一种酮咯酸的制备方法转让专利
申请号 : CN202210064887.5
文献号 : CN114349757B
文献日 : 2023-02-07
发明人 : 李强 , 刘雅辉 , 王宇斌 , 黎克湖 , 符朝业
申请人 : 海南卓科制药有限公司
摘要 :
本发明涉及医药领域，具体是一种酮咯酸的制备方法，在使用碱水解中间体A5制备酮咯酸的过程中，加入硼氢化物，得到的酮咯酸的样品，按照中国药典溶液颜色检查法进行检查，显著比现有技术得到的样品颜色浅，本发明酮咯酸的制备方法，与现有技术中在与氨丁三醇成盐过程中使用还原性硫化物的方法相比，可以避免炽灼残渣不合格的风险，为工作人员提供了便利。
权利要求 :
1.一种酮咯酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1：将中间体A5溶解在溶剂中，加入氢氧化钠或氢氧化钾溶液，其中，中间体A5的结构式如下：；
步骤2：搅拌溶液，并加入硼氢化物，加热至50‑60℃，搅拌反应；
步骤3：使用TLC监控反应至反应完全；
步骤4：反应结束后，减压将溶剂蒸出，在0‑10℃的条件下，滴加浓盐酸，调节pH值，有白色固体析出，抽滤，真空干燥后得到酮咯酸；
在步骤1中，所述溶剂为甲醇或乙醇；
在步骤2中，所述硼氢化物为硼氢化钠；
所述中间体A5与硼氢化物的摩尔比为1:0.01；
在步骤1和2中，该反应的加料顺序为硼氢化物加入到中间体A5的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中；
在步骤3中，TLC监控条件为GF254硅胶板，展开剂为正庚烷:乙酸乙酯v/v为1:1，使用
254nm紫外灯观察；
在步骤4中，调节pH值至2，并使用稀盐酸打浆洗涤抽滤后形成滤饼。
说明书 :
一种酮咯酸的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及医药领域，具体是一种酮咯酸的制备方法。
背景技术
[0002] 酮咯酸氨丁三醇，是可供注射的非甾体抗炎药，1990年上市。酮咯酸氨丁三醇注射液主要适用于需要阿片水平镇痛药的急性较严重疼痛的短期治疗，通常用于手术后镇痛，如附图2所示《，中国药物化学杂志》2002，12(4)：228‑229中公开的酮咯酸的合成路线如下，得到酮咯酸后，与氨丁三醇成盐，得到成品原料药酮咯酸氨丁三醇。
[0003] 中国专利申请CN108191876A中，公开了如下的合成路线，使用吡咯与碘代丙二酸二乙酯，在铁盐和氧化剂作用下反应，得到的中间体与1,2‑二氯乙烷反应，关环后，经过傅克酰化反应，与苯甲酰氯反应，然后使用碱水解、脱羧后，得到酮咯酸。在该制备方法中，使用双氧水、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、过氧叔丁醇作为氧化剂。
[0004] 现有技术中，由于酮咯酸的结构存在长共轭体系，易于氧化形成有色杂质。在中国药典2020年版二部中对酮咯酸氨丁三醇的原料药的溶液颜色进行了规定，取酮咯酸氨丁三醇0.30g，加水10ml溶解后，如显色，与黄色或黄绿色3号标准比色液比较，不得更深。对酮咯酸氨丁三醇注射液的颜色也进行了规定，取制剂，与黄色或黄绿色4号标准比色液比较，不得更深。
[0005] 现有的酮咯酸的制备方法，使用高锰酸钾等氧化剂，会导致酮咯酸的颜色变深，进而影响酮咯酸氨丁三醇成品的颜色，在与氨丁三醇成盐的过程中使用含低价硫原子的还原剂，由于在最后一步酮咯酸与氨丁三醇成盐的过程，使用无机盐作为试剂，会增加无机盐带入酮咯酸氨丁三醇成品的风险，使用十分不便，因此，针对以上现状，迫切需要开发一种酮咯酸的制备方法，以克服当前实际应用中的不足。
发明内容
