，心血管疾病发病逐年增加，心血管疾病患者多同时应用NSAIDs药物。此外，NSAIDs又是一般家庭常用的消炎解热镇痛药。这些因素使临床应用NSAIDs的频率逐年增加。NSAIDs短期用于镇痛而不违反用药禁忌时，通常不引起严重的药物不良反应。但是，当NSAIDs用于抗血栓或关节炎治疗时，疗程长与剂量大都会增加用药风险。不良反应的临床表现为上腹疼痛、饱胀、恶心、烧心等症状，导致消化性溃疡，甚至并发胃肠穿孔和出血。NSAIDs造成胃肠道不良反应的机制主要为：(1)呈弱酸性的药物在胃液pH值低的状态下去离子化，成为脂溶性物质，扩散入胃黏膜细胞，转变成离子形式，导致胃肠道黏膜损伤；(2)NSAIDs通过抑制胃壁细胞的原生型环氧化酶‑1，减少胃黏膜保护性物质地诺前列酮(PGE2)和前列环素(PGI2)的生成。PGE2和PGI2具有刺激胃粘液和碳酸氢盐的分泌；降低胃上皮细胞的通透性，减少胃酸的反向扩散；扩张胃部血管，增加胃粘膜血流量的生理作用。

[0003] NSAIDs所致不良反应发生后，临床应对措施为通过联合用药修复胃黏膜自身屏障作用或者减轻胃酸和胃蛋白酶对胃壁的侵袭以缓解不良反应，例如补充外源性的前列腺素类药物(米索前列醇)、使用质子泵抑制剂(奥美拉唑)抑制胃酸分泌、补充无机抗酸剂(铝镁加)或使用胃黏膜保护剂(硫糖铝)。但是联合用药不仅增加了病人用药成本，而且导致病人用药依从性降低，甚至可能出现额外不良反应。

发明内容

[0004] 为了降低长期服用NSAIDs的不良反应，本发明提供了一种口服抗酸原位凝胶，通过抗酸、抑制胃蛋白酶活力以预防和减轻长期服药导致的胃部消化性溃疡，提高病人用药依从性。

[0005] 本发明采用的技术方案如下：

[0006] 一种口服抗酸原位凝胶，原料包括：非甾体抗炎药，凝胶骨架材料，无机抗酸剂，乳化剂和水。

[0007] 该抗酸原位凝胶口服前为液体混悬原液，进入胃肠道后原液发生乳化，同时原液中的无机抗酸剂遇胃酸中和并释放二价阳离子，阳离子与凝胶骨架材料结构中的羧基等阴离子基团发生络合作用触发凝胶骨架交联，发生相转变而形成半固态凝胶丸。混悬液表层率先形成的凝胶结构可发挥屏障作用，避免内部抗酸剂与胃酸过快反应，可实现温和的抗酸作用，胃蛋白酶的活力也因pH的升高而受到抑制，从而减弱胃酸和胃蛋白酶对胃壁的消化作用。

[0008] 进一步地，所述非甾体抗炎药选自吲哚布芬、阿司匹林、吲哚美辛、双氯芬酸或它们的可药用的盐，优选为吲哚布芬钠；所述凝胶骨架材料选自海藻酸钠、结冷胶、果胶中的一种或其任意组合，优选为海藻酸钠和结冷胶的组合物；所述无机抗酸剂为氧化锌、氧化镁、碳酸钙中的一种或其任意组合，优选为氧化锌和氧化镁的组合物；所述乳化剂选自吐温80、吐温20、乳化剂OP中的一种或其任意组合，优选为吐温80。

[0009] 进一步地，所述口服抗酸原位凝胶，原料包括：吲哚布芬钠为10mg/mL；吐温80为1～5mg/mL，优选为2～4mg/mL；海藻酸钠为1～10mg/mL，优选为3～7mg/mL；结冷胶为1～10mg/mL，优选为5～7mg/mL；氧化锌为1～10mg/mL，优选为4～8mg/mL；氧化镁为20～30mg/mL，优选为22～26mg/mL；水100mL。

[0010] 在本发明的一个实施例中，所述口服抗酸原位凝胶，原料包括：吲哚布芬钠10mg/mL；吐温80 3mg/mL；海藻酸钠3mg/mL；结冷胶5mg/mL；氧化锌4mg/mL；氧化镁26mg/mL；水100mL。

