白头翁或其提取物的镇痛用途

摘要

本发明提供了一种白头翁皂苷B5或其药学上可接受的盐、共晶、立体异构体、前药、溶剂化物、代谢产物在制备预防和/或治疗疼痛的药物中的应用，其显著缓解神经病理性疼痛的严重程度，例如提高脊神经结扎模型在von Frey尼龙纤维丝垂直刺激导致的机械痛阈值或者丙酮刺激引起的冷痛阈值等，且较常规使用的普瑞巴林效果更加优异，而且能减轻神经病理性疼痛病人和社会的经济负担，提高患者的生存质量，具有较大的经济价值，建议推广应用。

权利要求

1.白头翁皂苷B5或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗神经病理性疼痛的药物中的应用，其特征在于，所述的神经病理性疼痛为冷痛。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的预防和/或治疗神经病理性疼痛包括提高冷痛阈值。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的预防和/或治疗神经病理性疼痛包括向个体施加有效量的白头翁皂苷B5或其药学上可接受的盐。

4.根据权利要求1‑3任一所述的应用，其特征在于，所述的药物包括白头翁皂苷B5或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料。

说明书

白头翁或其提取物的镇痛用途

技术领域

[0001] 本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及白头翁皂苷B5在制备治疗镇痛药物中的应用。

背景技术

[0002] 神经病理性疼痛由于其病程长、疗效差，且严重影响患者生活质量，而成为慢性疼痛中的顶级杀手。该病由于其发病率高、发病机制复杂，尚缺乏有效的治疗方法，目前主要以药物治疗为主，常用的一线镇痛药物治疗包括三环类抗抑郁药(TCA)、血清素‑去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和加巴喷丁等，这些药物的主要作用非镇痛，只是随后发现具有镇痛的药效，故将其列为辅助性镇痛药物，其使用对患有肾或肝功能障碍、心律失常、精神疾病和老年患者存在有多种副作用，如口干、出汗、睡眠过多和胃肠道反应等，药物的不良反应阻碍其疗效的发挥，因此需要寻找新的有效药物，使其治疗效果更佳，无显著副作用，达到更好的治疗作用。

[0003] 在治疗神经病理性疼痛的研究中，有许多中药围绕其镇痛药效展开，如公开号CN112494505A，名称为松果菊苷在制备治疗神经病理性疼痛药物中的用途；又如公开号CN107137413A，名称为白头翁皂苷B4在制备治疗疼痛的药物中的应用，发现了白头翁皂苷B4对醋酸所致小鼠扭体模型，热辐射痛模型，福尔马林诱导的小鼠疼痛模型和大鼠疼痛模型具有良好的缓解疼痛作用。但是白头翁皂苷B4和白头翁皂苷B5的结构有较大差异，苷元母核不一样，前者为羽扇豆烷型皂苷，后者为齐墩果烷型皂苷，且本专利采用经典的神经病理性疼痛（脊神经结扎）模型，并通过转录组测序揭示白头翁皂苷B5的镇痛分子作用机制。

[0004] 白头翁皂苷B5是中药白头翁的主要活性成分之一，属于皂苷类成分，现代药理学研究表明，其具有抗炎、抗病毒、抗肿瘤、抗氧化、抗组胺和增强人体免疫力等药理作用。之前的报道的绝大多数研究是围绕白头翁皂苷B4的许多活性进行展开的，目前对白头翁皂苷B5活性的研究较少，如公开号CN108030785A,名称为白头翁皂苷B5在制备预防和/或治疗肠病毒感染的药物中的应用，证明了其具有较强的抗病毒活性，但目前尚未有白头翁皂苷B5在镇痛方面的报道。

发明内容

[0005] 本发明提供了白头翁皂苷B5的新用途，即预防和/或治疗疼痛。并通过实施例证实了白头翁皂苷B5显著缓解神经病理性疼痛的严重程度，例如提高脊神经结扎模型在von Frey尼龙纤维丝垂直刺激导致的机械痛阈值或者丙酮刺激引起的冷痛阈值等，且较常规使用的普瑞巴林效果更加优异。白头翁皂苷B5镇痛机制与抑制趋化因子信号等神经通路有关，可用于制备神经病理性疼痛的治疗药物。且在有效缓解疼痛的同时，大鼠状态良好，未见显著副作用。

[0006] 本发明的第一方面，提供了白头翁或其提取物在制备预防和/或治疗疼痛的药物中的应用。

[0007] 所述的白头翁为白头翁植物或其干燥根.