[0006] 本发明的目的在于提供一种酮咯酸的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
[0007] 为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
[0008] 一种酮咯酸的制备方法，包括如下步骤：
[0009] 步骤1：将中间体A5溶解在溶剂中，加入氢氧化钠或者氢氧化钾溶液；
[0010] 步骤2：搅拌溶液，并加入硼氢化物，加热至50‑60℃，搅拌反应；
[0011] 步骤3：使用TLC监控反应至反应完全；
[0012] 步骤4：减压将溶剂蒸出，在0‑10℃的条件下，滴加浓盐酸，调节pH值，有白色固体析出，抽滤，真空干燥后得到酮咯酸。
[0013] 一种酮咯酸，应用于如上所述的酮咯酸的制备方法。
[0014] 一种制备得到酮咯酸氨丁三醇的方法，应用于如上所述的酮咯酸，该方法包括如下步骤：
[0015] 将酮咯酸（50g，0.196mol，1.0eq.）加入到95%乙醇（150ml）中，搅拌加热，升温至50‑60℃，固体溶解后，加入活性炭（5g），在50‑60℃搅拌45分钟，将活性炭滤除；
[0016] 向滤液中加入氨丁三醇固体（28.5g，0.235mol，1.2eq.），加热至50‑60℃，固体全部溶解，停止加热，将溶液冷却至40℃以下，加入少量晶种，有固体析出，将温度降温至20℃以下，搅拌析晶8小时以上，过滤，滤饼用无水乙醇（25ml×2）淋洗，得到类白色固体，在50±5℃真空干燥，得到酮咯酸氨丁三醇。
[0017] 与现有技术相比，本发明的有益效果是：
[0018] 当制备酮咯酸时，在使用碱水解中间体A5制备酮咯酸的过程中，加入硼氢化物，得到的酮咯酸的样品，本技术方案得到的酮咯酸颜色与现有技术得到的样品相比，显著较浅，将不同来源的酮咯酸按照上述的方法制备得到酮咯酸氨丁三醇，按照中国药典第一法进行检测，溶液颜色显著浅于按照现有技术得到的酮咯酸氨丁三醇，且由于避免了在最后成盐精制步骤使用硫代硫酸钠等无机盐，可以避免成品炽灼残渣项目检测不合格的风险，值得推广。
附图说明
[0019] 图1为本发明实施例中酮咯酸的制备示意图。
[0020] 图2为本发明实施例中《中国药物化学杂志》公开的酮咯酸的合成路线图。
具体实施方式
[0021] 下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0022] 以下结合具体实施例对本发明的具体实现进行详细描述。
[0023] 对比例1：按照中国医药工业杂志2019,50(8):868‑870方法制备酮咯酸氨丁三醇，如图2所示。
[0024] 将中间体A3(100g，0.425mol，1.0eq.)、碳酸钾(250g，1.8mol，4.25eq.)、四丁基溴化铵（18.7g，0.058mol，0.13eq.）和丙二酸二乙酯（100g，0.625mol，1.47eq.）加至甲苯（830ml）和N,N‑二甲基甲酰胺（170ml）中，在85±5℃搅拌反应12小时，然后冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩至干，加入乙酸乙酯（830ml），依次用纯化水（830ml×3）洗涤、饱和氯化钠溶液（830ml）洗涤。加入无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得到油状物中间体A4，加入乙酸（170ml）溶解，备用。