[0011] 上述口服抗酸原位凝胶，其制备方法包括以下步骤：

[0012] (1)将处方量的乳化剂、非甾体抗炎药依次溶解或混悬于水中得到溶液A；

[0013] (2)将处方量的凝胶骨架材料充分溶胀于液体A，后经搅拌溶解于液体A，得到均一液体B；

[0014] (3)将处方量的无机抗酸剂加入液体B经搅拌分散均匀后，即得抗酸原位凝胶的混悬原液。

[0015] 本发明所述口服抗酸原位凝胶，长期放置混悬稳定性良好，体外温和抗酸可达2h，体内水平可有效抗酸至少3h，可有效预防和减轻长期服用NSAIDs造成的胃部不良反应。

[0016] 本发明针对现有NSAIDs制剂长期服用易出现胃部不良反应等问题，制备了抗酸作用良好的口服原位凝胶丸，该制剂可预防和减轻NSAIDs所致的消化性溃疡，提高病人用药依从性，且制备简单，便于工业化生产。

附图说明

[0017] 图1为实施例1所得口服抗酸原位凝胶的体外动态制酸力曲线。

[0018] 图2为实施例1所得口服抗酸原位凝胶的体内制酸试验结果。

[0019] 图3为实施例1所得口服抗酸原位凝胶的体内急性胃溃疡损伤保护试验结果。

[0020] 图4为实施例1所得口服抗酸原位凝胶的体内慢性胃溃疡损伤保护试验结果。

具体实施方式

[0021] 原位凝胶系指在施用前为液态，到达用药部位后，受机体生理条件或其他因素的影响，发生相转变形成半固体凝胶态的制剂。按其形成原理可分为温度敏感型、离子敏感型和pH敏感型等。天然阴离子多糖如海藻酸钠分子结构中含有羧基等阴离子基团，在二价阳离子的触发下发生络合作用形成具有三维网状结构的水凝胶，包裹内容物，可实现缓释等功能。

[0022] 本发明以降低长期服用NSAIDs的不良反应为出发点设计原位凝胶，主要通过抗酸、抑制胃蛋白酶活力以预防和减轻长期服药导致的胃部消化性溃疡，提高病人用药依从性。

[0023] 下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法及未说明配方的试剂均为按照本领域常规条件。

[0024] 实施例1～4

[0025] 口服抗酸原位凝胶实施例处方(100mL)如下：

[0026]  实施例1 实施例2 实施例3 实施例4
吲哚布芬钠 1g 1g 1g 1g
吐温80 0.3g 0.3g 0.1g 0.5g
结冷胶 0.5g 0.5g 0.1g 1g
海藻酸钠 0.3g 0.5g 0.1g 1g
氧化锌 0.4g 0.6g 1g 0g
氧化镁 2.6g 2.4g 2g 3g
纯水 100mL 100mL 100mL 100mL

[0027] 称取处方量的吐温80、吲哚布芬钠依次溶解于100mL纯水中制得均一透明液体A；加入处方量的结冷胶，搅拌分散均匀，80℃水浴10min制得均一透明液体B；将处方量的海藻酸钠均匀撒于液体B表面，充分溶胀12h，后以500rpm转速磁力搅拌2h，制得均一液体C；将处方量的氧化锌、处方量的氧化镁加入液体C，500rpm磁力搅拌2h，后高速分散器8000rpm搅拌
5min，即得。

[0028] 试验例1

[0029] 将实施例1所得的口服抗酸原位凝胶进行体外动态制酸力试验，以相同质量的氧化锌和氧化镁组合物作为对比例.参考Rossett‑Rice法进行体外动态制酸力评价，精密量取20mL实施例1所得原位凝胶混悬原液，通过滴管滴加到盛有50mL 0.1M HCl的100mL烧杯中形成凝胶，后进行动态制酸力试验，试验条件：37±1℃水浴、100rpm磁力搅拌、恒流泵以1mL/min的速度滴加0.1M HCl于测试烧杯。pH计实时测定两小时内烧杯中液体pH，记录液体pH值，绘制pH随时间变化曲线。

[0030] 如图1所示，与相同质量的氧化锌和氧化镁对比例相比，本发明的口服抗酸原位凝胶在体外测试下维持pH在3‑5之间的时长为116.63±0.05min，最高pH为4.62±0.23，两小时内几乎能够始终维持烧杯内液体pH在理想抗酸区间内，且最高pH不超过5，表明其可实现温和的体外抗酸效果。在有效抗酸的同时可避免因胃液pH上调过快造成的胃酸反弹现象。