[0008] 所述白头翁提取物包括白头翁皂苷，优选包括齐墩果烷型皂苷。

[0009] 在本发明的一个具体实施方式中，所述白头翁提取物包括白头翁皂苷B5，其结构式如下：

[0010] 。

[0011] 所述的疼痛包括神经病理性疼痛。神经病理性疼痛（Neuropatic Pain,NP），是一种慢性疼痛，表现为烧灼样疼痛、刺痛、撕裂样疼痛等临床症状,同时还可引发患者抑郁、焦虑等负面情绪。国际疼痛研究协会定义为“神经系统原发性损伤和功能障碍所刺激或引起的疼痛”。

[0012] 优选的，所述的神经病理性疼痛包括外周敏化、中枢敏化和/或中枢下行抑制性调控改变等，具体常见诱因为化疗、脊髓损伤、线粒体功能障碍和/或糖尿病等疾病诱导产生。优选为外周敏化神经病理性疼痛。

[0013] 在本发明的一个具体实施方式中，所述的疼痛包括机械痛或冷痛。

[0014] 优选的，所述的预防和/或治疗疼痛包括提高疼痛阈值。

[0015] 优选的，所述的预防和/或治疗疼痛包括向个体施加有效量的白头翁或其提取物。

[0016] 优选的，所述的药物包括白头翁或其提取物，和药学上可接受的辅料。

[0017] 本发明的第二方面，提供了齐墩果烷型皂苷或其药学上可接受的盐、共晶、立体异构体、前药、溶剂化物、代谢产物在制备预防和/或治疗疼痛的药物中的应用。

[0018] 所述的预防和/或治疗疼痛包括向个体施加有效量的齐墩果烷型皂苷或其药学上可接受的盐、共晶、立体异构体、前药、溶剂化物、代谢产物。

[0019] 所述的药物包括齐墩果烷型皂苷或其药学上可接受的盐、共晶、立体异构体、前药、溶剂化物、代谢产物，和药学上可接受的辅料。

[0020] 本发明的第三方面，提供了白头翁皂苷B5或其药学上可接受的盐、共晶、立体异构体、前药、溶剂化物、代谢产物在制备预防和/或治疗疼痛的药物中的应用。

[0021] 所述的疼痛包括神经病理性疼痛。

[0022] 所述的疼痛包括机械痛或冷痛。

[0023] 所述的预防和/或治疗疼痛包括提高疼痛阈值。

[0024] 所述的预防和/或治疗疼痛包括向个体施加有效量的白头翁皂苷B5或其药学上可接受的盐、共晶、立体异构体、前药、溶剂化物、代谢产物。

[0025] 所述的药物包括白头翁皂苷B5或其药学上可接受的盐、共晶、立体异构体、前药、溶剂化物、代谢产物，和药学上可接受的辅料。

[0026] 优选的，所述的药物还包含除白头翁皂苷B5外的其他白头翁提取物。

[0027] 所述的白头翁皂苷B5可以为人工合成或白头翁中提取获得。

[0028] 本发明的第四方面，提供了白头翁或其提取物在调控基因或其编码蛋白中的应用，所述的基因或其编码蛋白包括Slc24a1、Gch1、RT1‑A2、Cd74、Car13、Grk1、Rgs9、Car3、C7、Cacna1f、Tph1、A2m、Gnat2、Ddc、LOC100911545、Lama2、Cngb1、RT1‑Ba、Cacna2d4、Pde6g、RT1‑Da、Adrb1、Gngt1、Guca1b或Guca1a中的一种或两种及以上的组合。