[0025] 将四水合乙酸锰（195g，0.79mol，1.87eq.）溶解于乙酸（1700ml）中，加热至75±5℃，搅拌溶清。加入高锰酸钾（30g，0.19mol，0.45eq.）、乙酸酐（210ml，1.75mol，4.12eq.）和乙酸钠（97.5g，1.2mol，2.8eq.），加入上述的中间体A4的乙酸溶液，控制80 85℃反应5小~时，将反应液倾入纯化水（830ml）中，用甲苯（670ml×2）萃取，合并有机相，用纯化水（830ml×3）洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩蒸出甲苯，得到淡黄色油状物，为中间体A5。
[0026] 向上步得到的中间体A5油状物中加入甲醇（850ml），1.8mol/L的氢氧化钾溶液（1420ml, 2.56mol，6eq.），加热至60 65℃，搅拌反应4小时，减压整除甲醇，降温至0‑10℃，~用浓盐酸调节pH至2，有淡黄色固体析出，过滤，将湿滤饼加入到反应瓶中，加入甲醇（350ml）搅拌，加入纯化水（350ml），加热至溶解，冷却至0‑10℃，析晶，得到类白色固体，干燥后，共68.3g，为酮咯酸，收率63.0%。
[0027] 将酮咯酸（60g，0.233mol，1.0eq.）、氨丁三醇（28.4g，0.233mol，1.0eq.）和硫代硫酸钠（0.15g，0.75mmol，0.003eq.）加入到无水乙醇（225ml）中，加热至80‑85℃回流搅拌溶清，稍冷，加入活性炭（1.5g），搅拌30分钟，趁热过滤，滤液冷却析晶，过滤，干燥，得到白色固体，共78.2g，收率89.2%。
[0028] 实施例1
[0029] 如图1所示，将中间体A5（50g, 0.141mol, 1.0eq.）溶解在甲醇(500ml)中，加入30%氢氧化钠溶液(225g, 1.69mol, 12eq.)，搅拌下，加入硼氢化钠(53.2mg, 1.407mmol,
0.01eq.)，将反应体系加热至50‑60℃，搅拌反应，使用TLC监控反应至反应完全。减压将甲醇蒸出，降温，在0‑10℃的条件下，滴加浓盐酸，调节pH值至2，有白色固体析出，抽滤，将滤饼用1mol/L的稀盐酸(250ml)打浆洗涤，过滤，然后用纯化水(100ml)淋洗滤饼，真空40±5℃干燥后得到酮咯酸，共32.8g，收率91.3%。
0.01eq.)，将反应体系加热至50‑60℃，搅拌反应，使用TLC监控反应至反应完全。减压将甲醇蒸出，降温，在0‑10℃的条件下，滴加浓盐酸，调节pH值至2，有白色固体析出，抽滤，将滤饼用1mol/L的稀盐酸(250ml)打浆洗涤，过滤，然后用纯化水(100ml)淋洗滤饼，真空40±5℃干燥后得到酮咯酸，共32.8g，收率91.3%。
[0030] 实施例2
[0031] 如图1所示，将中间体A5（50g, 0.141mol, 1.0eq.）溶解在甲醇(500ml)中，加入30%氢氧化钠溶液(225g, 1.69mol, 12eq.)，搅拌下，加入硼氢化钠(532.2mg, 14.07mmol,
0.1eq.)，将反应体系加热至50‑60℃，搅拌反应，使用TLC监控反应至反应完全。减压将甲醇蒸出，降温，在0‑10℃的条件下，滴加浓盐酸，调节pH值至2，有白色固体析出，抽滤，将滤饼用1mol/L的稀盐酸(250ml)打浆洗涤，过滤，然后用纯化水(100ml)淋洗滤饼，真空40±5℃干燥后得到酮咯酸，共31.2g，收率86.9%。
0.1eq.)，将反应体系加热至50‑60℃，搅拌反应，使用TLC监控反应至反应完全。减压将甲醇蒸出，降温，在0‑10℃的条件下，滴加浓盐酸，调节pH值至2，有白色固体析出，抽滤，将滤饼用1mol/L的稀盐酸(250ml)打浆洗涤，过滤，然后用纯化水(100ml)淋洗滤饼，真空40±5℃干燥后得到酮咯酸，共31.2g，收率86.9%。
[0032] 实施例3