[0031] 试验例2

[0032] 将实施例1所得的口服抗酸原位凝胶进行体内制酸试验，以市售铝镁加混悬液(扬州一洋制药有限公司)、生理盐水作为对比例。18只小鼠雌雄各半，禁食24h，随机分为三组。原位凝胶组按80mg/kg剂量(即8mL/kg体积)灌胃具体实施例1所得原位凝胶混悬原液，其余两组按8mL/kg体积灌胃市售铝镁加混悬液和生理盐水，于第0、0.5、1、2、4、6h脱颈处死小鼠，取胃并解剖，用pH 1.4～3.0精密试纸测定腺胃胃壁表面pH，与标准显色卡比对并拍照记录。

[0033] 如图2所示，本发明的所述口服抗酸原位凝胶在小鼠体内第1～4h时间段内可维持腺胃胃壁pH在3.0附近，实现了良好的体内抗酸效果。

[0034] 试验例3

[0035] 将本发明实施例1所得的口服抗酸原位凝胶进行体内急性胃溃疡损伤保护试验，以市售铝镁加混悬液(扬州一洋制药有限公司)、生理盐水作为对比例。12只小鼠雌雄各半，禁食24h，随机分为四组。除空白对照组3只小鼠外，每只小鼠按200mg/kg剂量腹腔注射吲哚布芬钠溶液。随后，原位凝胶组按8mL/kg体积灌胃实施例1所得原位凝胶混悬原液，铝镁加组、生理盐水组按8mL/kg体积灌胃市售铝镁加混悬液和生理盐水，于第3h脱颈处死小鼠，取胃解剖并拍照记录，按照Guth′s溃疡指数计分标准(正常胃黏膜记0分；点状损伤记1分；病损<1mm记2分；1mm<病损<2mm记3分；2mm<病损记4分)记录每只小鼠胃溃疡受损情况。体内急性胃溃疡损伤保护试验结果如表1所示。

[0036] 表1急性胃溃疡损伤各组溃疡指数计分结果(n＝3)

[0037]

[0038] 根据表1和图3可知，溃疡指数计分结果显示原位凝胶组每只小鼠均无出血和溃疡，解剖结果与空白对照组相近。阳性对照铝镁加组、阴性对照生理盐水组小鼠均发生不同程度的损伤，损伤均发生于腺胃。上述结果表明，本发明的口服抗酸原位凝胶可有效避免大剂量吲哚布芬钠对小鼠造成的急性胃溃疡损伤，其对胃粘膜的保护效果好于阳性对照铝镁加混悬液，保护作用明显。

[0039] 试验例4

[0040] 将本发明实施例1所得的口服抗酸原位凝胶进行体内慢性胃溃疡损伤保护试验，以市售吲哚布芬片(杭州中美华东制药有限公司)、生理盐水作为对比例。30只小鼠雌雄各半，随机分为三组，自由饮食饮水。各组每只小鼠每天按160mg/kg剂量灌胃实施例1所得抗酸原位凝胶混悬原液、相同规格的由市售吲哚布芬片研成粉末制备的混悬液、等体积的生理盐水，持续14天。第14天脱颈处死小鼠，取胃解剖并拍照记录，按照Guth′s溃疡指数计分标准(正常胃黏膜记0分；点状损伤记1分；病损<1mm记2分；1mm<病损<2mm记3分；2mm<病损记4分)记录每只小鼠胃溃疡受损情况，并对腺胃组织切片，HE染色观察。体内慢性胃溃疡损伤保护试验结果如表2所示。

[0041] 表2慢性胃溃疡损伤各组溃疡指数计分结果(n＝10)

[0042]

[0043] 由表2可知，原位凝胶组灌胃14天胃溃疡发生率为10％低于市售片剂组40％的损伤发生率，且市售片剂组3只小鼠出现胃壁变薄现象。

[0044] 由图4可知，原位凝胶组小鼠腺胃切片HE染色结果显示胃粘膜腺管排列整齐，与生理盐水组切片结果相近，无明显异常，而市售片剂组胃壁变薄小鼠腺胃切片HE染色结果显示胃腺管排列紊乱且疏松，胃黏膜固有层明显变薄。本发明的口服抗酸原位凝胶可有效减轻长期灌胃吲哚布芬对小鼠造成的慢性胃溃疡损伤的发生率和损伤程度，保护作用明显。