[0029] 本发明的第五方面，提供了齐墩果烷型皂苷或其药学上可接受的盐、共晶、立体异构体、前药、溶剂化物、代谢产物，或者，白头翁皂苷B5或其药学上可接受的盐、共晶、立体异构体、前药、溶剂化物、代谢产物在调控基因或其编码蛋白中的应用，所述的基因或其编码蛋白包括Slc24a1、Gch1、RT1‑A2、Cd74、Car13、Grk1、Rgs9、Car3、C7、Cacna1f、Tph1、A2m、Gnat2、Ddc、LOC100911545、Lama2、Cngb1、RT1‑Ba、Cacna2d4、Pde6g、RT1‑Da、Adrb1、Gngt1、Guca1b或Guca1a中的一种或两种及以上的组合。

[0030] 本发明的第六方面，提供了基因或其编码蛋白在作为预防和/或治疗疼痛的靶标中的应用，所述的基因或其编码蛋白包括Slc24a1、Gch1、RT1‑A2、Cd74、Car13、Grk1、Rgs9、Car3、C7、Cacna1f、Tph1、A2m、Gnat2、Ddc、LOC100911545、Lama2、Cngb1、RT1‑Ba、Cacna2d4、Pde6g、RT1‑Da、Adrb1、Gngt1、Guca1b或Guca1a中的一种或两种及以上的组合。

[0031] 本发明的第七方面，提供了调控基因或其编码蛋白的试剂在制备预防和/或治疗疼痛的药物中的应用，所述的基因或其编码蛋白包括Slc24a1、Gch1、RT1‑A2、Cd74、Car13、Grk1、Rgs9、Car3、C7、Cacna1f、Tph1、A2m、Gnat2、Ddc、LOC100911545、Lama2、Cngb1、RT1‑Ba、Cacna2d4、Pde6g、RT1‑Da、Adrb1、Gngt1、Guca1b或Guca1a中的一种或两种及以上的组合。

[0032] 优选的，所述的预防和/或治疗疼痛包括调控基因的表达量或其编码蛋白的浓度。

[0033] 优选的，所述的调控包括上调或下调。其中，上调可以为过表达相应基因或者提高相应蛋白的浓度。下调可以为敲除或者敲低相应基因或者添加相应蛋白的抑制剂。进一步的，调控基因或其编码蛋白的试剂可以根据上调或者下调基因或其编码蛋白的方法适应性调整所需的试剂。

[0034] 所述调控基因或其编码蛋白的试剂包含白头翁或其提取物。

[0035] 所述调控基因或其编码蛋白的试剂包含墩果烷型皂苷或其药学上可接受的盐、共晶、立体异构体、前药、溶剂化物、代谢产物，或者，白头翁皂苷B5或其药学上可接受的盐、共晶、立体异构体、前药、溶剂化物、代谢产物。

[0036] 所述的药物包括调控基因或其编码蛋白的试剂，和药学上可接受的辅料。

[0037] 本发明的第八方面，提供了一种预防和/或治疗疼痛的方法，所述的方法包括向个体施加有效量的白头翁或其提取物，或者，向个体施加有效量的齐墩果烷型皂苷或其药学上可接受的盐、共晶、立体异构体、前药、溶剂化物、代谢产物，或者，白头翁皂苷B5或其药学上可接受的盐、共晶、立体异构体、前药、溶剂化物、代谢产物。

[0038] 本发明的第九方面，提供了一种预防和/或治疗疼痛的方法，所述的方法包括调控基因或其编码蛋白。

[0039] 本发明所述的白头翁包括但不限于中国白头翁、韩国白头翁、朝鲜白头翁、伸叶白头翁或白头翁属，即属于毛茛属(毛莨科)的植物。

[0040] 本发明所述的“白头翁提取物”包括但不限于毛茛甙、脱氧鬼臼毒素和3‑氧‑α‑L‑吡喃鼠李糖基(1→2)‑[β‑D‑吡喃葡萄糖基(1→4)]‑α‑L‑吡喃阿拉伯糖苷等等。其可以通过现有技术中常规的方法提取，例如醇提。