[0033] 如图1所示，将中间体A5（50g, 0.141mol, 1.0eq.）溶解在甲醇(500ml)中，加入30%氢氧化钠溶液(225g, 1.69mol, 12eq.)，搅拌下，加入硼氢化钠(5.3mg, 0.141mmol,
0.001eq.)，将反应体系加热至50‑60℃，搅拌反应，使用TLC监控反应至反应完全。减压将甲醇蒸出，降温，在0‑10℃的条件下，滴加浓盐酸，调节pH值至2，有白色固体析出，抽滤，然后用纯化水(100ml)淋洗滤饼，真空40±5℃干燥后得到酮咯酸，共30.7g，收率85.5%。
0.001eq.)，将反应体系加热至50‑60℃，搅拌反应，使用TLC监控反应至反应完全。减压将甲醇蒸出，降温，在0‑10℃的条件下，滴加浓盐酸，调节pH值至2，有白色固体析出，抽滤，然后用纯化水(100ml)淋洗滤饼，真空40±5℃干燥后得到酮咯酸，共30.7g，收率85.5%。
[0034] 实施例4
[0035] 如图1所示，将中间体A5（50g, 0.141mol, 1.0eq.）溶解在甲醇(500ml)中，加入30%氢氧化钠溶液(225g, 1.69mol, 12eq.)，搅拌下，加入硼氢化钠(1.06g, 28.1mmol,
0.2eq.)，将反应体系加热至50‑60℃，搅拌反应，使用TLC监控反应至反应完全。减压将甲醇蒸出，降温，在0‑10℃的条件下，滴加浓盐酸，调节pH值至2，有白色固体析出，抽滤，将滤饼用1mol/L的稀盐酸(250ml)打浆洗涤，过滤，然后用纯化水(100ml)淋洗滤饼，真空40±5℃干燥后得到酮咯酸，共32.1g，收率89.4%。
0.2eq.)，将反应体系加热至50‑60℃，搅拌反应，使用TLC监控反应至反应完全。减压将甲醇蒸出，降温，在0‑10℃的条件下，滴加浓盐酸，调节pH值至2，有白色固体析出，抽滤，将滤饼用1mol/L的稀盐酸(250ml)打浆洗涤，过滤，然后用纯化水(100ml)淋洗滤饼，真空40±5℃干燥后得到酮咯酸，共32.1g，收率89.4%。
[0036] 实施例5
[0037] 如图1所示，将中间体A5（50g, 0.141mol, 1.0eq.）溶解在甲醇(500ml)中，加入30%氢氧化钠溶液(225g, 1.69mol, 12eq.)，搅拌下，加入硼氢化钠(1.06g, 28.1mmol,
0.2eq.)，将反应体系加热至50‑60℃，搅拌反应，使用TLC监控反应至反应完全。减压将甲醇蒸出，降温，在0‑10℃的条件下，滴加浓盐酸，调节pH值至2，有白色固体析出，抽滤，将滤饼用1mol/L的稀盐酸(250ml)打浆洗涤，过滤，然后用纯化水(100ml)淋洗滤饼，真空40±5℃干燥后得到酮咯酸，共33.2g，收率92.4%。
0.2eq.)，将反应体系加热至50‑60℃，搅拌反应，使用TLC监控反应至反应完全。减压将甲醇蒸出，降温，在0‑10℃的条件下，滴加浓盐酸，调节pH值至2，有白色固体析出，抽滤，将滤饼用1mol/L的稀盐酸(250ml)打浆洗涤，过滤，然后用纯化水(100ml)淋洗滤饼，真空40±5℃干燥后得到酮咯酸，共33.2g，收率92.4%。
[0038] 实施例6
[0039] 如图1所示，将中间体A5（50g, 0.141mol, 1.0eq.）溶解在甲醇(500ml)中，加入30%氢氧化钠溶液(225g, 1.69mol, 12eq.)，搅拌下，加入氰基硼氢化钠(88.4mg,
1.407mmol, 0.01eq.)，将反应体系加热至50‑60℃，搅拌反应，使用TLC监控反应至反应完全。减压将甲醇蒸出，降温，在0‑10℃的条件下，滴加浓盐酸，调节pH值至2，有白色固体析出，抽滤，将滤饼用1mol/L的稀盐酸(250ml)打浆洗涤，过滤，然后用纯化水(100ml)淋洗滤饼，真空40±5℃干燥后得到酮咯酸，共32.8g，收率91.3%。