[0041] 本发明所述的“预防”表示为了阻止或延迟疾病或病症或症状在机体内的发生而实施的方式。

[0042] 本发明所述的“治疗”表示在疾病已开始发展后减缓、中断、阻止、控制、停止、减轻、或逆转一种体征、症状、失调、病症、或疾病的进展或严重性，但不一定涉及所有疾病相关体征、症状、病症、或失调的完全消除。

[0043] 本发明所述的“有效量的”是指在以单个或多个剂量给予至个体或器官之后提供所希望的治疗或预防的本发明的药物的量或剂量。

[0044] 本发明所述的“个体”可以为人或非人哺乳动物，所述的非人哺乳动物可以为野生动物、动物园动物、经济动物、宠物、实验动物等等。优选的，所述的非人哺乳动物包括但不限于猪、牛、羊、马、驴、狐、貉、貂、骆驼、狗、猫、兔、鼠（例如大鼠、小鼠、豚鼠、仓鼠、沙鼠、龙猫、松鼠）或猴等等。

[0045] 本发明所述的“药学上可接受的”是指既不显著刺激生物体也不抑制所施用的产品的活性物质的生物学活性及特性。

[0046] 本发明所述的“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的无毒性的酸或碱制备而来的盐，其中的酸或碱包括无机酸或碱或有机酸或碱。所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸或硫酸。所述的无机碱选自钙、镁、锂、钠、锌、铝或钾。所述的有机酸选自甲酸、羟基乙酸、丙酸、醋酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、顺丁烯二酸、谷氨酸、苯甲酸、硬脂酸、海藻酸、苯磺酸、葡萄糖醛酸、双羟萘酸或半乳糖醛酸。所述的有机碱选自二乙醇胺、胆碱、普鲁卡因、赖氨酸或1,2‑乙二胺。

[0047] 本发明所述的“共晶”是指本发明的化合物（例如齐墩果烷型皂苷或白头翁皂苷B5）与其他生理上可接受的酸、碱、非离子化合物，通过氢键、范德华力、π‑π堆积作用、卤键等非共价键作用下结合而成的晶体。

[0048] 本发明所述的“立体异构体”包括对映体、非对映体和几何异构体的形式存在。

[0049] 本发明所述的“前药”指药物经过化学结构修饰后得到的在体外或非特定靶位无活性或活性较小、在体内经酶或非酶转化释放出活性药物（例如本发明的齐墩果烷型皂苷或白头翁皂苷B5）而发挥药效的化合物。

[0050] 本发明所述的“溶剂化物”是指本发明的化合物（例如齐墩果烷型皂苷或白头翁皂苷B5）与一种或多种溶剂分子的物理结合。该物理结合包括各种程度的离子和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物可被分离出来，例如当一个或多个溶剂分子掺入到结晶固体的晶格中。溶剂化物包括溶液相和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括乙醇化物、甲醇化物等。

[0051] 本发明所述的“代谢产物”是指本发明的化合物（例如齐墩果烷型皂苷或白头翁皂苷B5）在体内生理条件下使其发生化学降解所得产物。

[0052] 本发明所述的“药学上可接受的辅料”，包括但不限于载体、赋形剂、稀释剂、润湿剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、抗氧化剂、缓冲剂、助悬剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂、矫味剂和防腐剂等中的一种或多种。

[0053] 本发明所述的药物可以采用任何合适的给药途径，例如胃肠道给药（例如口服）或非胃肠道给药（例如，静脉内、肌内、皮下、皮内、器官内、鼻内、眼内、滴注、脑内、鞘内、透皮、直肠内等）途径。在本发明的一个具体实施方式中，所述的给药途径为口服或注射。

[0054] 本发明所述的药物可以为任何合适的剂型，例如经胃肠道给药剂型或非经胃肠道给药剂型，优选包括但不限于片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、锭剂、糖浆剂、液体、乳剂、微乳剂、混悬剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、洗剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂、滴眼剂、滴鼻剂、舌下片剂、栓剂、气雾剂、泡腾片、滴丸剂、凝胶剂等等。

[0055] 本发明所述的药物的单次应用剂量仅限于不引起中枢抑制的剂量。

[0056] 本发明所述药物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。

[0057] 本发明所述的药物可以含有重量比为0.01‑99.5%（具体如，0.01%、0.1%、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%、99.5%）的所述化合物（例如齐墩果烷型皂苷或白头翁皂苷B5）或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物或代谢产物。

[0058] 本发明所述的药物可以为人用药或兽用药。

[0059] 本发明所述的“包括”或“包含”是开放式的描述，含有所描述的指定成分或步骤，以及不会实质上影响的其他指定成分或步骤。

[0060] 本发明所述的“和/或”包含该术语所连接的项目的所有组合，应视为各个组合已经单独地在本问列出。例如，“A和/或B”包含了“A”、“A和B”以及“B”。又例如，“A、B和/或C”包含了“A”、“B”、“C”、“A和B”、“A和C”、“B和C”以及“A和B和C”。

附图说明

[0061] 以下，结合附图来详细说明本发明的实施例，其中：

[0062] 图1：给药后各组大鼠50%缩足阈值检测结果。

[0063] 图2：给药后各组大鼠对丙酮刺激引起的冷痛缩足或舔足反应次数对比结果。

[0064] 图3A：SNL与Con组差异表达基因分析结果。

[0065] 图3B：SNL与B5组差异表达基因分析结果。

[0066] 图4A：差异表达基因进行KEGG富集分析，得到SNL组与Con组差异表达基因主要调控的信号通路。

[0067] 图4B：差异表达基因进行KEGG富集分析，得到SNL与B5组差异表达基因主要调控的信号通路。

具体实施方式

[0068] 下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的部分实施例，而不是全部。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

[0069] 实施例中使用的实验动物：SD大鼠，雄性，210‑230g,SPF级，购自斯贝福（北京）生物技术有限公司，许可证号：SCXK(京)2019‑0010。动物饲养于中国中医科学院中药研究所动物房。

[0070] 实施例中使用的脊神经结扎（Spinal Nerve Liation,SNL）模型，为公认较理想的神经病理性疼痛模型，模拟神经病理性疼痛（Neuropatic Pain,NP）的疾病状态，考察白头翁皂苷B5缓解NP的镇痛作用特点。

[0071] 实施例中使用的普瑞巴林胶囊，购自辉瑞制药有限公司，国药准字J20100102。

[0072] 实施例1

[0073] 一、实验方法

[0074] 1、SNL大鼠模型构建

[0075] 将大鼠麻醉后，剃毛暴露背部皮肤。垂直于脊柱与髂前上棘的连线处剪开皮肤。通过显微镜分离组织并找到左侧L6椎体横突，暴露出L4、L5脊神经。将L4、L5脊神经分开后用手术缝合线结扎L5脊神经。

[0076] 2、实验药品及试剂

[0077] 2%戊巴比妥钠；白头翁皂苷B5；普瑞巴林胶囊。

[0078] 3、动物分组及给药

[0079] 阴性对照组（Con）、模型组（SNL）、白头翁皂苷B5组（简称B5）、普瑞巴林组（PGB）。

[0080] 每组10只大鼠，造模结束后大鼠恢复3天，之后连续给药14天，其中B5采用腹腔注射（剂量为4.15mg/kg），PGB采用灌胃给药（剂量为22.5mg/kg），Con与SNL组大鼠灌胃给予等体积的生理盐水。

[0081] 组织取材：给药周期结束后，将大鼠麻醉后取出大脑的海马组织。使用PBS清洗后放入冻存管‑80℃保存，用于转录组测序。

[0082] 4、机械痛的检测方法

[0083] 采用von  Frey尼龙纤维丝检测大鼠左足L5反射区的机械痛阈值（检测范围0.008g‑300g的刺激力）。将大鼠放置在独立封闭的笼子内，保持环境安静。用von Frey尼龙纤维丝垂直刺激大鼠左足掌面皮肤。通过更换von Frey尼龙纤维丝调节刺激力度的大小。
直至纤维丝弯曲，5秒内大鼠缩足反应则为阳性。根据up‑and‑down方法计算50%缩足反应阈值。50%缩足阈值检测时间点设置最后一次给药结束后第1h、1.5h、2h、3h、5h、7h。