1.407mmol, 0.01eq.)，将反应体系加热至50‑60℃，搅拌反应，使用TLC监控反应至反应完全。减压将甲醇蒸出，降温，在0‑10℃的条件下，滴加浓盐酸，调节pH值至2，有白色固体析出，抽滤，将滤饼用1mol/L的稀盐酸(250ml)打浆洗涤，过滤，然后用纯化水(100ml)淋洗滤饼，真空40±5℃干燥后得到酮咯酸，共32.8g，收率91.3%。
[0040] 实施例7
[0041] 如图1所示，将中间体A5（50g, 0.141mol, 1.0eq.）溶解在甲醇(500ml)中，加入30%氢氧化钠溶液(225g, 1.69mol, 12eq.)，搅拌下，加入三乙酰氧基硼氢化钠(298.19mg,
1.407mmol, 0.01eq.)，将反应体系加热至50‑60℃，搅拌反应，使用TLC监控反应至反应完全。减压将甲醇蒸出，降温，在0‑10℃的条件下，滴加浓盐酸，调节pH值至2，有白色固体析出，抽滤，将滤饼用1mol/L的稀盐酸(250ml)打浆洗涤，过滤，然后用纯化水(100ml)淋洗滤饼，真空40±5℃干燥后得到酮咯酸，共32.5g，收率90.5%。
1.407mmol, 0.01eq.)，将反应体系加热至50‑60℃，搅拌反应，使用TLC监控反应至反应完全。减压将甲醇蒸出，降温，在0‑10℃的条件下，滴加浓盐酸，调节pH值至2，有白色固体析出，抽滤，将滤饼用1mol/L的稀盐酸(250ml)打浆洗涤，过滤，然后用纯化水(100ml)淋洗滤饼，真空40±5℃干燥后得到酮咯酸，共32.5g，收率90.5%。
[0042] 实施例8
[0043] 如图1所示，将中间体A5（50g, 0.141mol, 1.0eq.）溶解在甲醇(500ml)中，加入30%氢氧化钾溶液(315g, 1.69mol, 12eq.)，搅拌下，加入硼氢化钠(53.2mg, 1.407mmol,
0.01eq.)，将反应体系加热至50‑60℃，搅拌反应，使用TLC监控反应至反应完全。减压将甲醇蒸出，降温，在0‑10℃的条件下，滴加浓盐酸，调节pH值至2，有白色固体析出，抽滤，将滤饼用1mol/L的稀盐酸(250ml)打浆洗涤，过滤，然后用纯化水(100ml)淋洗滤饼，真空40±5℃干燥后得到酮咯酸，共32.8g，收率91.3%。
0.01eq.)，将反应体系加热至50‑60℃，搅拌反应，使用TLC监控反应至反应完全。减压将甲醇蒸出，降温，在0‑10℃的条件下，滴加浓盐酸，调节pH值至2，有白色固体析出，抽滤，将滤饼用1mol/L的稀盐酸(250ml)打浆洗涤，过滤，然后用纯化水(100ml)淋洗滤饼，真空40±5℃干燥后得到酮咯酸，共32.8g，收率91.3%。
[0044] 实施例9 溶液颜色检查
[0045] 将各实施例得到的酮咯酸按照发明内容中描述的方法制备至酮咯酸氨丁三醇，按照中国药典2020年版二部0901溶液颜色检查法中第一法进行检验。
[0046] 取0.30g酮咯酸氨丁三醇，加水10ml，溶解，置于25ml纳氏比色管管中，另取各色号的黄绿色标准比色液10ml，置于纳氏比色管管中，同时置于白色背景上，自上而下进行透视，确定溶液颜色。结果如下：
[0047] 实施例 黄绿色比色液色号对比例1 4
实施例1 1
实施例2 1
实施例3 2
实施例4 1
实施例5 1
实施例6 2
实施例7 2
实施例8 2
实施例1 1
实施例2 1
实施例3 2
实施例4 1
实施例5 1
实施例6 2
实施例7 2
实施例8 2
[0048] 与现有技术相比，本发明得到的酮咯酸，颜色更浅，更容易符合中国药典要求。按照相同方法制备至酮咯酸氨丁三醇，本发明得到产品的颜色更浅。
[0049] 此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。