[0084] 5、冷痛阈值检测方法

[0085] 采用丙酮刺激检测冷痛阈值。将大鼠放置独立封闭的笼子内，保持环境安静。给予大鼠左侧足背皮肤20uL丙酮刺激大鼠缩足或舔足。记录30s内缩足或舔足的反射的次数。冷痛阈值检测时间点设置最后一次给药结束后第2h。

[0086] 6、差异表达基因的筛选

[0087] 根据转录组数据，我们一般使用log2（fold change）方法筛选差异表达基因，使用R热图包进行分层聚类分析。

[0088] 7、通路富集分析

[0089] 将筛选到的差异表达基因通过GO数据库进行细胞组分（cellular component,CC）、分子功能（molecular func‑tion,MF）、生物过程（biological process,BP）分析和使用KEGG数据库进行通路通路分析。通过富集分析得到B5发挥镇痛作用的相关通路。

[0090] 二、实验结果

[0091] 1、B5显著升高了SNL大鼠的机械痛阈值

[0092] 结果见图1，给药结束第（1h、1.5h、2h、3h、5h）,SNL组与Con组相比机械痛阈值明显降低（P<0.05）。SNL组与给药组相比，B5组和普瑞巴林组均可不同程度地提高SNL大鼠的机械痛阈值。给药2h后，B5组提高了SNL大鼠的机械痛阈值药效最为显著（P<0.05），且明显优于普瑞巴林组（P<0.05）。

[0093] 2、B5升高了SNL大鼠的冷痛阈值

[0094] 结果见图2，给药结束后第2h,SNL组与Con组相比冷痛阈值明显降低,即动物对丙酮刺激引起的冷痛缩足或舔足反应次数增多（P<0.01）。SNL组与给药组相比，B5组和普瑞巴林组均提高SNL大鼠的冷痛阈值，即显著减少动物对丙酮刺激引起的冷痛缩足或舔足反应次数，其中，B5组大鼠的冷痛阈值的升高最为显著（P<0.05)。

[0095] 3、差异表达基因

[0096] SNL与Con组进行差异表达基因分析，获得了323个差异表达基因。其中有49个上调基因，274个下调基因（见图3A）。SNL与B5组共有829个差异表达基因，其中有692个上调基因，137个下调基因（见图3B）。

[0097] 4、通路富集分析

[0098] 根据差异表达基因进行KEGG富集分析，得到SNL组与Con组（见图4A）以及SNL与B5组（见图4B）之间差异表达基因主要调控的信号通路。其中SNL组与Con组、B5组富集得到的共有信号通路包括Phototransduction（光传导）、Nitrogen metabolism（氮代谢）、Graft‑versus‑host disease（移植物抗宿主病）、Folate biosynthesis（叶酸生物合成）、Allograft rejection（同种异体移植排斥）、Autoimmune thyroid disease（自身免疫性甲状腺疾病）、Type I diabetes mellitus（I型糖尿病）、Viral myocarditis（病毒性心肌炎）、Cocaine addiction（可卡因嗜瘾）、Antigen processing and presentation（抗原加工和呈递）、Complement  and  coagulation  cascades（补体途径）、Dilated cardiomyopathy（扩张型心肌病）。这些共有信号通路中包含相同的差异表达基因25个（Slc24a1基因，Gch1基因，RT1‑A2基因，Cd74基因，Car13基因，Grk1基因，Rgs9基因，Car3基因，C7基因，Cacna1f基因，Tph1基因，A2m基因，Gnat2基因，Ddc基因，LOC100911545基因，Lama2基因，Cngb1基因，RT1‑Ba基因，Cacna2d4基因，Pde6g基因，RT1‑Da基因，Adrb1基因，Gngt1基因，Guca1b基因，Guca1a基因）。提示，白头翁皂苷B5可能通过调控上述25个基因发挥缓解神经病理性疼痛的作用。

[0099] 以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。

[0100] 另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。